Soğuk Savaş Döneminde Balkanlar

O tratamento inicial de todos os casos sintomáticos deverá incluir agentes quelantes do cobre a como DPA e trietiltetramina (trientina) (Roberts & Schilsky, 2008; EASL, 2012). Naqueles com a forma hepática a DPA parece ser mais eficaz, enquanto nos assintomáticos e com quadro neurológico os sais de zinco tiveram melhor tolerância (Wiggelinkhuizen et al., 2009). A Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL, 2012) sugere que os sais de zinco possam ser a primeira escolha na apresentação neurológica. Contudo, tem de se considerar que a melhora clínica será lenta, uma vez que esse tratamento não influenciará imediatamente nos níveis do cobre já depositados nos diversos órgãos, apenas agirá na absorção do cobre ingerido na dieta. Nos

assintomáticos, tanto os agentes quelantes quanto o zinco poderiam ser utilizados como tratamento inicial.

1.6.1 Dieta

Alimentos com alto teor de cobre, como feijão, castanha, nozes, cogumelos, vísceras e chocolates devem ser evitados, ao menos no primeiro ano de tratamento. Em pacientes que não utilizam agentes quelantes, a dieta deve ser mais rigorosa (Roberts & Schilsky, 2008; EASL, 2012). Se bem que os casos de hipocupremia sintomática de pacientes com DW tenham sido relatados em pacientes que estavam em uso de sais de zinco (da Silva-Junior FP, 2011).

1.6.2 D-Penicilamina

A DPA promove a excreção urinária do cobre e induz a síntese de metalotioneina. É usada na dose inicial de 250 a 500 mg/dia, aumentando-se 250 mg a cada sete dias, até atingir 1 a 1,5 g/dia, dividida em duas a quatro tomadas. Administra-se uma hora antes das refeições. A dose de manutenção é de 750 a 1000 mg/dia. Entre os efeitos adversos mais frequentes estão hipersensibilidade, piora neurológica que ocorre de 10% a 50% dos casos, síndrome nefrótica e mielotoxicidade. Faz-se suplementação de piridoxina (vitamina B6) 25 mg/dia. Em geral doses prolongadas acima de 1 g/dia estão associadas a lesões dermatológicas do tipo elastose serpiginosa perfurante.

O controle terapêutico faz-se com cuprúria de 24 horas que deve estar entre 200-500 µg/24 horas e com o cobre sérico livre entre 5-15 µg/dL. Esse exame tem valor estimado, obtido com a subtração do cobre sérico total pelo

resultado do produto ceruloplasmina x 3,15 (Roberts & Schilsky, 2008; EASL, 2012).

1.6.3 Trientina

Atua aumentando a excreção renal do cobre e ferro. Pode causar deterioração neurológica, mas em menor frequência que a DPA. Outros efeitos colaterais são anemia sideroblástica, plaquetopenia e gastrite. A dose inicial é de 750 a 1500 mg/dia e a de manutenção de 750 a 1000 mg/dia, dividida em duas a três tomadas, uma hora antes das refeições (Roberts & Schilsky, 2008; EASL, 2012). O controle terapêutico é igual ao da DPA.

1.6.4 Sais de zinco

O seu mecanismo de ação é diferente da penicilamina e trientina: o zinco interfere com a absorção do cobre a partir do trato gastrointestinal. Os sais de zinco estimulam a síntese de metalotioneina intestinal e hepática. Uma vez ligado a metalotioneina, o cobre ficará retido nos enterócitos e será eliminado nas fezes com a esfoliação fisiológica das células intestinais (Roberts & Schilsky, 2008). A formulação dos sais poderá ser em acetato ou sulfato. Para o sulfato de zinco a dose deve ser de 220 mg e para o acetato de zinco 170 mg três vezes ao dia, que correspondem a 150 mg de zinco elementar por dia, também administrados uma hora antes das refeições (Roberts & Schilsky, 2008; Huster, 2010; EASL, 2012).

1.6.5 Tetratiomolibdato de amônia

É potente quelante de cobre, que funciona por meio de dois mecanismos: pode interferir a absorção intestinal de cobre (se administrado nas refeições) ou na ligação do cobre do plasma (quando tomado entre as refeições). Em doses baixas, remove cobre de metalotioneina, porem em doses mais elevadas, forma um complexo de cobre insolúvel que é depositado no fígado. Não causa deterioração neurológica e ainda não está disponível comercialmente (Roberts & Schilsky, 2008; EASL, 2012).

1.6.6 Transplante Hepático

É reservado para os casos de insuficiência hepática aguda grave, mesmo sem tentativa de tratamento, ou de cirrose hepática descompensada, que não melhoraram com tratamento clínico.

Na forma hepática da DW é considerado tratamento curativo, ao contrário das sequelas neurológicas que não constituem indicações para tal procedimento (Roberts & Schilsky, 2008; Catana; Medice, 2012; EASL, 2012).

2. Justificativa do estudo

Uma dificuldade encontrada no acompanhamento dos pacientes em investigação de doenças hepáticas no Hospital das Clínicas da FMUSP é a confirmação (ou exclusão) do diagnóstico em pacientes que apresentam manifestações hepáticas, sem quadro neurológico, sem anel de Kayser-Fleisher e que nem sempre têm condições de realizar a biópsia hepática por alterações pronunciadas da coagulação (em especial das formas graves). As alterações detectadas nos níveis de ceruloplasmina, de cobre sérico, de cobre urinário de 24 horas com ou sem desafio com a DPA nem sempre são suficientes para definir, com certeza, o diagnóstico da enfermidade que, ao se confirmar, certamente mudará a vida do paciente para sempre.

Também não está disponível no presente momento a técnica para dosagem do cobre no tecido hepático, o que diminui a especificidade da biópsia, pois as alterações histológicas não são patognomônicas e a presença de depósito corável de cobre nem sempre é identificada ou, quando o é, pode não corresponder ao diagnóstico de DW, pois também pode ser identificada quando há colestase.

Dessa forma, caso se dispusesse da pesquisa das mutações do gene ATP7B nessas situações de difícil diagnóstico, o atendimento aos pacientes na Instituição certamente seria de melhor qualidade.

Outra situação em que a pesquisa das mutações teria indicação fundamental seria em estudo de familiares após a identificação de um novo caso índice. Nessas situações, o diagnóstico precoce poderia ser antecipado em anos, antes mesmo que os exames laboratoriais se alterassem, significando

ganho de tempo no diagnóstico, o que representaria menor lesão nos órgãos- alvos.

3. Objetivos

3.1. Introduzir o sequenciamento do gene ATP7B em nosso hospital;

3.2. Utilizar a pesquisa das mutações do gene ATP7B em casos suspeitos de DW;

3.2.1. Realizar o rastreamento familiar de pacientes com DW;

3.2.2. Esclarecer casos em que os dados clínicos, exames laboratoriais e histológicos foram inconclusivos para o diagnóstico definitivo de DW;

3.2.3. Esclarecer casos de insuficiência hepática aguda grave em o diagnóstico não foi definido com certeza.

4. _{Casuística e Métodos}