Doç. Dr. L. Cem DEMİREL
Acıbadem Hastanesi Tüp Bebek Ünitesi, Kadıköy, İstanbul
M
eme kanseri, üreme çağındaki kadınlarda görülen kanserler içinde ön sırada yer almaktadır. Meme kanseri tanısı alan kadınların % 15’i bu tanıyı 45 yaşından önce al-maktadır. Bu da üreme çağında meme kanseri ile karşılaşma ihtimalinin azımsanamayacak ölçüde olduğunu ortaya koymaktadır. Son yıllarda kanser tanısı alan genç yaştaki kadın sayısında artış iz-lenmektedir. Bunun yanısıra özellikle son 30 yılda kanser tedavilerinin başarı oranlarında önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Buna bağlı olarak sağ kalım oranlarında önemli iyileşmeler izlenmekte-dir. Nitekim tüm kadınlar için 5 yıllık rölatif canlı kalım oranları %56’lardan %65’lere yükselmiştir.Bunlar arasında özellikle meme kanserinin 5 yıllık canlı oranı %90’lara yaklaşmıştır.
Bu hastalığın kemoterapi ile tedavisi sonrası üreme fonksiyonu önemli ölçüde etkilenmektedir.
Over dokusunda, kemoterapiye bağlı germ hücre sayında geri dönüşümü olmayan biçimde izlenen kayıp genç yaştaki kadınların prematür over yet-mezliğine girmesine ve üretkenliklerini kaybetme-sine neden olmaktadır. Onkologlar en etkin teda-viyi uygulayarak canlı kalımı arttırmaya yönelik çabalara odaklanırken, kanserden kurtulanların sayısının artması ile birlikte artık dikkat, yaşam kalitesini arttırmaya yönelik önlemlere kaymak-tadır. Genç yaşta meme kanserine yakalanıp kur-tulan bir kadın için de yaşam kalitesinin artması ileride bir çocuk sahibi olabilme ile ölçülebilir.
Eski yıllarda meme kanserine yakalanmış bir kadın için gebelik planlaması uzak bir düşünce iken günümüzde artık bu hastalarda gebeliğe izin verilmekte ve çocuk sahibi olabilmelerinin önü açıl-maktadır. Fakat hastaların cerrahi sonrası gördük-leri kemoterapi, over fonksiyonunu sonlandırarak bazen bu şansın kaçmasına neden olabilmektedir.
Meme kanserinin cerrahisinin ardından kemo-terapinin başlamasından önce hastaların önünde 6 haftalık bir süreç vardır. Bu süreç içerisinde hasta-nın üretkenlik potansiyelinin korunması için mev-cut seçenekler üç tanedir. Eğer hastanın bir eşi var ise, yumurtaların elde edilerek tüp bebek yöntemi
17-20 Nisan 2008, Çeşme - İZMİR
lusun 2. günü 5 mg / gün ile letrozole başlanılır ve siklusun 4. günü de letrozole 150 IU / gün FSH eklenilir. Leading folikül 14 mm’u ulaşınca, 0.25 mg / gün antagonist ilave edilerek indüksiyona devam edilir. OPU’dan sonra tekrar 5 mg /gün let-rozole başlanılarak estradiol düzeylerinin güvenli seviye olna 50 pg / ml altına düşmesine dek de-vam edilir. Elde edilen oositler de ya dondurulup saklanır ya da insemine edildikten sonra embryo halinde dondurularak saklanır. Bu protokolün oo-sit eldesinin uzun GnRH agonist protokolüne göre benzer oranlarda olduğu görülmektedir. Yine bu protokol ile ulaşılan peak estradiol düzeylerinin doğal siklusa yakın, uzun agonist protokole ve tamoksifen / FSH protokollerine göre ise önemli ölçüde düşük olduğu gözlenmektedir. Sonuç ola-rak bu hastalarda fertilitenin korunması için en önemli parametre olan oosit eldesi bu protokol ile optimal düzeylerde seyretmekte iken aynı zamanda güvenlilik açısından da bu protokol en düşük estradiol düzeyleri ile en iyi güvenlik mar-jını sağlamaktadır. Letrozole / FSH protokolünde hCG verilmesi leading foliküller 20 mm’e kadar büyüyene dek geciktirildiğinde daha yüksek ma-türasyon oranları izlenmektedir ki bu da fertilite korunması için saklama şansına sahip daha yük-sek sayıda oosit – embryo anlamına gelmektedir.
Meme kanseri tanısı alıp bu şekilde KOH uygu-lanan hastaların 5 senelik takiplerinde hiç KOH uygulanmamış meme kanserli kontrol grubu has-talarına göre canlı kalım ve disease free survival oranlarında bir farklılık izlenmemiştir.
Bazı durumlarda KOH için kemoterapi önce-sinde zaman bulunmamaktadır. Bu hastalarda eğer KOH / IVF görülecek olan ilk veya ikinci kür kemoterapi sonrasında yapılırsa (interval IVF), fertilite korunması için oosit eldesi yönünde çok olumsuz sonuçlar alınmaktadır. Yani tek bir kür kemoterapi bile over rezervini ciddi şekilde etkil-mekte, overler KOH’a yanıt vermeetkil-mekte, estradiol düzeyleri yükselmemekte, ve ya hiç ya da çok az sayıda oosit elde edilmektedir. Bu nedenle KOH / IVF’in mutlaka kemoterapiden önce planlanması gerekmektedir. Fakat bazı hastalarda KOH için zaman bulunmamakta ve hastanın kemoterapisi-nin geciktirilmesi de hastalığın prognozu ve seyri açısından uygun bulunmamaktadır. Bu durumda iki alternatifden birisi oositleri immatür halde iken toplamak ve laboratuar ortamında olgunlaş-tırarak takiben dondurmak veya insemine edip embryo halkinde dondurmaktır. Bu uygulamaya in vitro oosit matürasyonu denilmektedir. Nite-kim in vitro oosit matürasyonu uygulamalarının en önemli endikasyonu PCOD hastaları olmakla
birlikte, PCOD dışı endikasyonlar arasında kan-serli hastalarda fertilitenin korunması da önemli bir yer tutmaya namzet gözükmektedir. Diğer alternatif ise over dokusunun dondurulmasıdır.
Over dokusunun dondurularak saklanması ya KOH için kemoterapi öncesinde zaman kalmaması nedeniyle ya da primer tercih edilmesi nedeniyle uygulanabilir.
Aslında over dokusunun dondurularak saklan-masının birçok avantajı bulunmaktadır. Bu uygu-lamada ovarian stimülasyona gerek kalmaksızın yüzlerce immatür oosit in situ olarak dondurulup saklanabilmektedir. İmmatür oositler ufak, aktive halde olmayan, zona pellusida ve kortikal granül-lerden yoksun yapılar olup tüm bu özellikler matür oositlere göre dondurma ve çözmeye kendilerini daha dirençli kılmaktadır. Aslında over dokusu-nun dondurulması oldukça başarılı sonuçlar vere-bilmektedir fakat aslı sorun over dokusu içerisinde saklanan immatür oositlerin fertilizasyon için ha-zır hale nasıl getirilicekleri yani olgunlaştırılacak-larıdır. En uygun yaklaşım immatür oositleri bü-yütmek ve matürasyonlarını sağlamak için etkin bir in vitro kültür ortamının sağlanmasıdır. Fakat günümüzdeki kültür sistemleri folikül gelişimini uzun süreli destekleyememektedir. Dokunun çö-zündükten sonra bir konağa nakli ve konakta foli-kül gelişiminin sağlanması (xenotransplantasyon) saklanan over dokusu içindeki immatür oositlerin gelişimi için etkili olabilen bir yöntem olmakla birlikte etik ve güvenlik açısından bu yöntemin klinik uygulanabilirliği tartışmalıdır. Bu nedenle ototransplantasyon günümüzde uygulanabilen tek klinik yaklaşım gözükmektedir. Dondurulup çö-zünmüş over dokusunun ototransplantasyonu over dokusunun hem endokerin hem de gametojenik fonksiyonlarını koruyabilmektedir. Buna rağmen insan over dokusunun kriyoprezervasyonu halen deneysel olup bu metodun etkinliğinin ve güveni-lirliğinin tesbiti için halen zamana ihtiyaç bulun-maktadır. Ayrıca over dokusunun elde edilmesi için de hastanın ilave bir cerrahi müdehaladen geçme gerekliliği bulunmaktadır.
Günümüzde meme kanserine yakalanmış üre-me çağındaki kadının fertilitesinin korunması gerçek bir ihtiyaç halini almıştır. Bu bağlamda bu hastaların tedavisini yürüten tıbbi onkologla-rın ve genel cerrahlaonkologla-rın hastalaonkologla-rını bu açıdan da bilgilendirmeleri ve üreme uzmanlarına yönlen-dirmeleri gerekmektedir. Bu hastaların konsültas-yonlarında üreme fonksiyonlarının korunmasına yönelik adımlar optimal yaklaşımın önemli basa-maklarında birisini oluşturmaktadır.
2. GÜNCEL ÜREME ENDOKRİNOLOJİSİ, YARDIMCI ÜREME TEKNİKLERİ KONGRESİ ve 1. ÜREME TIBBI DERNEĞİ KONGRESİ
Kaynaklar
1. Efficacy of in vitro fertilization after chemotherapy.
Marie-Madeleine Dolmans, M.D., Dominique Demylle, Ph.D., Belen Martinez-Madrid, V.M.D.
Ph.D., and Jacques Donnez, M.D., Ph.D. .Fertil Steril_ 2005;83:897–901, 2005
2. Fertility preservation in female cancer patients:
current developments and future directions. S.
Samuel Kim, M.D. Fertil Steril_ 2006;85:1–11.2006 3. Continuous Combined Letrozole-FSH Stimulation
Requires Less FSH With Similar Outcomes Compared To Standard Ovarian Stimulation Regimens for IVF. K. Oktay, A. P. Cil, O. Oktem, H. Bang. Fertil Steril Vol. 84, Suppl 1, S 94 September 2005
4. Live birth after the transfer of human embryos developed from cryopreserved oocytes harvested before cancer treatment. Dunsong Yang, M.D.,a Samuel E. Brown, M.D.,a Kevin Nguyen, M.T.,a Vijay Reddy, M.D.,b Cindy Brubaker, R.N.,a and Kevin L. Winslow, M.D. Fertil Steril_ 2007;87:
1469.e1– 4. 2007
with polycystic ovary syndrome (PCOS) are more prominent. In addition, androgens that normally converted to estrogens accumulate in the ovary, and these androgens increase follicular sensitivity to FSH. Unlike CC, aromatase inhibitor does not deplete E receptors or produce a negative effect on the endometrium. Clomiphene citrate, on the other hand, has a longer half-life (2 weeks) that results in prolonged central E receptor depletion.
Aromatase inhibitors are a new group of drugs to join the arsenal of fertility treatments. They are orally administered, easy to use, and relatively in-expensive, with minor side effects. Anastrazole and letrozole are third-generation aromatase inhibitors that have been used for ovulatory disorders and for superovulation.
The data on letrozole suggest that it can be used to replace CC as the first-line treatment for women with ovulatory disorders. Compared with CC, its use is associated with thicker endometrium. For su-perovulation, there is a trend for higher pregnancy rates with letrozole than with CC. When letrozole is added to gonadotropin regimens, it leads to less gonadotropin requirement and a pregnancy rate that is comparable to that with gonadotropin-only treatment.
It seems that the dose of 5 mg daily for 5 days is the most effective.
Aromatase inhibitors are promising new drugs for the induction of ovulation and superovulation.
After 4 decades of CC treatment, a new era of ovula-tion inducovula-tion has finally arrived.