Kannabis (Esrar) ve Kognitif Fonksiyonlar

Delta 9 tetrahydrocannabinol (THC), esrar bitkisinin birincil psikoaktif bileşenidir ve bilişsel etkiler ile içilen esrarın bağımlılık yapma potansiyeli için öncelikli sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Madde kötüye kullanım devamı gibi otomatik davranışlar ya da çok az düşünce gerektiren yanıtların geçersiz kılma ve önlenmesi için ise yüksek bilişsel işlevler büyük önem taşır (380).

Esrar kullanımı ile temel motor koordinasyondan, planlama, düzenleme, sorunları çözme, karar verme, anımsama ve duyguları ve davranışları kontrol etme yeteneği gibi daha karmaşık yürütücü işlevsel görevleri gibi bir dizi bilişsel işlevi çeşitli seviyelerde bozduğu gösterilmiştir. Bu defisit başlangıç yaşı, esrar kullanım süresi, miktarı, yenilik durumu ve şiddete bağlı olarak farklılık gösterir. Yürütücü işlevlerde esrarla ilgili bozukluğu olan bireylerin sorun öğrenme ve gerekli becerileri uygulayarak başarılı kurtarma için, esrar kullanım nüks riskinin artmasına neden olduğu tespit edilmiştir (381). Esrarın tipik bilişsel bir güvenlik açığını taklit eden daha geçici bilişsel değişimlere neden olduğu görülmüş, bununla birlikte normal şizofrenide görülen karakteristik kalıcı bilişsel bozukluklara neden olmadığı kanısına varılmıştır (28).Ancakesrar kullanıcıları akut zehirlenme dönemi dışında da pesifik bilişsel işlevlerde kalıcı defisitler gösterdiğine dair kanıtlar son zamanlarda giderek artmıştır. Bu defisitlerin kalıcılık derecesi ise çekişme konusu olmuştur.

Esrar kullanımının 1960'larda belirgin bir şekilde artmasının ardından, araştırmacılar ilk kez 1970 yılında esrarın nöropsikolojik işlevsellik üzerine akut etkilerini çalışmaya başladı ve sürekli öğrenme, hafıza fonksiyonlarında aksamalar, kronik esrar kullanımının motivasyonel etkileri ve sürekli dikkatte bozulma ile bağlantılı olduğu bulunmuş (382). 19. yüzyılın sonlarında ise, ağır esrar kullanımının hedefe yönelik davranış için azalmış motivasyon olarak tanımlanan ilgisizlik ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (383, 384).

Esrarla oluşan, motivasyonel sendrom terimi olarak tanımlanan (385), apati ve konsantre olma, rutini takip etme veya yeni materyali başarıyla yönetme kabiliyeti

olarak nitelendirildi. Esrar kullanımının bir motivasyonel durumla ilişkili olduğu görüşünü destekleyen hem preklinik hem de klinik kanıtlar vardır. Esrar kullanıcılarında, kontrol bireylerle karşılaştırıldığında, ödülle ilişkili davranışlar için motivasyonun azalması arasındaki ilişkiyi destekleyen ön laboratuvar bulguları vardır (386). Bu bulgular, tekrarlayan THC dozlarıyla ilişkili olduğu için, azalmış motivasyonun, öğrenme bozukluğuna neden olduğu düşünülmektedir, çünkü THC ödül tabanlı öğrenmeyi bozabilir (387). Bu teoriyi destekleyen esrar kullanıcıları, motivasyon ile ters korelasyon içinde azalmış striatal dopamin sentezi kapasitesi sergilemektedir (388). Benzer şekilde, görüntüleme araştırmaları, esrar kullanıcılarında dopamin uyarımı için negatif duygusallık ile ilişkili azalmış reaktiviteyi belgeledi ve bu, maddeyle ilgili olmayan faaliyetlere katılımı azaltmaya neden olduğu belirtilmiştir (389). Kronik ağır kullanıcıların motivasyonu da, esrarın kendisinin büyük bir motivasyon kaynağı olduğu gerçeğini yansıtabilir; böylesine etkinlikler (örn, okul çalışması) bireyin ödül hiyerarşisinde düşüşe neden olur. Aslında uyuşturucu madde bağımlılığı, başlangıç yaşı, kullanım düzeyi ve çevresel ve genetik faktörler de dahil olmak üzere değişkenlerin çokluğu nedeniyle diğer kullanıcılardan daha savunmasız görünen kullanıcıların yaklaşık %9'unda (390) bu durum görülür.

Esrar kullanımının öğrenme, hafıza, dikkat ve çalışma belleğinde akut bir bozulmaya neden olduğu ancak bu durum nöropsikolojik bozulma ile sonuçlanırsa ortaya çıkan defisitin daha az belirgin olacağı vurgulanmış (391). İntoksikasyonu olmayan ağır esrar kullanıcılarını esrar kullanmayanlar ile karşılaştıran vaka kontrol çalışmaları, ağır esrar kullanıcılarının nöropsikolojik testlerde daha kötü performans gösterdiğini iyi bir şekilde göstermiştir. 2 ayrı meta-analizin (392, 393)sonuçları, esrar kullananlar kullanmayanlara kıyasla, global olmayan ölçütler üzerinde spesifik nöropsikolojik alanlar (yürütme işlevleri, dikkat, öğrenme ve hafıza, motor becerileri ve sözel yetenekler) için yaklaşık standart sapmadan bir veya daha az etki boyutları olan nöropsikolojik fonksiyonda daha kötü performans gösterdiğini ortaya koydu. İkinci meta analizdeki (393) analizler en az 1 aydır yoksunluk gösteren esrar kullanıcılarına yönelik 13 çalışma ile sınırlandırıldığında, esrar kullanıcıları ve kullanmayanlar arasında nöropsikolojik test performansı üzerinde hiçbir fark görülememekte ve nöropsikolojik işlevlerin uzun süredir yoksun kalma ile

iyileşebileceğini düşündürmektedir. Bu veriler birlikte ele alındığında kanıtlar, nöropsikolojik bozukluğun büyüklüğünün ve yoksun kaldıktan sonra da sürdüğü kapsamını, esrar kullanımının sıklığı ve süresine, yasaklamanın süresine ve kullanımın başlangıç yaşına bağlı olabileceğini düşündürmektedir (223).

Esrar kullanım sıklığı, akut ya da kronik kullanım bilişsel defisit oluşturmada ekili olduğu gibi başlangıç yaşı da önemlilik arz eder. Ergenliğin, belirgin sinaptik budama ve miyelinasyonun artmasıyla karakterize edilen kritik bir nörogelişimsel dönemi temsil etmesi, ergenlerin esrar kullanımının olumsuz etkilerine karşı özellikle savunmasız olabileceğini tekrarlayan çalışmalarla göstermektedir. Dahası, endokannabinoid sistem önemli nörogelişimsel süreçlerin düzenlenmesinde rol oynaması, ergenlik döneminde eksojen kanabinoidlerin kullanımının normal beyin gelişimini bozabileceği vurgusu daha önce de ifade edilmişti. Hayvan araştırmaları, ergenliğin esrar maruziyetine karşı artan bir hassasiyet dönemini temsil etme ihtimalini destekler nitelikte kanıtlar sergilemiştir (225). Örneğin, bir kanabinoid agonisti ile tedavi edilen pubertal ratlar, nesne tanıma görevleri üzerinde kalıcı defisitler gösterdi, buna karşın yetişkin ratlarda böyle bir durum görülmedi (394, 395). İnsanlarda biriken kanıtlar, hayvan bulguları ile paraleldir. Benzer şekilde birçok insan çalışması esrar kullanımında erken yaşın daha büyük nöropsikolojik bozulmayla ilişkili olduğunu göstermiştir (396, 397) ve 2012 nüfusunu temsil eden uzunlamasına bir çalışma (398), ergenlik döneminin başlangıcıda (yetişkinlik başlangıcı değil) süreğen esrar kullanıcılarının 13 ila 38 yaş arasında nöropsikolojik performansta düşüş gösterdiğini belgeledi. Yapılan çalışmalarda kronik kullanıcılardaki yeni bilgileri öğrenme ve hatırlama becerilerindeki azalmalar olduğu önerildi, diğer bilişsel yeteneklerin daha fazla etkilenmediği ve genç esrar kullanıcılarının bu etkilere karşı özellikle savunmasız olabileceği belirtildi (392, 399).

Esrarın bilişsel fonksiyon ile ilgili defisiti oluşumunu etkileyen diğer faktör genetiktir. COMT (OMIM 116790) ve AKT1 (OMIM 164730) genlerindeki polimorfizmler gibi genetik faktörler esrar ile ilişkili nöropsikolojik hasara duyarlılığı artırabilir (25). Diğer örnekler, THC'nin COMT Val/Val taşıyıcıları için (Met taşıyıcıları değil) çalışma belleğinde akut bozukluğa neden olduğunu gösteren yeni bir çalışmayı (400) içermektedir.

Esrar kullanımının akut ve kalıcı (12-24 saat içinde) nöropsikolojik etkileri arasında en sık saptanan defisit dikkat eksikliği, yürütücü işlevler ve kısa süreli bellek defisitleri olduğu görülmektedir (367, 401). Esrarın akut, kronik ya da ağır kullanım ile yoksunluk döneminde gösterdiği bilişsel fonksiyon defisitlerine yönelik bazı çalışmaların bulguları ise şöyledir;

Dikkat işleme, bir uyaranı hedeflerken hem bölünmüş hem de sürekli dikkati kullanma yeteneğidir ve bu işleve frontal lob aracılık eder (402). Ağır esrar kullanımı, prefrontal korteksin (PFC) aracılık ettiği işlevleri, işleme hızını ve uzun vadeli kullanıcılarda dikkati odaklanma yeteneğini ve alakasız bilgileri göz ardı etmeyi bozar (403). Solowij ve diğ, bu defisitlerin intoksiksyon döneminin ötesinde olduğunu tespit etti ve artan esrar kullanımıyla daha da kötüleştiğini buldu (403).

Dikkat eksikliği ile ilgili bazı çalışmalar Verrico ve arkadaşları tarafından gerçekleştirildi. THC'nin akut uygulanmasının dopamin metabolizmasını ve PFC'de serbest bırakılmasını kuvvetle arttırdığını, ancak bu tekrarlanan uygulamanın, PFC'de dopamin metabolizmasının kalıcı anatomik seçimli bir azalmasına yol açtığını buldular. Bu durum, son ilaç uygulamasından sonra en az 14 gün süren visuospatial bir dikkat görevi üzerindeki bozulmanın altında yatmaktadır (daha uzun zaman periyotları ise test edilmemiştir) (307, 404).

Yapılan bazı araştırmalarda esrarın, uzun süreli esrar kullanıcılarına akut uygulama sonrasında CPT ile ölçülen sürekli dikkatin etkilendiği gösterilmiştir (205). Pope ve meslektaşları ise, CPT performansının uzun süreli esrar kullanımına duyarsız olduğunu keşfederken, Jacobsen ve diğerleri, ergen esrar kullanıcılarının, kullanmayan kişilerden daha az doğru vuruş yaptıklarını bulmuşlardır (405, 406). Ayrıca esrara daha fazla maruz kalma ile daha fazla yanlış alarmlara yönelik bir eğilim vardı.

Bu bulguların aksine Haney ve diğ, akut intoksikasyon sonrası, günlük esrar kullanıcılarında belirgin ayrı dikkat görevinin arttığını gördü (407). Benzer şekilde Morrison ve ark hafif esrar kullanıcıları plasebo veya orta (%2.5) THC verilmesinden 30 dakika sonra test edildi ve plasebo grubuna göre THC grubunda dikkat ve konsantrasyon önemli ölçüde etkilendiği ve arttığını buldu (237).

Seçici ve bölünmüş dikkat gibi diğer dikkat süreçleri de esrar kullanıcılarında araştırılmış ve engellenmiş bulunmuştur. Ehrenreich ve arkadaşları, esrar

kullanıcılarının faz uyanıklığı ve dikkat dağılımı konusunda kontrol grubundan farklı olduklarını ve erken başlangıçlı esrar kullanımının (16 yaşından önce) görme tarama testinde yetişkinlikte dikkat eksikliği belirtisinin en güçlü yordayıcısı olduğunu buldu (408). Bunu, beyin gelişimi sırasında eksojen kanabinoidler tarafından kalıcı değişikliğe tabi olan, hassas dönemlere atfettiler. Esrar kullananlarda seçici dikkat süreçlerindeki spesifik defisitler; dikkat odağı ve ilgisiz bilgileri filtrelemek gibi fonksiyonlar olup esrarın kullanıldığı yıl sayısıyla giderek bozulduğu saptandı (205, 403, 409).Kannabinoidlerle seçici, bölünmüş veya sürekli dikkati bozan akut maruz kalmayı destekleyen bulgular, genellikle doz bağımlı bir şekilde birikmiştir (410- 418). Daha az bozulmanın görüldüğü vakalarda, günlük kullanıcılar arasındaki toleransın gelişmesine bağlı olabileceği düşünülmüş (419-421).

Bir hesaplamalı modelleme, dikkat mekanizmalarındaki işlev bozukluğunu, kanabinoidlerin neden olduğu zamana duyarlılığın azalmasına bağlanabileceğini önermektedir (422). Alternatif olarak, zaman muhakemesindeki bozulmaların, kodlama veya prova ile ilgili kortikal sistemlerde stratejik işleme açıklarından kaynaklanabileceği, bunun bir kez daha yürütme süreçlerinin dahil olmasıyla gerçekleştiği ileri sürülmüştür (410).

Esrar kullanımının bırakıldığı dönemde dikkat üzerindeki etkileri gözlemlemek için bazı çalışmalar yapılmış ve kimi çalışmalarda değişiklik saptanmazken kimilerinde performansta düşüş yaşandığı gözlenmiş. Pope ve diğerleri tarafından, ağır esrar kullanıcıları, eski ağır esrar kullanıcıları ve kontrol grubunda 0, 1, 7 ve 28 gün esrar içmeme ile kognitif performans test edilmiştir. 4 durumda da, dikkat yeteneklerinde anlamlı farklılık bulundu (405, 423).

Solowij ve ark uzun ve kısa vadeli esrar kullanıcıların 24 saat boyunca içmemelerini, Hermann ve ark kullanılmama süresi bilinmeyen esrar kullanıcıları ile kontrol grubunun etkinlikleri karşılaştırıldığında, onların dikkatini önemli ölçüde bozulmuş olduğunu gördü ve kontrollere göre, görevleri tamamlamak için daha uzun reaksiyon süreleri gösterdi (403, 424, 425). Daha uzun süre yoksunluk dönemi değerlendirildiğinde ise yedi çalışmadan ikisinde, Solowij, 6 hafta ile 2 yıl kullanmayan esrar kullanıcılarını incelemiş, Bolla ve arkadaşları yaklaşık 28 gün boyunca kullanmayan, ağır, kronik esrar kullanıcı örneklemini ele almış. Seçici dikkat ve konsantrasyonu önemli ölçüde etkilendiğini ve uzun vadeli defisit

olduğunu bulmuştur (403, 426).Bu durumun aksine kalan beş çalışmada, 28 günden bir yıla kadar esrar kullanımı olmayan bireylerde dikkat ve konsantrasyon bozuklukları bulunmadı (405, 423, 427-429).

Hafıza fonksiyonu, esrardan etkilenen, en tutarlı biçimde zayıflayan bir bilişsel alan olmuştur ve son 10 yılın çalışmaları, kanıt tabanını genişletmeye devam etmektedir. Defisit için en kapsamlı kanıt, sözel öğrenme ve bellek içindir. Çoğunlukla kelime listesi öğrenme görevleri kullanılarak ölçülür ve birçok ani ve gecikmeli geri çağırma ve bir tanıma denemesi, sözel öğrenme ve hafıza görevleri, akut (222, 430, 431) ve kronik (221) etkilerine karşı özellikle hassasdır. Engellenmiş sözel öğrenme ve bellek, ergenler (29, 432, 433) ve genç yetişkinler (434-438) [bazı istisnalar (397, 439)] ve hatta ara sıra kullanıcılar (440) dahil olmak üzere kronik esrar kullanıcılarında sürekli olarak gözlenmeye devam etmektedir. Normal kullanıcılardaki zayıf performans ile sıklığı, miktarı, süresi ve esrar kullanımının başlangıç yaşı arasında diğer kognitif fonksiyonlarda olduğu gibi önemli ilişkiler olduğu bildirilmiştir (433, 435, 441-443). Daha önceki bulgularla (424) uyumlu olarak, uzun vadeli kullanıcıların kısa dönemli kullanıcılardan daha fazla etkilendiği görülmektedir (398, 444). Bazı araştırmalarda ya da endekslerde yoksun bırakma ile iyileşme (445) ya da kurtarma (440, 442, 446) görülürken, bazılarında ise gözlenmemiştir (427, 447, 448).

40 yıldan fazla yapılan araştırmalar, esrar tüketiminin çalışma belleğini ya da bilgiyi tutma, manipüle etme ve kısa bir gecikmenin ardından bunu hatırlama yeteneğini bozduğunu göstermiştir (449-451). Ağır, muhtemelen toleranslı esrar kullananlara uygulanan düşük doz THC, çalışma belleğinin basit ölçümlerinde nispeten zarar görmemiştir (452), ama intoksikasyon sırasında yanıt vermede daha fazla dürtüsellik olduğuna dair kanıtlar, inhibitör kontrol başarısızlıklarını yansıtabilir. Bununla birlikte çalışma belleğine esrar ile zarar verilip verilmediği, muhtemelen kullanılan farklı çalışma belleği görevlerinden dolayı daha farklı sonuçları olmuştur. Çalışma belleği üzerinde esrarın etkisini değerlendiren bir çalışmada D'Souza ve meslektaşları, esrar kullanmayla ilgili deneyimi olan, ancak ağır kullanıcı olmayan sağlıklı gönüllülere intravenöz THC'nin uygulanmasıyla etkileri konusunda bir araştırma yaptı. THC, çalışma belleğini, distraktibilite ve sözel

akıcılığı bozmuştur ve geçici pozitif ve negatif şizofreni benzeri semptomları indüklemiştir. (410).

Başka bir çalışmada, kronik esrar kullanımı, genç erişkinlerde, anında geri çağırma (453), sözel muhakeme (454) ve sözel n-back (455) çalışma belleği görevlerinde defisit oluşturduğu gösterilmiş ancak mekânsal çalışma belleği (397, 434, 456) performansını etkilemediği görüldü, oysa adolesan kullanıcılarda uzamsal çalışma belleği bozulmuştu (29). Bu da esrarın gelişmekte olan beyinde farklı etkilere neden olduğunu düşündürmektedir. Daha yaşlı kullanıcılarda, iki çalışma, Wechsler Bellek Ölçeğinin (457) veya sözel n-back görevinde (458) harf sayı dizisi ve uzaysal span testlerinde herhangi bir bozulma olmadığını bildirmiştir; yeni veya ağır kullanıcılarda, bir dizi Wechsler Yetişkin Zeka Ölçeği çalışma belleği görevlerinde defisit görülmüştür; daha sık ve daha fazla kullanım miktarı daha düşük performansla korele idi (442). Bazı çalışmalarda bozulan çalışma belleği, birkaç hafta sürdü (447) ancak çoğunlukla daha uzun süreli yoksunluk dönemi ile bu defisit çözülmüş gibi görünüyor (431, 440, 442, 448, 459).

Unintoksikasyon durumdaki uzun süreli kullanıcıların nöropsikolojik çalışmaları genel olarak çeşitli hafıza, dikkat, çalışma belleği ve yürütücü işlevlerinin bozulduğunu bildirmiştir (örneğin, sözel akıcılık, WCST, Stroop Görevi) (405, 424, 428, 460) ancak yürütücü işlevler üzerindeki bulguların netliği az olmuştur (401). Diğer bilişsel fonksiyonlarda olduğu gibi esrar başlama yaşının yürütücü işlevler üzerinde defisit oluşturma riskini arttırmasına yönelik çalışmalar yapılmıştır. 17 yaşından önce kullanmaya başlayan yetişkin esrar kullanıcıları, esrar kullanımı olmayan kontrollere göre soyut muhakeme, sözel akıcılık ve sözel öğrenme, bellek de dahil olmak üzere yürütücü işlev ölçümlerinde önemli bozuklukları olduğu bulunmuş (428). Sözel öğrenme ve hafıza görevlerindeki defisitler uzun süreli ağır esrar kullananlarda esrar kullanımın süresi (424), esrar kullanım sıklığına (405) veya kümülâtif dozaj (426) gibi çeşitli durumlara atfedilmiştir.Esrarın öğrenme ve bellek üzerine oluşturduğu en belirgin etkileri, engellenme veya gecikmeden sonra geri çağırma üzerinde bulunur, ama öğrenme bozukluğu, daha düz öğrenme eğrileri, her denemede daha az kelime (hatırlatılan) öğrenme ve daha zayıf tanıma performansı konusunda belirgindir ve ihlal hataları daha sıktır (461).İlginç bir şekilde, bozulmuş reversal öğrenme ve bu görevde artan perseveratif davranış (stres kaynaklı olarak),

CB1 reseptörlerinin downregülasyonu ve hipokampustaki azalmış 2-AG seviyelerinin eşlik ettiği bulunmuş ve eksojen kanabinoid (HU-210) kullanımı ile bu durumun tersine döndüğü gözlenmiş (462).Yürütücü işlevleri değerlendiren bir karar verme görevinde Ramaekers ve ark, plasebo grubuna kıyasla, THC alan deneklerde doğru karar vermeyi anlamlı derecede az buldu. Buna ek olarak, THC gruplarında plasebo grubuna göre daha uzun planlama süreleri gerektiği görüldü (gecikmeli yanıt). Genel olarak, akut esrar kullanımı ve özellikle tepki hızı açısından karar verme, doğruluk ve gecikme, planlama yönleriyle gözlemlenebilir defisitlerin kanıtları oldu (463).

Esrarın akut uygulama sonrası yürütücü işlevler üzerine defisit oluşturduğu gibi esrarın akut uygulamasının bir değişiklik yapmadığına dair bazı çalışmalar da bulunmaktadır. Vadhan ve diğ, plasebo, hafif (%1,8) ya da ağır (%3,9) THC uygulandıktan sonra, kronik, günlük esrar kullanıcıları test edilmiş ve karar verme görev performansı açısından herhangi bir farklılık bulunamadı. Bununla birlikte araştırmacılar, her iki THC grupların plasebo grubuna göre karar vermenin önemli ölçüde yavaş olduğunu buldu (464). Sözel akıcılık ile ilgili Morrison ve ark’nın yaptığı bir çalışmada, plasebo veya orta (2.5mg) THC uygulanmasının ardından 30 dakika dinlenme sonrası esrar kullanıcıları sözel akıcılık, ya da belli bir sürede harf veya kelime üretme yeteneği, incelenmiştir. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, sözel akıcılık yetenekleri üzerinde hiçbir zarar etkisi bulunamadı (237).

Öte yandan kognitif fonksiyonların esrardan yoksun bırakılması ile ilgili araştırmaların farklı kanıtları; bazı araştırmalar 28 günlük yasaktan sonra tam düzelme önerdi (405); bazı kişilerde ise ortalama 2 yıllık bırakma sonrası kısmi erken iyileşme gösterdi (205, 465, 466). Yine de kimilerinde 25 ile 28 günlük yasaklanma sonrasında iyileşme görülmedi (365, 426). Bu farklılıkların nedenleri belirsizdir ancak kısmen değerlendirilen çeşitli görevler ve farklı karakteristik popülasyonlara bağlı olabileceği düşünülmüştür.

Pope ve diğerlerinin (423) yaptığı bir çalışma analizinde, 17 yaşından önce esrar kullanımına başlayan katılımcıların defisitlerinin 28 günün ötesine geçme ihtimalinin daha yüksek olduğunu tespit ettiler. Son çalışmada, bazı yoğunluk değişiklikleri esrar kullanımı süresiyle ilişkili olan bir karar verme görevinde (365, 369) değişime uğramış aktivasyon gösteren aynı bölgede (örneğin, parahipokampal

girus) gri ve beyaz cevher yoğunluğu değişiklikleri bulundu. Esrar kullanım yılıyla ilişkili değişiklikler, normal işleyişe geri dönmek için önemli bir zaman gerektiren uzun vadeli nöro-adaptasyonlara işaret edebilir. Esrar kullanımı sıklığı veya dozajı ile ilişkili değişiklikler, bu kanabinoidlerin vücut/beyinden tamamen elimine edilmesi durumunda çözülmesi gereken, ilaç kalıntılarının biriktirilmesiyle ilgili uyarlamaları yansıtabilir. Çoğu durumda, eliminasyon, kullanımın bırakılmasından sonraki 4-6 hafta içinde gerçekleşir. Defisitlerin bu bırakma süresinin ötesinde devam ettiği gösterildiğinde, nöro-adaptasyon esrar kullanım süresi ile ilişkili olarak farklılık gösterebilir ve daha kısa sürebilir veya olmayabilir (27). Sürekli kognitif defisitleri açıklayabilecek eCB sisteminin nörofizyolojisi son derece kompleks iken, metabotropik glutamat reseptörlerini (eCB salınımını başlatan) içeren G-proteine bağlı reseptöre bağımlı sinyalleme, kanabinoid stimülasyon yeterince uzatılırsa, hipokampal sinaptik ilerimde kalıcı değişiklikler üretebilir (292).

2.9.2. Şizofreni Hastalarında Kannabis (Esrar) Kullanımının Kognitif