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Terapia celular com células do cordão umbilical
A terapia celular surge como uma perspetiva da medicina futurista nomeadamente destinada à reparação e regeneração de tecidos e órgãos por transplantação de células com capacidade de exercer a mesma função do que o tecido lesado. O uso de células estaminais obtidas de tecidos adultos já é recorrente na prática clínica, sendo restrito às situações específicas tais como os transplantes com células da medula óssea em portadores de doenças hematopoiéticas. Simultaneamente as células do sangue do cordão umbilical criopreservadas têm sido usadas com sucesso em tratamentos de algumas doenças hematopoiéticas quando não existe medula óssea compatível para excerto alogénico. Apesar disto, não existem estudos científicos suficientes quanto à viabilidade e sustentabilidade após largos anos de conservação no frio (Abdulrazzak, Moschidou, Jones, & Guillot, 2010).
Aplicações clínicas
Para que a recolha do sangue do cordão umbilical seja efetuada são necessárias algumas diretrizes: Antes ou imediatamente após a recolha do sangue do cordão umbilical e da placenta, a mãe deve assinar um termo de consentimento informado, o sangue é colhido imediatamente após o parto, é colhido por punção da veia do cordão umbilical e acondicionado numa seringa ou recipiente próprio, normalmente, englobada no kit de criopreservação anteriormente adquirido, a manipulação é usualmente executada em 24h, onde são realizados testes de controlo de qualidade, remoção de plasma e glóbulos vermelhos, de modo a limitar o volume da amostra, e as HSCs são armazenadas e criopreservadas em nitrogénio líquido. A criopreservação das UCBSCs é um fator indispensável para a viabilidade do uso em bancos de sangue do cordão umbilical (Kaimal et al., 2009; Rocha & Gluckman, 2005; Waller-Wise, 2011).
Consideram-se quatro principais grupos de doenças tratados recorrendo a transplantação com UCBSCs são eles: as neoplasias, doenças hematopoiéticas, doenças metabólicas congénitas e imunodeficiências. Temos como exemplo de neoplasias tratados com UCBSCs o linfoma (ex. Hodgkin e não-Hodgkin) e a leucemia (ex. linfoblástica aguda, mieloide aguda e mieloide crónica). De doenças hematopoiéticas, a
anemia aplásica e a anemia de Fanconi. As células estaminais são também usadas para tratar várias doenças metabólicas, como a adrenoleucodistrofia, doença genética rara ligada ao cromossoma X alterando a mielina (proteína essencial ao correto funcionamento do sistema nervoso e das sinapses) e posteriores perdas de funções do sistema nervoso, atingindo, assim, o sistema nervoso, as glândulas adrenérgicas e os testículos. Na categoria de imunodeficiências temos como exemplo a Doença de Duncan, síndrome relacionada com o cromossoma X e referida à falha de resposta imune por infeção pelo vírus de Epstein-Barr, surgindo em rapazes. Caracteriza-se pela associação de mononucleose infecciosa, linfoma maligno de células B, aplasia medular e hipogamaglobulinemia (aumento anormal da imunoglobulina M (IgM)) (Doyonnas et al., 2005; Waller-Wise, 2011; Weiss & Troyer, 2006).
Apesar de no capítulo referente às neoplasias terem sido apenas mencionadas as consideradas principais no sucesso da transplantação, neste capitulo a tabela nº5 abrange todas as doenças com aplicações terapêuticas possíveis com UCBSCs (Fabr, 2012; http://bebevida.com/pt/, 2017; Moise, 2005; Waller-Wise, 2011).
Terapia celular com células do cordão umbilical
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Neoplasias
Doenças
hematopoiéticas Doenças metabólicas
congénitas Imunodeficiências • Leucemia linfoblástica aguda • Leucemia mieloide aguda • Leucemia mielóide crónica • Síndrome mielodisplásico • Tumores sólidos (Neuroblastoma, Retinoblastoma) • Doença de Hodgkin • Linfoma não Hodgkin • Linfoma de Burkitt • Anemia aplásica • Anemia de Fanconi • Talassemia • Síndrome de Evan • Anemia falciforme • Anemia de Diamond- Blackfan • Doença de Glanzmann (desordem plaquetária • Pancitopénia • Adrenoleucodistrofia • Doença de Gunther • Doença de Gaucher • Síndrome de Hurler • Síndrome de Hunter • Doença de Krabbe • Síndrome de Sanfilippo • Doença de Tay-Sachs • Sindrome de Maroteaux-Lamy • Imunodeficiência severa combinada • Deficiência da Adenosina Deaminase • Síndrome de Wiskott- Aldrich’s • Doença de Duncan • Hipogamaglobulinemia
Tabela nº5: Doenças com aplicações terapêuticas possíveis com UCBSCs. (Fabr, 2012; http://bebevida.com/pt/, 2017; Moise, 2005; Waller-Wise, 2011)
Vantagens
Existem várias vantagens no uso do transplante das UCBSCs em relação a outras fontes como é o caso a medula óssea ou sangue periférico. Por exemplo, o facto de o sangue do cordão umbilical ser relativamente fácil de coletar e armazenar e o processo associado à sua colheita ser não invasivo e ser indolor. Depois do sangue do cordão umbilical ser extraído e corretamente armazenado é enviado para um banco de preservação e estará disponível rapidamente para o uso dentro de dias ou algumas semanas após o seu processamento (Gonzalez-Ryan et al., 2001; Waller-Wise, 2011).
Em contraste com a medula óssea, as células estaminais retiradas desta fonte podem demorar entre semanas a meses. Transplantes de medula óssea, por outro lado, exigem que o doado seja hospitalizado, anestesiado e o procedimento é invasivo e cria dor e desconforto ao doador. Além disso o processo de colheita de medula óssea é muito mais dispendioso (Doyonnas et al., 2005; Moise, 2005; Percer, 2009).
Outra das vantagens de usar as UCBSCs é o risco diminuído de transmissão de doenças infeciosas. Sendo este benefício mais especifico no caso do vírus de Epstein- Barr ou citomegalovírus, pois o sangue do cordão umbilical raramente é afetado pelo mesmo. O processamento do sangue do cordão umbilical inclui um rastreio inicial essencial à sua recolha. Ou seja, se a mulher grávida tiver histórico de contaminação com streptococcus B, herpes genital ativo ou inflamação das membranas placentárias e/ou do líquido amniótico, o sangue do cordão umbilical não é preservado. Usualmente, as amostras sanguíneas da mãe também são necessárias e importantes para testar doenças infeciosas, como a hepatite, vírus da imunodeficiência humana e sífilis (Doyonnas et al., 2005; Gonzalez-Ryan et al., 2001; Waller-Wise, 2011).
Se depois de serem recolhidas e testadas, as UCBSCs forem consideradas contaminadas e/ou infectadas são imediatamente inutilizadas e removidas do armazenamento, por não estarem viáveis a serem transplantadas (Gunning, 2007).
As UCBSCs também são menos prováveis de serem rejeitadas em transplante que as células da medula óssea. A sua baixa imunogenicidade associada à sua imaturidade, produz significativamente menos células NK naturais, cria uma diminuição substancial da rejeição. Consequentemente, as UCBSCs requerem um número de HLA coincidente menos rigoroso do que comparado ao da medula óssea (K. K. Ballen, 2016; Waller-Wise, 2011).
As UCBSCs ficam armazenadas durante algum tempo num banco de dadores, existindo um registo informático de todos as UCBSCs disponíveis, visando diversidades étnicas e um aumento do número de haplótipos raros. (K. K. Ballen, 2016; Moise, 2005) A tabela nº6 resume as principais vantagens da utilização de UCBSCs (Fabr, 2012; Waller-Wise, 2011).
Terapia celular com células do cordão umbilical
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Vantagens da utilização de UCBSCs ü Fácil recolha
ü Menor risco tanto para a mãe como para a criança ü Menor risco e desconforto para o doador
ü Menor tempo de processamento, mais rapidamente disponível ü Menos custo que o transplante de medula óssea
ü Menor risco de contaminação por vírus ü Não requer alta compatibilidade HLA ü Menor GVHD
ü Maior probabilidade de transplantes autólogos se UCBSCs recolhidas à nascença ü Maior diversidade genética das UCBSCs armazenadas
Tabela nº6: Vantagens da utilização de UCBSCs, adaptado de Fabr,2012
Desvantagens
Apesar dos seus inúmeros benefícios, as UCBSCs também possuem algumas desvantagens. Para a transplantação de células estaminais ser bem-sucedida é necessária a existência de marcadores que demonstrem que o transplante foi aceite e está a funcionar. Dois desses marcadores são a recuperação de neutrófilos e a produção de plaquetas. Estes dois sinais clínicos demoram mais tempo a ocorrer em transplantes com UCBSCs do que em transplantes com células estaminais provenientes da medula óssea. O número de células progenitoras hematopoiéticas e células estaminais hematopoiéticas no sangue do cordão umbilical comparadas com a medula óssea ou o sangue periférico é muito menor (Forraz & Mcguckin, 2011; Waller-Wise, 2011).
A dose celular é relacionada ao volume de sangue do cordão umbilical retirado. A dose celular refere-se à quantidade útil de células estaminais na amostra de sangue. Por causa da limitação do volume de células recolhidas a partir do sangue do cordão umbilical, estas são aproximadamente 10% inferiores à quantidade obtida da medula óssea. Uma unidade de UCBSCs contém normalmente 50 a 200ml de sangue. Se a quantidade de UCBSCs retirada for inferior a esse volume mínimo, a unidade é descartada e considerada como insatisfatória porque a dose celular não seria alta o suficiente. A
coleta de um volume insuficiente de UCBSCs ocorre em cerca de 50% ou mais dos casos. Se for retirado o máximo de volume de células e o receptor necessitar de volume adicional, já não é possível obter mais células porque o volume de células é uma quantidade limitado. (Gonzalez-Ryan et al., 2001; Moise, 2005).
Outra das desvantagens não é bem compreendida pela maioria das pessoas e também chega a não ser bem explícita nas informações que se encontram disponíveis para o público. Isto porque o departamento de marketing dos bancos de UCBSCs anunciam o sangue do cordão umbilical como sendo um “seguro biológico”. No entanto, a hipótese de uma criança poder usar as suas próprias UCBSCs é extremamente pequeno, de 1:200.000 durante a vida da criança. Na verdade, existem certos casos em que o uso das próprias UCBSCs é contraindicado, como nos casos em que o defeito é de origem genética. Como as UCBSCs são colhidas logo após o nascimento são desconhecidas informações relativas ao sistema imunológico e/ou hematopoiético do doador, tais como as possíveis irregularidades do desenvolvimento. Por exemplo, os transplantes autólogos com UCBSCs não podem ser usados para tratar neoplasias malignas como a leucemia, porque as mutações genéticas de certas neoplasias malignas já estão presentes no DNA do sangue do cordão umbilical. Usando as próprias UCBSCs seria contaminar a pessoa com o mesmo processo da doença. Outra das considerações importantes para os transplantes autólogos é que atualmente não se sabe quando tempo as UCBSCs se manterão viáveis e utilizáveis enquanto congeladas. Certas pesquisas realizadas indicam que as UCBSCs podem ser mantidas até 15 anos, mas é desconhecida a evidência que as células poderiam ser preservadas toda a vida dessa pessoa (K. Ballen, 2007; Endy, 2005; Gonzalez-Ryan et al., 2001; Percer, 2009; Sullivan, 2008).
Além disso, uma outra desvantagem são os custos financeiros que estão associados com a manutenção do sangue do cordão umbilical ao longo do tempo. Kaimal e co-autores (2009) exprimiram a relação custo-eficácia de um banco de UCBSCs privado para uso autólogo e concluíram que não era rentável na maioria dos casos, porque as chances de viabilidade eram extremamente pequenas.
Finalmente há uma significativa falta de regulamentação para os bancos de UCBSCs. A falta de normas de controlo de qualidade, por sua vez, afeta a qualidade da peça transplantada. Alguns bancos submeteram-se a uma acreditação voluntaria, mas o
com historial de doenças genéticas e/ou hematológicas. Expõem, também que as UCBSCs podem ser consideradas como uma fonte válida e fidedigna para alotransplantes de crianças com doenças metabólicas e distúrbios malignos que precisem de um transplante com HSCs e não possuem um HLA idêntico. Reunidos todos os dados, as UCBSCs são uma alternativa que deve ser considerada ao transplante de medula óssea e apoiam a procura de doadores independentes de células do cordão umbilical. No caso de crianças que necessitem de um transplante urgente, as UCBSCs são a melhor opção (Rocha & Gluckman, 2005).
Conclusão
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Conclusão
Nos últimos anos, diversos estudos têm sido realizados não só de modo a fortalecer a utilização de células do sangue do cordão umbilical bem como criar terapêuticas inovadoras com as células estaminais. Estudos esses, que se revelaram sendo uma boa aposta a sua utilização e tendo cada vez mais importância e interesse, pois alguns mostraram-se bastante eficazes. (Wognum & Szilvassy, 2015)
Existem muitas aplicações científicas possíveis para as HSCs, de destacar algumas como o estudo da função do sistema hematopoiético, principalmente na vida fetal e neonatal, bem como a diferenciação das HSCs e a forma como se relacionam com os tecidos envolventes, no entanto ainda é necessário prosseguir os ensaios e pesquisas de modo a tornar válidos alguns dos seus resultados na prática clínica (Fabr, 2012).
A utilização de UCBSCs é bastante aconselhada no caso de patologias, em que seja necessário a prévia destruição parcial ou total do sistema hematopoiético dos indivíduos, transformando o processo menos tóxico e mais eficiente. Também podemos encontrar bastante procura na utilização de UCBSCs na melhoria da prevenção do GVHD, através do uso de citocinas imunomoduladores e infusão de células T regulatórias com recurso à terapia génica (Eaves, 2015).
As perspetivas futuras contam com avanços científicos na utilização de SCs como uma nova fonte de HSCs. Refere-se também uma melhor compreensão de todos os mecanismos moleculares envolvidos na divisão celular e de que forma se consegue interferir num formato mais ordenado no incentivo da regeneração tecidual, na concordância entre a autorrenovação e diferenciação celular e na determinação de normas mais claras e coesas sobre a forma de utilização da terapia células com células do sistema hematopoiético e a terapia génica para a melhoria da qualidade de vida dos doentes (Eaves, 2015).
A Leukemia & Lymphoma Society está a dar maior destaque a ensaios referentes ao transplante de UCBSCs. Estão a decorrer ensaios clínicos de fase II e III, de forma a ampliar o número de SCs em cada unidade de sangue do cordão umbilical para possibilitar tanto a adultos e a jovens, de modo a otimizar o seu resultado após transplante de UCBSCs (Fabr, 2012).
Em novembro de 2011, a US Food and Drug Administration aprovou o Hemacord, como sendo a primeira terapia com UCBSCs, indicadas em caso de transplante de HSCs para pacientes com patologias do sistema hematopoiético. Como uma fonte rica de HSCs progenitoras, as UCBSCs possuem um forte potencial regenerativo na terapia baseada em células estaminais. Embora os transplantes com UCBSCs possam melhorar os sintomas e as condições da maioria dos pacientes, é, no entanto, ainda muito precoce que estas suportem uma cura para transtornos não-hematológicos. Embora as UCBSCs tenham inúmeras vantagens, o seu baixo rendimento em cada transplantação é ainda considerado um grande inconveniente, também o facto de existirem poucos estudos in vitro e in vivo que incentivem a sua utilização em pacientes adultos também se torna uma desvantagem considerável (Przepiorka, 2011).
Em suma, a recolha de UCBSCs é um processo relativamente simples, que poderá ser muito útil no futuro, por isso, é uma decisão sensata a colheita das células estaminais no momento do parto, por profissionais de saúde especializados e a sua criopreservação num banco de células à escolha dos progenitores.
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