Doç. Dr. Mustafa UĞUR
Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara
I
VF tedavisi gibi yardımcı üreme tekniklerinde (ART), oosit sayısını ve tedavide başarı şansını artırmak için ovaryen follikülerin stimülasyonu gereklidir. Günümüzde bu tedavi, endojen FSH ve LH sekresyonunun GnRH agonist veya antagonist-leri uygulamasıyla baskılamayı ve takiben eksojen gonadotropinlerle overlerin uyarılmasını kapsar.Yeterli follikül gelişimi sağlandığında, tek doz hCG injeksiyonu uygulanır. Matür oositler ile sonuç-lanan optimal bir stimülasyon için, gonadotropin stimulasyonuna ovaryen cevabın yakın monitöri-zasyonu ve hCG uygulamasının zamanlaması bir çok yardımcı üreme tekniği programının ayrılmaz bir parçasıdır.
Gonadotropin stimülasyonunun monitörizasyonu;
1. En uygun programı seçmeyi, olasılık dahilindeki en iyi sonucu elde etmeyi, komplikasyonlardan kaçınmayı,
2. İnsan üremesi hakkındaki bilgimizi artırmayı, 3. Hastaların bazal endokrin parametrelerine
bak-mayı,
4. Tedaviye ovaryen cevabı monitörize etmeyi, 5. Tedavinin başarılı bir şekilde tamamlanmasını
amaçlar.
Bu amaçlar monitörizasyonun hangi sıklıkta yapılması gerektiği ve güvenli bir tedavi siklusu sağlamak için hangi araçlara ihtiyacımız olduğu sorularını gündeme getirmiştir.
Bir hasta için en iyi monitörizasyon yöntemini düşünürken, öncelikle tedavi protokollerini basite indirgeyerek hastanın konforunu artırmak konu-sunda dikkatli olmalıyız. İkincil olarak, verilen gonadotropin dozunun optimal olup olmadığını de-ğerlendirmeli ve sonra da hCG uygulamasını doğru zamanlamalıyız. Bunların yanında, OHSS gelişi-minden kaçınmalı, çoğul gebelik oranı azaltmalı ve ekonomik giderleri göz önüne almalıyız.
Yardımcı üreme tekniği yöntemlerinde son za-manlarda muazzam ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, literatürde gonadotropin stimülasyonuna ovaryan cevabın ne şekilde monitörize edileceği ve
17-20 Nisan 2008, Çeşme - İZMİR
Handiman ve arkadaşları, hMG ile yapılan ovaryan stimulasyonun takibinde, idrarda ya da serumda östradiol seviyesi tespitinin ek olarak faydalı bir bilgi sağlamadığını retrospektif bir ça-lışmada göstermiştir (2). Diğer araştırmacılar da, yoğun monitörizasyonun hastalar için gereksiz, pahalı ve uygunsuz olduğunu iddia etmiş, minimal monitörizasyonun tedavi sonucunu etkilemeden ve OHSS insidansında artış gözlenmeden, IVF tedavisini kolaylaştırdığını ileri sürmüşlerdir (3-6). Diğer bazı araştırmacılar bir adım daha ileri gitmiş, IVF sikluslarında ovulasyon indüksiyo-nu monitörizasyoindüksiyo-nunda “sadece ultrasonografi” yi önermişlerdir (7-9). Golan ve arkadaşları, GnRH analoğu ve hMG protokolü ile yaptıkları rando-mize prospektif bir çalışmada, sadece ultrason ile monitörize edilen 57 kadını biyokimyasal marker-lar ve ultrason ile monitörize edilen 57 kadınla karşılaştırmış ve benzer ovaryen cevap, gebelik oranları ve OHSS oranları bulmuşlardır (10). Ay-rıca Murad’ da, sadece ultrason ile daha detaylı monitörizasyonu karşılaştırarak sadece ultrason ile takibin benzer etkinlik ve güvenirlikte oldu ğu-nu göstermiştir (11). Hurst ve arkadaşları, uygun seçilmiş hastalarda (bu terim normoresponderlar yani stimulasyona normal cevap verenler anla-mındadır), sabit doz stimulasyon ile, stimulasyon-dan 8 veya 9 gün sonra uygulanan e ultrason ile sınırlandırılmış monitörizasyonun tatmin edici oranda gebelik ve doğumla sonuçlandığını göster-miş, ve ayrıca ART maliyetinin 800$ azaldığını bildirmişlerdir (12).
Bununla birlikte, Loumaye ve arkadaşları, 323 ART siklusunun retrospektif analizinde, toplanan oosit sayısı ve hCG uygulama gününde overde 11 mm’den büyük olduğu gösterilmiş folikül sayısı arasında korelasyon olduğunu göstermişlerdir.
Araştırmacılara göre bu veri, FSH ile multipl fol-liküler gelişimin stimülasyonunun, E2/oosit oranı 70-140 pg/ml/oosit olan hastalarda bu orandan daha düşük veya daha yüksek oranlara sahip has-talara göre, embriyo implantasyonunda, gebelik ve canlı doğum oranlarında daha iyi sonuçlar verdi-ğini kuvvetle göstermektedir (13). Bir başka konu da, GnRH analoglarıyla yapılan long-protokol IVF sikluslarında, ultrason uygulanmasıyla ya da ul-trason uygulanmadan pitüiter down regülasyon tespitinin yapılıp yapılamayacağıdır. Barash ve arkadaşları, prospektif bir çalışmada, östradiol ve ultrasonografik endometriyal kalınlık ölçümlerini değerlendirmiş, ve hipoöstrojenizmin endometri-yal kalınlık ölçümleri (<6mm) ile yüksek derecede doğrulukla tahmin edilebileceğini kanıtlamıştır (14). Stimulasyona cevabı tahmin edilebilir
hasta-larda IVF sikluslarının güvenli olarak monitörize edilebileceği konusunda literatürde yeterince ka-nıt olmasına rağmen, uygulanacak stimulasyon protokolüne ovaryen cevapta her zaman doğru ka-rarı vermek kolay değildir. Çünkü hiper-responder (aşırı cevap veren) ve poor-responder (yetersiz ce-vap veren) hasta grubu vardır. OHSS riski taşıyan hastalarda, ultrason ve östradiolü kombine etmek önemli görünmektedir. Bu hastalarda; stimulas-yonun durdurulması, gonadotropin dozunun azal-tılması ya da coasting uygulanması konusunda sadece ultrasona güvenmek zordur. Bunun yanın-da, siklusun belirli bir gününde tahmin edilenden daha küçük folliküllere sahip bir kadında, serum östradiol konsantrasyonu ölçümü gonadotropin dozunun artırılıp artırılmaması konusunda doğru kararı vermede yardımcı olacaktır.
Bir başka durum da, optimal cevapla sonuçlan-ması için seçilen gonadotropin başlangıç dozunu kontrol etmek için erken östradiol ölçümünün değerli olabileceğidir. Eğer stimulasyonun beşinci gününde serum östradiolü tahmin edilenden daha az ise, gonadotropin dozu artırılmalı ve 2-3 gün sonra ultrason ve östradiol ölçümü yapılmalıdır.
Bu, başlangıç gonadotropin dozunun yeterli olup olmadığını erken değerlendirmede basit bir yol-dur.
Sonuç: Ovulasyon indüksiyonunun monitöri-zasyonu, IVF sikluslarında başarının anahtarıdır.
Bir çok vakada, ovaryan rezervin dikkatli de ğer-lendirilmesi ile, uygun stimulasyon protokolü ve gonadotropin dozunu seçmek mümkündür. Dik-katli seçilmiş hastalarda, başarıdan ödün ver-meden ve komplikasyonları artırmadan, sınırlı sayıda ultrasonografik ölçümle ve hormonal tahlil-leri yapmadan (östradiol), stimulasyonun minimal monitörizasyonu, maliyeti azaltıp hasta konforunu artırabilir. Bununla birlikte, IVF hastalarının büyük bir kısmında ovulasyon indüksiyonunun ko-lay bir iş olmadığı akılda tutulmalıdır. Hormonal tahlilleri dışlayarak ve sınırlı sayıda ultrason ile optimal monitörizasyon yapılamaz. Hatta günlük ultrason ve hormonal tahliller (östradiol ve pro-gesteron) ile monitörize edilmesi gereken vakalar vardır. Dolayısıyla ben, ovulasyon indüksiyonu minimal monitörizasyonunun güvenli bir metod olmadığı ve bir IVF programının rutin olmama-sı gerektiği düşüncesindeyim. Bununla birlikte, ovaryan cevabı tahmin edilebilir hastalarda mini-mal monitörizasyon uygulanabilir.
2. GÜNCEL ÜREME ENDOKRİNOLOJİSİ, YARDIMCI ÜREME TEKNİKLERİ KONGRESİ ve 1. ÜREME TIBBI DERNEĞİ KONGRESİ
Kaynaklar
1. Schoemaker J, Meer M, Weissenbruch M. Re-evaluation of the role of estrogens as a marker for ovulation induction. In: Lunenfeld B, ed. FSH alone in ovulation induction. The Parthenon Publishing group 1993;23-7.
2. Hardiman P. Thomas M, Osgood V, Vlassopoulou V, Ginsburg J. Are estrogen assays essential for monitoring gonadotrophin stimulant therapy?
Gynecol Endocrinol 1990;4:261-9
3. Howard WF, Chihal HJ, Strain CA, Smith M.
Programmed stimulation reduces cycle and stress with no compromise in cycle quality: use of modified programmed protocol J In Vitro Fertil Embryo Transf 1988;5:343-6.
4. Tan SL, Balen A, el Hussein E, Mills C, Campbell S, Yovich J, et al. A prospective randomized study of the optimum timing of human chorionic gonadotrophin administration after pituitary desensitization in in vitro fertilization. Fertil Steril 1992;57:1259-64.
5. Abdalla HI, Baber A, Leonard T, Kirkland A, Mitchell A, Power M, et al. Timed oocyte collection in an assisted conception programme using GnRH analogue. Hum Reprod 1989;4:927-30.
6. Roest J,Verhoeff A, van Heusden AM,
Zeilmaker GH. Minimal monitoring of ovarian hyperstimulation : a useful simplification of the clinical phase of in vitro fertillization treatment.
Fertil Steril 1995,64:552-6.
7. Nilsson L, Wikland M, Hamberger L, Hillensjo R, Chari A, Sturm G, et al. Simplification of the method of in vitro fertilization, sonographic measurements of follicular diameter as the sole index of follicular maturity. J In Vitro Fertil Embryo Transf 1985;2:17-22.
8. Kemeter P, Feichtinger W. Experience with new fxed-stimulation protocol without hormone determinations for programmed oocyte retrieval for in-vitro fertilization. Hum Reprod 1989;4:53-8.
9. Vlaisavljevic V, Kovacic B, Gavric V. In vitro fertilization program based on programmed cycles monitored by ultrasound only Int J Gynacol Obstet 1992;39:227-31.
10. Golan A. Herman A, SOffer Y, Bukovsky I, Ron-El R. Ultrasonic control without determination for ovuation induction in in–vitro fertilization for ovulation induction/embryo transfer with gonadotrophin releasing hormone analogue and human menopausal gonadotrophin. Hum Reprod 1994;9:1631-3.
11. Murad NM. Ultrasound or ultrasound and hormonal determinations for in vitro fertilization monitoring. Int J Gynaecol Obstet 1998;63:271-6.
12. Hurst B, Tucker KE, Schlaff DW. A minimally monitored assisted reproduction stimulation protocol reduces cost without compromising success.
Fertil Steril 2002;77:98-100
13. Loumaye E, Engrand P, Howles CM, O’Dea L.
Assessment og the role of serum luteinizing hormone and estradiol response to follicle-stimulatinf hormone on in vitro-fertilization treatment outcome. Fertil Steril 1997;67:889-99
rilmiştir. Burada servikal mukusun kalınlaşması ve tubal motilitenin azalmasının rolu olduğu düşü-nülmektedir.
DERMATOLOJİK MORBİDİTELER
Sirküle olan androjen miktarını azaltarak ak-nenin şiddetini azaltır veya tedavi edici rol oynar.
OKS hipofizer gonadotropin sekresyonunu baskı-lar, SHBG ve sirküle testosteronu azaltır.
EKTOPİK GEBELİĞİN ÖNLENMESİ
Ovulasyonun inhibisyonu ile ektopik gebelik riski azalmaktadır.
Perimenopozal kadınlarda düşük doz OKS kul-lanımı menstrüel düzensizliklerin tedavisi eder-ken, ayrıca vazomotor semptomlar, osteoporoz, endometrial ve over tümörlerinde azalmasında rol oynar.