Şizofrenide Kognitif Fonksiyonun Genetiğ

Şizofrenideki kognitif bozuklukların, genetik bileşenleri oldukça araştırılan konulardan biridir. Şizofrenide etkili olabileceği düşünülen pek çok gen odağı üzerinde durulmuş fakat bunların eşik altı düzeyde, yatkınlık yaratan genetik miras olduğu, çevresel stresörlerin etkisi ile aktive olup, nörogelişimsel bir süreçle şizofreniye yol açtığı düşünülmektedir. Bu fenotipik çeşitliliği daha iyi anlamak için eşik-altı yatkınlık belirleyicileri olarak tanımlanabilecek endofenotipler, yani kalıtsal nörofizyolojik, nöropsikolojik, kognitif, nöroanatomik, biyokimyasal ya da endokrinolojik özellikler araştırılmaktadır. Bu nedenle çalışma belleği ve yürütücü işlevlerde görevli frontal lob sistemleri; epizodik bellek, işitsel algılama ve dil süreçlerinde görevli temporal lob sistemleri ile düzgün göz takip hareketi ve

sensorimotor baskılamaya aracılık eden kortikal ve subkortikal sistemlerin yapısında ve işlevlerinde, genetik etkinin önemli olduğu ve şizofreni hastalarında değişikliğe uğradıkları saptanmıştır (4). Şizofreni için kognitif fonksiyon defisitleri arasından çalışma belleği ve yürütücü işlev bozukluklarının iyi bir endofenotip olabileceği düşünülmüştür (88).

Şizofreniye yatkınlık belirleyicileri; DISC1, COMT, neuregulin, dysbindin ve α-7 nikotinik reseptör genlerini içeren bazı genetik lokuslar olabilir. COMT geni prefrontal dopamin işlevi üzerinde önemlidir, hasta ve hastaların ailelerinde de kognitif problemler üzerindeki etkisi gösterilmiştir (89).

Özellikle COMT geninin Val(158)Met poliformizmi, defisit belirtilerin olduğu şizofreni hastalarında, yürütücü işlevlerle ilişkili saptanmıştır (90). Hatta COMT val/met genotipinin antipsikotik tedavisine kognitif performans yanıtını da etkilediği düşünülmektedir (91).

Bu bulgulara rağmen, yayınlanan bir araştırma ise COMT Val(158)Met polimorfizmi ile daha geniş kognitif alan testleri arasında bir ilişki saptamadı fakat bu sonuç yürütücü işlev, çalışma belleği ve COMT Val(158)Met polimorfizmini dışlayamıyor (92).

Üçok ve ark, serotonin reseptor 2A gen polimorfizmi ve dikkat ve çalışma belleği gibi bazı kognitif alanlarda ilişkili olabileceğini göstermişlerdir (93). Güçlü 5HT-2A inhibisyonu yapan atipik antipsikotik ilaçların, bilişsel bozulmada olumlu etkilerinin olması bilişsel işlevlerde serotoninin rolü olabileceğini düşündürmektedir.

Bir diğer ilgi odağı DISC1 ise; şizofreni hastalarında 1. kromozomda translokasyon ile bozulmuş bir gen odağıdır. DISC1'in bağlandığı çeşitli proteinlerin nöronal migrasyon, akson ve dendrit gelişmesi, nöron hücre iskeletinin değişimi, sinyal transdüksüyonu gibi pek çok kritik nöronal işlemde yer alması şizofreni patogenezini daha önceki bulgulara göre daha net açıklamaktadır. Çalışma belleği, kognitif yaşlanma, prefrontal korteks gri madde hacmi, hipokampüs anormallikleri, P300 değişiklikleri gibi diğer değişkenler ile DISC1 ilişkisinin gösterilmesi, DISC1'in doğru bir hedef olduğu görüşünü desteklemektedir (94).

Çeşitli araştırmalarla şizofrenide; yürütücü işlevler, dikkat, algısal/motor işlemleme, vijilans (dikkati sürdürme), sözel öğrenme ve bellek, sözel ve uzamsal çalışma belleği, sözel akıcılık gibi bilişsel işlevlerin özgün alanlarında yaygın bozukluk olduğu gösterilmiştir (95, 96). Böylesi yaygın bilişsel bozukluğun şizofrenide kortiko-serebellar-talamik-kortikal döngüleri içine alan bir etkilenmenin göstergesi olabileceği bildirilmiştir (97).

Şizofrenide kognitif bozukluklarla birlikte bazı anatomik değişiklikler de saptanınca, bu parelel bulguları lokalize edip, patofizyolojiyi aydınlatmak ve etiyolojik hipotezleri ispatlamak için çok sayıda araştırma yapılmıştır.

Sağlıklı kişilerde olmayan prefrontal morfolojik değişikliklerin, genel olarak şizofreni hastalarında davranışın bozulmuş kontrolü ile ilişkili olduğu düşünülür. Şizofreni hastalarında kognitif bozukluklar ve beyin morfolojileri arasında ilişkiyi araştıran çalışmalar, genel zekâ düzeyi ve tüm beyin hacmi arasında kadın hastalarda ilişkili bulurken, erkek hastalarda bu gösterilememiş. Bu cinsiyet farkı, kognisyon ve şizofreninin kadın ve erkek beyninde farklı yollar izlemesinden kaynaklanıyor olabileceği düşündürmüştür (98).

Frontal lobun özellikle dorsolateral prefrontal korteksi (DLPFC), yürütücü işlevler, dikkat, bellek ve bu işlevlerin de davranış kontrolünde özelleştiği ve şizofreni hastalarındaki hacim azalmasının, bütün bu işlevleri bozduğu düşünülebilir. Fonksiyonel görüntüleme çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre, DLPFK 'in kognisyonda özellikle de çalışma belleğinde önemi büyüktür. İnhibitör gama aminobütirik asit ve eksitatör glutamat nörotransmisyonunda değişiklikler, piramidal nöronların inhibitör regülasyonunda bozulmaya ve bu da çalışma belleği için gerekli senkronize nöronal aktivitenin azalmasına neden olarak, şizofrenide kognisyon patolojisinde etkili olmaktadır (4). Çalışmalarda prefrontal kortikal lezyonu olan bireylerde yargılama, karar verme ve planlama becerilerinin azaldığı gösterilmiştir (99).

Temporal lob, işitsel-görsel kognitif işlevler, bellek ve emosyon işlevlerinin merkezidir. Limbik bölge ve diğer temporal lob alt bölgeleri ile birlikte öğrenme ve hatırlamadan sorumludur. Sol temporal lob hacmi, sözel bellek ile ilişkili iken, sağ temporal lob hacminin ise sözel olmayan bellek ile doğrusal ilişkisi saptanmıştır (100, 101). Bu nedenle temporal lob ve hipokampus, parahipokampal girus ve

amigdala hacimlerinin şizofrenide değişikliğe uğradığı ve bunun da kognitif bozulmayla ilişkili olduğu pek çok araştırmada gösterilmiştir(4).

Kognitif fonksiyonlarla direk ilişkili olmasa da sol anterior superior temporal girus hacminin pozitif semptomların şiddeti ile ters orantılı olduğu, sağ posterior superior temporal girusun ise negatif semptomlarla ilişkili olduğu vurgulamaktadır. Posterior superior temporal girusun Wernicke alanını kuşatması, semantik işlev, dil ve yorumlama ile ilişkisini açıklar ve bu bölge hacmi ile sözel bellek, kelime akıcılığı ilişkisi de aynı şekilde düşünülebilir (102).

Parahipokampal bölge hacmi ile şizofreni hastalarında, semantik sistem, soyutlama, kategorize etme, yüksek sözel zekâ arasında doğrudan ilişki bulunmuş (103). Amigdala hacminin azalması ise şizofrenide emosyonel öğrenme ve diğer

emosyonel anormalliklerle ilişkilidir. Şizofrenide amigdalanın hacminde bilateral azalma olduğu, özellikle sağ amigdala hacim azalmasınınn emosyonel öğrenme bozukluğu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (104).

Bazal ganglion ve ilişkili yapılarla ilgili şöyle bulgular saptanmıştır; striatum (kaudat nükleus, putamen ve nükleus akumbens) bazal gangliyon talamo-kortikal döngü aracılığı ile kognisyon ve motor işlevlerde önemli rol oynar. Hastalığın erken dönemlerinde kaudat nükleus hacmi ve kognisyon arasında bağlantı görünmemekte, fakat tüm striatum hacmi ile amaca yönelik davranış organizasyonu ve yürütücü işlevler arasında doğrusal ilişkili görünmektedir (105).

Üçüncü ventrikül genişlemesi ile dikkat/konsantrasyon ve frontal yürütücü işlevlerde kötü performans ile ilişkisi uzun süre önce bildirilmiştir. Crespo-Facorro ve ark’nın yaptığı gözden geçirmede üçüncü ventrikülde belirgin genişleme, bozulmuş soyutlama, düşüncede esneklik, dil ve dikkat-konsantrasyonla ilişkili bulunurken, büyük lateral ventriküller, kadınlarda kötü psikomotor hız, dikkat- konsantrasyonla ilişkili bulunurken erkek hastalarda bu ilişki bulunamamış. Temporal lob, hipokampus ve parahipokampal girus ise sırasıyla performans hızı ve doðruluğu, bellek ve yürütücü işlevler, sözel yetenek/soyutlama/kategorizasyon ile ilişkili bulunmuş. Daha büyük serebellumu olan sağlıklı denekler ve kadın hastaların daha yüksek IQ'ya sahip olduğu fakat bu ilişkinin erkek hastalarda olmadığı saptanmış. Striatum hacmi ise hedefe odaklı davranışla ilişkili olup, perseverasyonla ilişkisiz saptanmış (103).