BÖLÜM 4:
HOMOSİSTEİNDoç. Dr. Nihayet BAYRAKTAR1
1Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim Araştırma Hastanesi, Tıbbi Biyokimya ABD,nihayetmehmet@yahoo.com
49
GİRİŞ
Homosistein (Hcys), protein yapısında olmayan bir amino asittir, insan plazmasında, hem sülfürlü indirgenmiş (homosistein) hem de disülfidli oksidlenmiş (homosistin) formlarda bulunur. Homosisteinin okside formları plazma total homosisteininin %98-99’unu oluşturmaktadır. Metiyonin esansiyel bir amino asit olup, ya diyetle alınır ya endojen proteinlerin bozulması sonucu ya da homosisteinin metilasyonuyla oluşur. Homosistein (2-amino-4-merkapto bütirik asit), ilk olarak 1932 yılında Butz ve Duvigneaud tarafından tanımlanmıştır. Araştırmacılar insülin ile ilgili bir çalışma yaparken konsantre asit ile muamele edilmiş metiyoninden bir ara ürün elde etmişlerdir. Deney sırasında araştırmacıların insülinde bulunan sülfürü hesaba katmaları ve insülinde metiyoninin yokluğunu bilmemeleri homosisteinin keşfini sağlamıştır (1,2).
Sistein Metiyonin
50 TIP BİLİMLERİNDE FARKLI BAKIŞLAR
Şekil 2:Homosistein metabolizması
Vücuttaki homosistein transsülfürasyon veya tekrar metilasyon yollarından birini kullanarak metabolize olur(2,3).
1. Transsülfürasyon: Vitamin B6bağımlı bir enzim olan sistatyonin β sentetaz (CBS) enzimi görev yapar. Homosistein CBS katalizörlüğünde sistatyonine, o da sisteine hidrolize olur. Bu sistein de daha sonra sülfata hidrolize olarak idrarla atılır.
2. Remetilasyon yolunda: Homosisteinin, metiyoninden sentezi iki farklı yolla gerçekleşir.
a. Betain homosistein metil transferaz (BHMT) enzimi, bir metil vericisi olan betainin metil grubunu, homosisteine aktararak metiyonin oluştururken kendisi dimetilglisine dönüşür.
51
b. Metil tetrahidrofolat bir metil grubu vericisidir. 5- 10 metilen tetrahidrofolat, metilen tetra hidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi aracılığıyla 5- metil tetra hidrofolata dönüşür. Kobalamin (vitamin B12) bağımlı enzim olan metiyonin sentetaz (MS) aracılığı ile homosisteine aktarılarak metiyonin oluşturulurken diğer taraftan da tetrahidrofolat meydana gelir. Bu tetrahidrofolat tekrar 5-10 metilen tetrahidrofolata dönüşür.
Plazma homosistein düzeyinin belirlenmesi ve değerlendirilmesi plazmada, total homosisteinin %70’i proteinlere bağlanarak, %25’i disülfid bağı ile birbirlerine bağlanarak disülfid homosistein ve %5’i de homosistein tiolakton halinde bulunur. Östrojen, total homosistein konsantrasyonunu beslenme ve kas kitlesinden bağımsız olarak düşürdüğü için, erkeklerde homosistein kadınlara göre 1 µmol/L daha yüksek olabilir,
Homosisteinin plazma seviyesinin önemli derecede yükseldiği durumlar, arteriyal ve venöz trombozis, miyokardiyal infarkt ve kronik renal yetersizliği için önemli bir risk oluşturmaktadır (4-8).
Homosistein Düzeylerini Etkileyen Faktörler
Metabolizmadaki Genetik Bozukluklar, sistatyonin β sentetaz eksikliği, metilen tetra hidrofolat, metilen tetrahidrofolat redüktaz enzimi aracılığıyla 5- metil tetrahidrofolata dönüşür ve bu enzimin eksikliği metiyonin sentetaz eksikliği, Kronik böbrek yetmezliği, Akut lenfoblastik lösemi, diyabet ve beslenme bozuklukları vitamin B12 ,folat, vitamin B6 eksikliği, sigara kullanımı fıziksel inaktivite, menapoz
52 TIP BİLİMLERİNDE FARKLI BAKIŞLAR
ilaçları metotreksat (dihidro folat redüktaz inhibitörü) fenitonin ve karbamezapin, folat antagonistleri gibi ilaçlar kullanımı (9).
Plazma homosistein ölçümü
Plazma homosistein düzeyi en çok "high performance liquid chromoatography" yöntemiyle ölçülmektedir (6). Fakat basit, güvenilir ve ucuz olan immunoassey (ELISA) metodu da onun yerini alabilir (7).
Yemeklerden sonra hoınosistein düzeylerinde kısmi yükselmeler olabileceği için, en az 12 saat açlıktan sonra bakılması tavsiye edilmektedir (6). Normal plazma homosistein seviyeleri açlık durumunda 5-l5 umol/L aralığındadır (6). Ortalama değerler
kadınlarda 10.4 mikromol/L, erkeklerde 11.4 mikromol/L (10).
Yaşlara göre homosistein seviyeleri ise aşağıdaki gibidir.
2ay-10 yaş 3.3-8.3 mikromol/L
11-15 yaş 4.7-10.3 mikromol/L
16-65 yaş 4.45-12.4mikromol/L
66-99 yaş 5-20 mikromol/L
Beslenme ve Yaşam Tarzı Homosisteinin Etkileri
Yüksek homosistein düzeylerine katkıda bulunan birçok faktör vardır. Buna beslenme ve yaşam tarzı, bazı kronik hastalıklar, ağır metal birikimi, bazı vitamin ve mineral eksiklikleri dahildir. Homosistein yüksekliği riskini artıran faktörler:
• Aktif folat, vitamin B6, vitamin B12, betain, vitamin B2 ve magnezyum noksanlığı
• Metyoninden zengin diyet (fazla kırmızı et ve süt ürünlerin tüketilmesi) (2,11).
53 • Sigara • Kahve • Alkol • İleri yaş • Genetik mutasyonlar
• Vücutta ağır metal birikmesi özellikle civa • Obezite
• Tiroid Hastalıkları • Böbrek Hastalıkları
Hiperhomosisteinemi nedenleri
1-Metabolizmasındaki genetik bozukluklar: Plazma
homosistein düzeyindeki yükselmeler tipik olarak ya homosistein metabolizmasında yer alan enzimlerin genetik defektleri ya da vitamin kofaktörlerinin beslenmeye bağlı eksikliklerinden kaynaklanır (11).
Homosistinüri ve ağır hiperhomosisteinemi belirgin plazma ve idrar homosistein konsantrasyon artışı ile kendini gösteren nadir doğumsal anemi hastalığıdır. Sistatyonin beta-sentaz eksikliği, ağır hiperhomosistein bir genetik sebeptir (7,12).
.Yaş ve cinsiyet: Kadınlar erkeklerden daha düşük total
homosistein (tHcy)’e sahiptir ve tHcy yaşla artar. Bu kısmen vitamin durumuna bağlıdır, fakat cinsiyet hormonlarının etkisinden de ileri gelebilir. Plazma tHcy seviyeleri menapozdan sonra artar.
Renal fonksiyon: tHcy seviyesinin güçlü bir göstergesidir. Bu
54 TIP BİLİMLERİNDE FARKLI BAKIŞLAR
olabilir. Renal fonksiyonlardaki fizyolojik azalma kısmen yaşın etkisini de açıklayabilir.
Yaşam tarzı: Diyetle alınan vitamin B6, B12 ve folat düzeyi ile plazma tHcy ters orantılıdır. Aşırı sigara, alkol ve kafeinli kahve içen kişilerde tHcy yükselirken fizyolojik aktivite ile tHcy seviyesi düşer. Bu tür hayat tarzı faktörlerinin etkisi kadınlarda erkeklerden daha belirgindir. Kronik alkoliklerde, etanolün vitamin durumunu etkilemesi sonucu tHcy seviyesi artarken orta derecede etanol tüketenlerde tHcy düşmektedir.
Genetik faktörler: Yenidoğanlarda, tHcy metabolizması hataları homosisteinüri ile seyreden ağır hiperhomosisteinemiye neden olur. tHcy remetilasyonunun bozulması ve kobalamin metabolizmasındaki yeni doğan hatalarına bağlıdır.
Klinik hastalıklar ve kullanılan ilaçlar:
Folat ve kobalamin eksikliği hiperhomosisteineminin ana nedenidir. Yüksek tHcy seviyeleri böbrek yetmezliğinde ve çeşitli diğer durumlarda da gözlenmiştir.
Diğer nedenler: Bazı hastalıklar homosistein metabolizmasını
etkilemektedir. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda kreatinin yükselmesi ile plazma homosistein konsantrasyonu ortalamanın 4 kat üstüne çıkabilir (9,12). Terminal dönemdeki renal yetersizlikte atero sklerozun hızlanması kısmen yükselmiş plazma homosistein konsantrasyonu ile açıklanabilir. Yapılan çalışmalarda hiperhomosisteinemi ile hipotiroidi arasında ilişki gösterilmiş ve hastalarda vasküler hastalık sıklığını artırıcı bir rolü olduğu
55
savunulmuştur. Helicobakter pylori enfeksiyonlarında da hiper homosisteinemiye rastlanmaktadır (2,11).
Homosistein ve Hastalıklar
Hastalıklar ve yüksek homosistein seviyeleri arasındaki ilişki, 1962 yılında Carson ve Neil tarafından bulunmuştur.
Araştırmacılar, mental geriliği olan çocukların idrarlarında homosistein seviyesinin yüksek olduğunu saptamışlardır. Homosisteinüri denilen bu durum, çocukluk çağı dahil olmak üzere hastaların %25’inin damar tıkanıklığı sonucu oluşan kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilidir.(8,13).
Hafif hiperhomosisteinemi, folat, B12 vitamini eksiklikleri, heterozigot beta sentaz defektlerinde, B6vitamini eksikliklerinde, aşırı
56 TIP BİLİMLERİNDE FARKLI BAKIŞLAR
et ve et ürünleri tüketimi sonucu oluşur.Homosistein metabolizmasında görev alan enzimler hatalı veya eksik sentezlenmesi homosisteinemi ve homosisteinüriye neden olmaktadır. Bu enzimlerden Sistatyonin β-sentaz (CBS; Cystathionine β-synthase) enzim eksikliği en yaygın görülenidir. Homosistein konsantrasyonundaki artış ciddi ve orta derecede olan kişiler, gelişme geriliği, nörolojik anormallikleri olanlardır. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda kreatinin yükselmesine bağlı olarak plazma homosistein konsantrasyonu ortalamanın 4 kat üstüne çıkabilir. Vitamin yetersizliği ve beslenme bozuklukları Homosistein metabolizması için gerekli olan koenzim görevi yapan ve besinle alınan vitamin B12, vitamin B6 ve folat eksikliği hiperhomosisteinemiye neden olabilir. Normal kişilerde serum vitamin B12, folat, vitamin B6 konsantrasyonları ile plazma homosistein konsantrasyonu arasında negatif bir ilişki vardır (14,15).
Plazma homosistein konsantrasyonu ile yaş ve cinsiyetin yakından ilişkili olduğu bilinmektedir. Erkeklerde homosistein düzeyi bayanlara göre az da olsa yüksektir. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda östrojen destek tedavisinde homosistein düzeyi önemli oranda düşer (15).
Nitrik Oksit ve Homosistein
Nitrik oksit (NO· ) renksiz, uçucu bir gazdır. Serbest radikal özelliğine sahiptir. NO, haberci ve sinyal molekülüdür. Serbestçe hücre membranından geçebilir. Yarı ömürleri kısadır. Moleküler oksijenle reaksiyonu birkaç saniye ya da dakikadır. Endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) sentezi endotelyal fonksiyonlarda, vasküler tonda ve biyolojik
57
dokularda önemli rol oynar. Endotel hücrelerinde NO kalsiyum bağımlı nitrik oksit sentaz enzimi ile sentezlenir (16-18).
Homosistein arteriyel endotelyal hücrelerde hasar, düz adele hücrelerinde çoğalma, vasküler enflamasyon aterogenez, aterosklerotik plakların yapımını sağlar. Endotelden türeyen gevşetici faktör/ NO yapımı ve biyoyararlılığı, endotel bağlantılı vazodilatasyonu azaltır. Kanda pıhtı oluşması, derin ven trombozu, pulmoner emboli, osteoporoz, görme bozuklukları, miyokard enfarktüsü, felç riski, gebelerde düşük, preeklampsi, doğum anomalileri artar. Anlama, öğrenme, hafıza etkilenir, depresyon, şizofreni olası Alzheimer’den sorumludur (14).
Hiperhomosisteineminin etkilediği aterojenik mekanizmalar vardır. Bunlara; damar duvarı tabakasının kalınlaşması, damar duvarındaki lipid birikiminin artması, endotelyal hücrelerin kopmasının zorlaşması, trombosit ve lökositlerin aktivasyonu, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) oksidasyonunun artışı, platelet tromboksan sentezinin aktivasyonu, homosistein oksidasyonu sırasında oluşan oksidatif hasarın artması örnek olarak verilebilir ve mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, homosisteinin çeşitli düzeylerde damar endotel fonksiyon bozukluğuna neden olduğu kabul edilmektedir. Homosistein, faktör V, X ve XII’nin aktivitelerini hızlandırıp, protein C’nin aktivasyonunu baskılayarak, endotelin normal antitrombotik özelliğini değiştirir (17,19).
Homosisteinin etkilerini oksidatif hasar yaratarak gösterdiğini ortaya koyan kanıtlar da giderek artmaktadır. Bu reaksiyon sırasında hidrojen peroksit ve süperoksit radikali gibi reaktif oksijen ürünleri
58 TIP BİLİMLERİNDE FARKLI BAKIŞLAR
oluşur. Oluşan hidrojen peroksit (hidroksil radikali ile), damar endotelinde hasara neden olurken süperoksit radikalleri de, hem endotel hem de LDL partiküllerini etkileyerek lipid peroksidasyonunu başlatır. Homosisteinin toksik etkilerini ortadan kaldırmak için NO salgılar. NO’nun bu koruyucu etkisi, endotelin uzun dönemli hiper homosisteinemiye maruz kalması sonucunda bozulur. Çünkü homosistein, lipid peroksidasyonuna neden olarak endoteliyal NO sentaz salınımını azaltır. Sonuçta, NO’nun endotelyal üretimindeki bozulma, endoteli, homosistein kökenli oksidatif hasara maruz bırakır ve endotel fonksiyon bozukluğu ortaya çıkar, aterosklerozu hızlandırmasına ek olarak, damar düz kas hücrelerini artırır. LDL’lerden oluşan kolesterol esterlerinin birikimi, inflamatuar mekanizmalar veya hiperhomosisteinemi nedeniyle endotel hücreleri hasara uğrar. Kan monositleri, makrofaj, T lenfositleri endotelyal hasarın olduğu bu bölgeye tutunurlar ve orayı aşındırırlar. Sonuçta; subendotelyal bölgeye göç ederler. Orada lipid yüklü köpük hücrelerine dönüşürler. Bu lezyon bir yağ deposu olarak da adlandırılır. Çoğalan intimal düz kas hücrelerinin de buraya katılması ile damar içinde fibröz plak oluşur. Bu oluşuma ek olarak ortaya çıkan endotelyal yaralanma bu kısma plateletlerin tutunmasını sağlar. Sonuçta ateromatöz lezyon damar lümenine doğru genişler ve hem aterotromboz hem de embolinin bir kaynağını oluşturur. Yapılan çalışmalarda plazma homosisteinin orta derecede artışlarının, serebral, koroner ve periferal damar hastalıkları ile ilişkisi olduğu açıklanmıştır (18-21).
59
Hiperhomosisteineminin Tedavisi
Hiperhomosisteineıninin tedavisi altta yatan nedene göre değişmektedir. Bununla birlikte tedavisinde tek ve en etkili madde folik asittir. Bunun diyetteki ana kaynağı ise taze sebze ve meyvedir. Folik asidin minimal efektif dozları halen belirlenememiştir. Folik asitin tek başına veya vitamin B6 ve vitamin B12 ile kombine edilmesi plazma homosistein seviyesini düşürülebilir, bununla plazma homosistein konsantrasyonu tedaviye başlanıldıktan 4 ile 6 hafta sonra olsa da, bu süre 2 haftaya kadar da inebilir. Folik asit tek başına plazma homosistein seviyesini %25, B 12 ile kombine edilirse %32 oranında düşürür (22).
Bu nedenle günlük olarak alınan ve 400 µg folat içeren multivitamin preparatları (içinde B6 ve B12vitamini olan) tedavi için yeterli olmaktadır (22).
60 TIP BİLİMLERİNDE FARKLI BAKIŞLAR
KAYNAKÇA:
1- Selhub J. Homocysteine metabolism. Annu Rev Nutr. 19:217 -46,1999.
2- Diaz-Arrastia R. Homocysteine and neurologic disease. Arch Neurol 2000;57:1422-8. 33.
3- Finkelstein J D. Path ways and regulation of homocysteine metabolism in mammals. Semin Thromb Hemost. 26(3):219-225,2000.
4- Marosi K, Agota A, Végh V, Joó JG, Langmár Z, Kriszbacher I, Nagy ZB. The role of homocysteine and methylene tetra hydro folate reductase, methionine synthase, methionine synthase reductase polymorphisms in the development of cardiovascular diseases and hypertension]. Orv Hetil. 2012; 25;153(12):445-53.
5- Tsai TY, Hsieh TS, Yang TH, Wang HH, Lin RL, Huang YC. Theeffects of isotretinointherapy on serum homocysteine, folateand vitamin B12 levels in patientswithacne: A meta-analysisand meta-regression. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019; 16. doi: 10.1111/jdv.15886.
6- Bernards J, Doubel P, Meeus G, Lerut E, Corveleyn A, Van Den Heuvel LP, Meersseman W, Kuypers DK, Claes KJ. Hyperhomocysteinemia: a trigger for complement-mediated TMA?Acta Clin Belg. 2019; 11:1-5.
7- Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003:62-81. Review.
8- Radzicka S, Ziolkowska K, Zaborowski MP, Brazert J, Pietryga M.Serum homocysteine and vitamin B12 levels in women with gestational diabetes mellitus. GinekolPol. 2019;90(7):381-387.
9- Pullin CH, Wilson JF, Ashfield-Watt PAL, et al. Influence of methylenetetrahydrofolate reductase genotype, exercise and other risk factors on endothelial function in healthy individuals. Clin Sci 2002;102:45-50. 10- Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, Malinow MR, Anderson A, Allen RH. Total
homocysteine inp or serum. Methods and Clinical Applications. Clin Chem 1993; 39 (9): 1764-79.
61
11- Reitman A. Friedrich I., Ben-Amotz A., Levy Y. Low plasma antioxidants and normal plasma B vitamins and homocysteine in patients with severe obesity. IMAJ. 4: 590-59, 2002.
12- Bernards J, Doubel P, Meeus G, Lerut E, Corveleyn A, Van Den Heuvel LP, Meersseman W, Kuypers DK, Claes KJ. Hyper homocysteinemia: a trigger for complement-mediated TMA? Acta Clin Belg. 2019, 11:1-5.
13- Diekman MJM, Van Der Put NM, Blom HJ, et al. Determinants of changes in plasma homocysteine in hyperthyroidism and hypothyroidism. Clin Endocrinol 2001; 54:197-204.
14- Folstein M et al. The Homocysteine Hypothesis of Depression. Am J Psychiatry. 164:861-67,2007.
15- Lemoine M, Grangé S, Guerrot D. [Kidney disease in cobalamin C deficiency]. Nephrol Ther. 2019;15(4):201-214.
16- Push pakumar S, Kundu S, Sen U1. Endothelial dysfunction: the link between homocysteine and hydrogen sulfide. Curr Med Chem. 2014;21(32):3662-72. 17- Doshi SN, Goodfellow J, Lewis MJ, McDowell IF. Homocysteine and endothelial
function. Cardiovasc Res 1999;42:578-82.
18- Dymara-Konopka W, Laskowska M. The Role of Nitric Oxide, ADMA, and Homocysteine in The Etiopathogenesis of Preeclampsia-Review. Int J Mol Sci. 2019 Jun 5;20(11). pii: E2757. doi: 10.3390/ijms20112757. Review.. 19- Vadini F, Santilli F, Casalini G, dell'Isola M, Iuliani O, D'Ardes D, Lattanzio L,
Dinicola M, DiIorio G, Accorsi Homocysteine and education but not lipoprotein (a) predictestimated 10-year risk of cardiovascular disease in blood donors: a community based cross-sectional study. BMC Cardiovasc Disord. 2019; 26;19(1):177.
20- Hooshmand B, Refsum H, Smith AD, Kalpouzos G, Mangialasche F, Fakat B6' nınek bir katkısı görülememiştir Vonarnim CAF, Kåreholt I, Kivipelto M, Fratiglioni L.Association of Methionineto Homocysteine Status with Brain Magnetic Resonance imaging measuresand risk of dementia. JAMA Psychiatry. 2019; 24.
62 TIP BİLİMLERİNDE FARKLI BAKIŞLAR
21- Malouf M, Grimley EJ, Areosa SA. Folic acid with or without vitamin B12 for cognition and dementia.Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD004514. Review. Update in: Cochrane Database SystRev. 2008;(4):CD004514. 22- Nelen WLDM, Blom HJ, Thomas CMG, Steegers EAP, Boers GHJ, Eskes TKAB.
Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism affects the charge in homocysteine and folate concentrations resulting from low dose folic acid supplementation in women with unexplained recurrent miscarriages. Nutrition Org 1998;128:1336.
63