Şizofreni Gelişiminde Risk Etkenleri ve Etyoloj

Şizofreniye neden olan etiyolojik faktörler tam olarak bilinmemekle beraber kanıtlar genetik yatkınlık, viral enfeksiyonlar, gebelik ve doğum komplikasyonları, erken çocukluk yaşantılarının önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Şizofreni oluşumunda suçlanan çevresel faktörler arasında özellikle kış aylarında doğum, gebelik sırasında inflüenza enfeksiyonuna maruziyet, gebelik ve doğum komplikasyonları, çok sayıda doğum, gebelikte alkol alımı, sigara kullanımı, gebelikte açlık, preeklampsi, Rh uyuşmazlığı yer almaktadır (36).

Prenatal, enfeksiyon ve obstetrik etkenler: (1) Kanama, diyabet,

preeklampsi, Rh uyuşmazlığı gibi gebelik komplikasyonları, (2) Düşük doğum ağırlığı, konjenital malformasyonlar, küçük kafa çevresi gibi anormal fötal gelişim, (3) Asfiksi, acil sezeryan, uterus anomalisi gibi doğum komplikasyonları (36), (4) ikinci trimesterde özellikle santral sinir sistemine etkisi olan viral enfeksiyonların geçirilmesi, şizofreni etiyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir (49).

Beyin gelişiminin bu çok erken dönemlerinde ortaya çıkan, çeşitli komplikasyonlarla oluşan ve korteksde bulunan sinapslardaki azalmanın, şizofreni ile ilişkili olabileceği öne sürülmektedir (39, 40, 50).

Şizofreni gelişme olasılığı geç kış ya da bahar aylarında doğanlarda %5-8 oranında daha fazla olduğu bildirilirken (39, 51, 52), baharın geç dönemi ve yaz mevsiminde doğanlarda daha düşük olduğu belirtilmiş. Bu durum, virüs veya beslenmedeki mevsimsel değişiklikler gibi mevsime özgü risk etmenlerinden kaynaklı olabileceği düşünülmüştür. Bir diğer hipoteze göre, şizofreni için bir genetik yatkınlığı bulunan insanlar mevsime özgü olumsuzluklar için düşük biyolojik avantaja sahiptirler (38).

Perinatal viral enfeksiyonların, gestasyon dönemi geç kış ya da erken bahar dönemi olan ve 2. trimestrda geçirilmesi ile ilişkisi bulunmaktadır. Özelikle HSV tip 1 ve 6; sitomegalovirüs, varisella-zoster, epstein barr virüsü, influenza A ve B, mumps ve retro virüs enfeksiyonları ile polio, nadiren rubella gibi enfeksiyonların etkilerinden de söz edilmektedir (39, 50, 52, 53). İntrauterin geçirilen viral enfeksiyonlar, merkezi sinir sisteminde harabiyet yapabilen virüslerin hücre içine girip, genetik yapıları etkileyebildikleri ileri sürülmektedir (39, 50, 54).

Epidemiyolojik veriler, çeşitli salgın hastalıklar esnasında influenzaya maruziyet sonrası şizofreni hastaları insidansında bir artış olduğunu göstermektedir. Viral hipotezi destekleyen diğer bir kanıt; doğumda gözlenen fiziksel anomalilerin gittikçe artması, gebelik ve doğum komplikasyonlarındaki artış oranları, viral enfeksiyon ile uyumlu doğumun mevsimselliği, erişkin olguların coğrafik kümelenmeleri ve hastaneye yatışların mevsimselliğidir (38).

Şizofrenide, etkilenmiş olduğu düşünülen serebral kortex, limbik sistem ve bazal ganglionlar hipoksiye en duyarlı beyin bölgeleridir. İntrauterin hipoksi, asfiksi, toksemi gibi perinatal anomalilerin şizofreni için risk faktörü olabileceği ve bu komplikasyon ve anomalilerin şizofreninin ortaya çıkma riskini 1.3 ile 2 kat arttırdığı düşünülmektedir. Hipoksi sonucu ortaya çıkabilecek iskemi nedeniyle gelişebilecek ventriküler kanamaların şizofrenideki ventriküler genişlemelere neden olabileceği düşünülmüştür. Hipoksiye eşlik eden sitotoksik hasarın şizofreni oluşumunda rolü olduğu düşünülen glutamaterjik işlevleri olumsuz etkileyebileceği düşünülmektedir (39, 40, 42).

Sosyoekonomik ve kültürel etkenler, kişilik özelliği: Sosyal yönden yoksun

ailede doğmak, şizofrenide bir risk etkeni olabileceği öne sürülmektedir. Kırsal kesimlerde doğup, büyüyen ya da çocukluk döneminin büyük bölümünü kırsal kesimlerde geçiren kişilerde şizofreni olma riski şehirde doğup büyüyenlerden daha fazla olduğu; bu durum üzerinde gebelik ile ilgili risklerin, beslenme yetersizliklerinin, enfeksiyonların ya da toksik etkenlerin rolü olabileceği düşünülmektedir. Ancak halen kesin veriler elde edilememektedir. Düşük ekonomik koşullar ya da sosyal ortamlarda yaşayanlarda şizofreni riskinin daha fazla olduğu yönünde yapılan çalışmalarda bunu doğrulayan veriler elde edilmiştir (39, 50, 55).

Şizofreni için risk etkenleri arasında erken çocukluk özellikleri ve kişilik yapısı incelenmiş, birçok şizofreni hastası sosyal yönden izole, fazla arkadaş edinemeyen, kendi başına yaşamayı tercih eden içe dönük bir yaşam biçimi gösterir. Bu izolasyonun hastalığın oluşmasından çok önce, hatta çocukluk döneminde başladığı ve bunun da hastalıkla ilişkili olduğu düşünülmektedir (39, 50, 56).

Genetik etkenler: Genetik faktörler, şizofrenide iyi tanımlanmış etiyolojik

belirleyicilerdir (57) ve kalıtsallık oranı %41-87 ile kanıtlanmıştır (58).

Şizofreni kalıtsallığı konusundaki karşı konulmaz kanıtlara rağmen (58, 59) bu yıkıcı bozukluğun etiyolojisi ve genetik temelleri belirsizliğini koruyor. Hastalığın asemptomatik evresi sırasında ortaya çıkan endofenotipik savunmasızlık belirteçleri, davranış semptomlarından daha komplike olan genetik olarak güvenilir özellikleri sağlayarak duyarlılık genlerinin etkisinin karakterize edilmesine yardımcı olabilir (60).

Birçok şizofreni formunda genetik etkenlerin katkısı ve şizofreniye yatkınlıkta varyansın yüksek oranda olması genetik etkiler nedeniyledir. Şizofreni ve şizofreni ile ilgili bozukluklar hastaların biyolojik akrabalarında daha yüksek oranda görülür ve bir kişinin şizofren olma olasılığı, hasta olan akrabasının yakınlığı ile bağlantılıdr (38). Şizofreni başlama yaşı azaldıkça genetik belirleyiciliğin arttığına dair çalışmalar vardır. Başlangıç yaşı küçüldükçe akrabalardaki şizofreni riski artmaktadır (39, 42).

Genetik olarak, monozigot ikizlerde hastalık konkordansı %33-78 oranında değişirken, dizigot ikizlerde oran %8-28 arasında değişir. Şizofreni hastalarının birinci derecede akrabalarında şizofreni gelişme riski normal kişilerin akrabalarına oranla 5 kat daha yüksektir. Hem anne hem babanın şizofren olduğu durumda ise çocuklarda şizofreni gelişme riski %40’dır (42).

Tek ve çift yumurta ikizi çalışmalarında tek yumurta ikizlerinde konkordansın %100 olmaması genetik olmayan faktörlerin de şizofreni patogenezinde önemli rolleri olacağını ortaya koymaktadır (37). Evlat edinme çalışmalarında elde edilen bulgular şizofreni tanısı almış evlatlıkların biyolojik akrabalarında şizofreni bozuklukların kontrol gruplarına göre daha yüksek bulunmuştur (49).

Bazı veriler, babanın yaşı ile şizofreni gelişimi arasında bağıntı olduğunu göstermiştir. Anne ve baba tarafından hastalık öyküsü olmayan şizofreni hastalarında yapılan çalışmalarada, 60 yaş üstü babalardan doğan çocuklarda şizofreni gelişimi açısından daha fazla yatkınlık olduğu bulunmuştur (38).

Biyokimsyasal etkenler: Şizofreni gelişiminde biyokimyasal etkenlerin de

rol aldığı düşünülmektedir.

Dopamin: Bu hipoteze göre şizofreni dopaminerjik aktivite sonucu ortaya

çıkmaktadır. Bu teori iki gözleme dayanmaktadır:

1. Birçok antipsikotik ilacın (yani, dopamin reseptör antagonisti) etkisi ve gücü dopamin D2 reseptörlerine antagonist etki edebilme yetenekleriyle ilişkilidir.

2. Kokain ve amfetamin gibi dopaminerjik aktiviteyi arttıran ilaçlar psikomimetiktir.

Bu temel teori dopaminerjik hiperaktivitenin dopamin fazla salımına mı, çok sayıda dopamin reseptörüne mi, dopamine karşı dopamin reseptörlerinin hipersensitivitesine mi veya bu mekanizmaların hepsine birden mi bağlı olduğunu açıklayamamaktadır (38).

Pek çok kanıt şizofreniden sorumlu olaylar zincirinde dopaminerjik aktivasyon artışının rolü olduğunu desteklemektedir. Ancak negatif ve bilişsel belirtilerin, dopaminerjik aktiviteyi azaltan antipsikotiklere yeterince yanıt vermemesi, hatta kimi zaman negatif belirtilerin şiddetlenmesine yol açması; bu varsayımı yetersiz hale getirmekte ve şizofrenide dopaminerjik aktivite artışında başka faktörlerin de rol oynadığını düşündürmektedir.

Dopamin varsayımına göre; mezensefalondan limbik sisteme uzanan dopaminerjik yolaklardaki aktivite artışı pozitif psikotik belirtilere, mezensefalondan prefrontal kortekse uzanan dopaminerjik yolaklardaki aktivite eksikliği ise negatif belirtiler ve bilişsel bozukluğa neden olmaktadır (61).

Nörogelişimsel yaklaşıma uygun olan bir görüşe göre; prefrontal korteksteki dopaminerjik yetersizliği kompanse etmek üzere, işlevsel olarak ve yaygın bir şekilde limbik alanlarda dopaminerjik aktivite artmakta ve bu durum pozitif belirtilere neden olmaktadır (39, 62).

Şizofreni hastalarında artmış dopamin salınımı pozitif psikotik belirtilerin ciddiyeti ile ilişkilendirilmiştir. İlaç kullanmayan şizofreni hastalarında yapılan dopamin reseptörleri ile ilgili pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmalarında, hastaların kaudat nukleustaki D2 reseptörlerinde artış belirlenmiştir. Ayrıca amigdalada artmış dopamin konsantrasyonu, entorhinal kortekste dopamin taşıyıcı yoğunluğunda azalma ile dopamin tip 4 reseptör sayısında artış bildirilmiştir (38).

Serotonin: Merkezi sinir sisteminde bulunup triptofandan sentezlenen bir

nörotransmitterdir. Dopamin ile güçlü bir etkileşimi vardır ve dopamini inhibe eden düzenekleri ayarlamaktadır. Güncel teoriler, şizofrenide hem negatif hem de pozitif belirtilerin nedenini, serotonin fazlalığına bağlamaktadır. Klozapinin güçlü serotonin antagonist aktivitesi ve diğer ikinci kuşak antipsikotiklerin klozapin etkinliği ile birleştirildiğinde kronik hastalarda pozitif belirtilerin azaldığının gözlenmesi bu önermenin geçerliliğine katkıda bulunmaktadır (38).

Glutamat: Dopaminerjik nörotransmisyondaki bozukluklar araştırılırken, son

zamanlarda yapılan çalışmalarda şizofrenide glutamaterjik disfonksiyon ve özellikle NMDA reseptör aracılı nöroiletim üzerinde durulmaktadır. Glutamat, merkezi sinir sisteminin başlıca eksitatör nörotransmitteridir. Glutamatın, dopamin ve diğer nörotransmisyon yolakları ile bağlantıları nedeniyle, şizofreni oluşumundaki olası rolü üzerinde durulmaktadır. Şizofrenide beynin belirli bölgelerinde glutamaterjik nöronal iletim anomalileri olabileceği, NMDA reseptör düzeyinin düşmesi ve reseptör aktivitesinin azalması sonucu ortaya çıkan “azalmış glutamaterjik aktivite” ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (39, 63).

Glutamat antagonisti olan fensiklidinin akut alınmasıyla şizofreni benzeri bir sendromun ortaya çıkmasından yola çıkarak şizofreni etyolojinde glutamatın da etkisi olduğu düşünülmüştür. Öne sürülen hipotezlerde glutamatın hipo aktivitesi, hiperaktivitesi ve glutamatın yol açtığı nörotoksisite üzerinde durulmaktadır (40).

GABA: Merkezi sinir sisteminin ana inhibitör nörotransmitteridir. GABA

nöronlarının dopaminerjik ve glutaminerjik nöronlar üzerine potent inhibitör etkisi olduğu için, prefrontal kortekste bulunan GABA’erjik değişikliklerin şizofrenide rolü olabileceği düşünülmektedir (42, 61).

Benzer şekilde bazı şizofreni hastaların hipokampusta azalmış GABA’erjik nöronlara sahip olduğu bulguları, GABA’nın şizofreni patofizyolojisi içine alınmasına temel olmuştur. GABA’nın dopamin aktivitesi üzerinde düzenleyici etkisi vardır ve ihibitör GABA’erjik nöron kaybı dopaminerjik nöronlarda hiperaktiviteye yol açmaktadır (38).

Nöroanatomik değişiklikler: 19. yüzyılda, şizofreninin nöropatolojik temeli

bulunamadığı için şizofreni işlevsel bir bozukluk olarak değerlendirildi. 20. yüzyılın sonunda araştırmacılar, primer olarak limbik sistem ve bazal gangliada olmak üzere, serebral korteks, talamus ve beyin sapındaki nöropatolojik veya nörokimyasal anormallikleri içeren, şizofreninin potansiyel nöropatolojik temellerini ortaya çıkarmaya yönelik adımlar atıldı (38).

Şizofreni hastalarında nöroanotomik değişikliklerin saptanması ile hastalığın etyolojisinde bu değişikliklerin de rol oynayabileceğini düşündürmüştür. En sık bildirilen nöroanatomik bulgu; sağlıklı kontrollere göre, lateral ve üçüncü ventriküllerde genişlemedir. Ayrıca sulkuslarda genişleme ve serebellumda atrofi de bildirilmektedir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile yapılan çalışmalarda beynin frontal lob hacminde azalma bildirilmiştir. Bu bulgular dejeneratif bir süreçten çok gelişimsel bir bozukluğun olduğunu düşündürmektedir.

Şizofrenide işlevsel ve metabolik bozuklukları saptamak için Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT), fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme kullanılan çalışmalarda; frontal bölge kan akımında ve glukoz metabolizmasında azalma olduğu gözlenmiştir (37, 39, 64). Şizofreni hastalarında temporal, frontal, oksipital lobu içerecek şekilde birçok beyin bölgesinde simetride azalma olmaktadır. Azalmış simetrinin fetal yaşamda başladığı ve nörogelişim esnasında beyin lateralizasyonunda bozulmanın belirteci olduğuna inanılmaktadır (38).

Duygu kontrolünde rolü olan limbik sistemin de şizofrenide etkisi olduğu varsayılmıştır. Postmortem iyi kontrollü birçok çalışmada amigdala, hipokampus, parahipokampal girusu içeren bölgelerde hacim azalması olduğu gösterilmiştir. Ayrıca şizofreni hastalarının beyin dokusunda hipokampüste bulunan nöronlarda dezorganizasyon gözlenmiştir. Yapılan postmortem çalışmalarda prefrontal korteksin

anatomik anormalliklerini destekleyen önemli deliller elde edilmiştir, işlevsel defisitler gösterilmiştir. Talamus ile ilgili bazı çalışmalarda ise, özellikle subnukleuslarda olmak üzere hacim küçülmesi veya nöronal kayıp olduğuyla ilgili deliller elde edilmiştir. Bazal ganglia ve serebellum, hareket kontrolü ile ilişkili olup bu bölgelerdeki hastalıklar şizofreninin patofizyolojisinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca bazal gabgliayı kapsayan hareket bozuklukları (örn: huntighton, parkinson) psikozla en fazla ilişkili olanlardır. Bununla birlikte, kaudat, putamen ve nukleus akumbenste D2 reseptör sayısında artış da gösterilmiştir. Ancak, bu artışın antipsikotik ilaç alımına sekonder olup olmadığı sorusuna henüz yanıt bulunamamıştır (38).

Nörogelişimsel hipotez: Kraepelin, bazı şizofreni olgularının erken serebral

hakaretlerden kaynaklandığını ve daha sonra beyinde hatalı gelişme olduğunu belirtti (65). Nörogelişimsel hipotezin modern biçimi, nöronal büyüme ve gelişimde kritik erken dönemlerde genetik ve çevresel olaylar arasında bir etkileşim olduğunu önermektedir, bu nöronların yol açma biçimini negatif yönde etkilemekte, farklılaştırılmakta ve daha sonra apoptoz ile seçilerek yok edilmektedir (66). Çünkü serebral gelişim önceki süreçlere oldukça bağımlıdır, herhangi bir noktadaki bozulma, sonraki süreçlerin gelişimsel yörüngesini değiştirebilir. Bu yolla, tekrarlayan ince beyinsel hatalar zamanla birikebilir, hayatın sonraki zamanlarında, genellikle ergenlik ya da erken erişkinlikte, şizofreni olarak ifade edilebilir.

Bu hipotezin savunucularının; şizofrenide perinatal komplikasyonların sıklığının artması, küçük fiziksel anomalilerin varlığı, hastalık başlangıcından çok önce nörolojik, bilişsel ve davranışsal bozukluk varlığı ve post-mortem şizofreni beyinlerinde gliozisin yokluğu, kanıtlarıdır (67).

Kortekste azaltılmış GABAerjik nöron hücre sayıları, atipik kortikal hücre mimarisi, mezokortikal dopaminerjik projeksiyonların yoğunluğunun PFC'ye ve değişmiş NMDA altbirim ekspresyonuna indirgenmesi, bu hipotezi desteklemek için gösterilmiştir (68, 69).

Bununla birlikte, şizofreninin seyri ve sonucu tamamen dejeneratif bir hastalıkla bağdaşmadığı düşünülmektedir (70).