Farmakokinetik Özellikler

Silimarin’in içerisinde temel aktif bileşenlerden en önemlisinin silibin olmasından dolayı farmakokinetik parametreleri ve standardizasyon çalışmaları o bileşene göre yapılmaktadır. Silibin, oral yolla bir haftadan fazla günlük 1,44 g dozu ile güvenli bulunmuştur (Wu ve ark., 2009).

Silibin’in suda çözünürlüğü (430 mg/L) çok az olduğundan biyoyararlanım ve terapötik etkinliği sınırlıdır. Çözünürlüğü arttırmak amacıyla silibin’in türevi olan ve aynı zamanda silibin’in intravenöz uyglanabilen 2,23-O-bis-hemisüksinat türevi hazırlanmıştır (Legalon-SIL, Madus). Bu türev özellikle mikotoksin nedenli akut karaciğer zehirlenme tedavisinde kullanılmaktadır. Yine silibin’de glikozilasyon

yapılarak çözünürlük arttırılmıştır. Silibin-fosfatidilkolin ile oluşturulan karışımlar ile silibin’in biyoyararlanımı arttırılmıştır (Křen ve Walterová, 2005).

1.2.4.1. Emilim

Silibin, mideden hızlı bir şekilde absorbe edilmesine karşın, suda az oranlarda çözündüğünden dolayı emilimi çok sınırlıdır. Silibin’in az oranda absorbe olması, silimarin’in biyoyararlanım özelliklerini doğrudan etkilemektedir. Oral yoldan silimarin verilmesinden sonra (120 mg silibine eşdeğer şeklinde) maksimum kan konsantrasyonuna ulaşma zamanı (Tmax) 1-2 saatte gerçekleşirken , absorbe edilmiş toplam silibin’in (serbest+bağlanmış) maksimum konsantrasyonu (Cmax) ise 1,1-1,3 µg/ml değerlere ulaşmaktadır. 560 mg silimarin (240 mg silibine eşdeğer) oral olarak verilmesinden sonra, absorbe edilen maksimum ortalama konsantrasyonun, 340 ng/ml değerine ulaştığına dair bir çalışmada tespit edilmiştir. Bir hayvan çalışmasında, 500 mg/kg silibin verilmesinden sonra, bağlanmamış silibin ve toplam silibin’in plazma konsantrasyon değerelerinin sırasıyla, 8,5±2,6 ve 76±15 µg/ml şeklinde tespit edilmiştir. Sıçanlardaki silibin oral biyoyararlanımı, %0,95 olarak hesaplanmıştır. Fosfatidilkolin veya β-siklodekstrin ile kompleks oluşturulması ve uygun kapsül materyalinin seçilmesi ile silibin’in sistemik biyoyararlanımını arttırma olanağı sağlanabilmiştir (Wu ve ark., 2009).

Bilindiği üzere, silimarin’in emilimi %20 ile %50 arasında değişmektedir.

Biyoyararlanımın az olması; intestinal absorbsiyonun düşük olması, mide sıvılarından kaynaklanan degradasyon veya silimarin’in çözünürlüğünün düşük olması gibi çeşitli nedenlerden kaynaklanmaktadır. Çeşitli çalışmalar silimarin salınımının arttırılabileceğini kanıtlamıştır. Bu kapsamda siklodekstrin ile kompleks oluşturularak; silimarin’in biyoyararlanımında iki kat artış sağlanmıştır. Aynı zamanda silimarin’in polihidroksifenilkromanon tuzları formunda ve iyi çözünebilen diğer türevlerinin sağlanması veya fosfolipit ile kompleks oluşturulmasıyla silimarin’in biyoyararlanımı arttırılabilmektedir (Dixit ve ark., 2007).

Silibin emiliminin arttırılması amacıyla, fosfatidilkolin ile kombinasyonları geliştirilmiştir. 7 Gün boyunca günlük 720 mg (240 mg silibine eşdeğer) silibin, fosfatidil kolin karışımı kullanan sağlıklı gönüllülerin üzerinde yapılan bir çalışmada;

0,18 µg/ml değerindeki plazma pikinin, doz alındıktan bir saat sonra 0,9 µg/ml değerine ulaştığı gözlenmiştir. Silibin-fosfatidilkolin karışımının 200 mg/kg silibine eşdeğer şekilde oral olarak sıçanlarda silimarin ile birlikte test edildiğinde, silibin- fosfatidilkolin karışımının biyoyararlanımının, silimarin’inkinden 10 kat kadar daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Başka bir çalışmada; 9 sağlıklı gönüllüye ağız yolu ile ve tek doz olarak silibin-fosfatidilkolin ve (360 mg silibine eşdeğer) silimarin verilmesinden sonra silibin-fosfatidilkolin karışımının biyoyararlanımı, silimarin’inkinden 3,4 katı daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gastroentastinal sistemin biyolojik membranlarının içerisinde kolaylıkla dağılan karışımın lipofolik özellikleri;

silibin-fosfatidilkolin karışımının EAA0-12h değerinin belirgin bir şekilde silimarin’inkinden daha yüksek olduğunu kanıtlamıştır. Silybum marianum ekstresi dünyada yaygın bir şekilde pazarlanmaktadır. Biyoyararlanımı arttırılmış tablet ve kapsül formundaki silimarin ve silibin’in Siliphos^®, Silipide^® ve Legalon^® gibi farklı ticari adlarda satılmaktadır (Wu ve ark., 2009).

1.2.4.2. Dağılım

Zhao ve Agarwal, serbest ve konjuge silibin’in dokulardaki dağılımlarının, hızlı bir şekilde gerçekleştiğni kanıtlamışlardır. SENCAR farelere 50 mg/kg dozlarda silibin verildikten sonra dokulardaki serbest ve konjuge silibin’in 1 saat içerisinde ulaşabileceği maksimum düzeylerine bakılmıştır. Karaciğer, akciğer, mide, cilt, prostat ve pankreas dokuları için serbest silibin’in Cmax değerleri sırasıyla; 8,8±1,6, 4,3±0,8, 123±21, 1,4±0,5, 2,5±0,4 ve 5,8±1,1 µg silibin/g doku değerlerde tespit edilmiştir. Wu ve arkadaşları, sıçan plazmasında silibin’in protein ile bağlanmasının

%70,3±4,6 oranında olduğu tespit etmişlerdir. Endojen lipoproteinlerin; silibin’in karaciğerden ve karaciğerin dışındaki dokulara taşınmasında önemli bir rol aldığı düşünülmektedir. Silibin’in safra içinde çok hızlı ve kolayca dağılması nedeniyle safra konsantrasyonları, kandakinden 100 kat daha yüksek seviyelere ulaşmaktadır (Wu ve ark., 2009).

1.2.4.3. Metabolizma

Silibin alındıktan sonra, sülfat ve glukuronitler ile konjugasyon oluşturarak sistemik dolaşımda kendini göstermektedir. İnsandaki silibin metabolitleri; silibin monoglukuronoit, silibin diglukuronoit, silibin monosülfat, silibin glukuronoit sülfat, O-demetil silibin glukuronit ve son olarak silibin triglukoronoit şeklinde gösterilebilmektedir. Bir klinik çalışmada, 3 sağlıklı gönüllüye oral yolla tek doz şeklinde 600 mg silimarin verilmesinden sonra, insan plazmasında silibin konjugatlarına bakılmıştır ve toplam dozun %17’si serbest, %28’i sülfat şeklinde ve

%55’i ise glukuronoit silibin şeklinde metabolize olmuştur (Wu ve ark., 2009).

Silibin, metabolizmanın faz I ve faz II aşamalarına maruz kalmaktadır, özellikle insandaki çoklu konjugasyon reaksiyonlara tabii olan faz II konjugasyon reaksiyonlarına maruz kalmaktadır. Yapılan çalışmalar; insan karaciğer mikrozomlarındaki gerçekleşen silibin metabolizmasının, bir major demetillenmiş metabolit ile üç minör mono-hidroksil metabolit ile son olarak minör dihidroksil metabolitlerini kapsadığını göstermiştir. Altı erkek gönüllüde yapılan bir çalışmada;

102, 153, 203, ve 254 mg silibine eşdeğer şekilde silimarin kapsüllerinin oral olarak verilmesinden sonra, toplanan plazmadaki toplam silibin’in %10’u kadar konjuge formunda olduğu saptanmıştır (Wu ve ark., 2009).

1.2.4.4. Eliminasyon

İnsan ve sıçanlarda silibin, hızlı bir şekilde serbest ve bağlanmış silibin şeklinde itrah edilmektedir. 240 mg silibin’e eşdeğer 560 mg silimarin oral yol ile uygulamasından sonra eliminasyon yarılanma ömrü 6,32 saatte gerçekleşmiştir. Atılım ise 24 saat içinde idrarda çok düşük değerlerde (dozun %1 ile 7’si) gerçekleşmektedir. Altı sağlıklı erkek gönüllüye silimarin kapsüllerinin oral yol ile verilmesinden sonra, dozun %5’i, toplam silibin şeklinde idrar ile atılmaktadır (Wu ve ark., 2009).

Yapılan çalışmalarda oral olarak verilmesinden sonra yaklaşık olarak silimarin’in % 20-50’si kadar vücut tarafından absorbe edilerek % 80’i kadar safra yoluyla atılımı gözlenmiştir (Dixit ve ark., 2007).

Tek doz halinde 102, 153, 203 veya 254 mg silibin oral olarak 6 sağlıklı erkek gönüllüye verilerek plazmadaki silibin ve izosilibin konsantrasıyonları YBSK ile ölçülmüştür. Eğri altında kalan alanın dozla orantılı olduğu ve plazmadaki toplam silibin’in sadece % 10’unun konjuge formda olduğu bulunmuştur. Konjuge olmayan silibin’in yarılanma ömrünün 1 saatten daha az olduğu tespit edilirken, toplam silibin’inki ise 6 saat olarak bulunmuştur. Dozun yaklaşık % 5’i kadar silibin şeklinde atılmıştır (WHO Monographs, 2002).

240 mg silibin’e eşdeğer olan tek doz olarak 560 mg silimarin 6 sağlıklı gönüllüye verilmesinden sonra maksimum silibin serum konsantrasyonunun düşük ve 0,18 ile 0,62 μg/ml arasında olduğu gözlenmiştir. Uygulamadan sonraki 24 saat içinde dozun sadece % 1-2’si idrarla atılmıştır. Kolesistektomi olan 14 hastaya oral olarak 60 mg silibin’e eşdeğer olacak şekilde tek dozluk 140 mg silimarin verilmesinden sonra T tüplerden toplanan safranın 11-47 g/ml silibin içerdiği gözlenmiştir ve bu miktar ise dozun %7-15’ine eşdeğerdir (WHO Monographs, 2002).

Kolesistektomi olan 9 hastaya oral olarak tek doz 140 mg silimarin verilmesinden sonra silibin, silidianin ve silikristin üriner ve safra atılımı ölçülmüştür. Silibin ve silikristin’in üriner atılımının önemsiz olduğu görülmüş, ancak her iki bileşiğin safra atılımı ise sülfat ve glukuronit konjugatı şeklinde gerçekleşmiştir. Silibin toplam eliminasyonu %20-40, silikristininki ise %4-10 olarak hesaplanmıştır. Silimarinin idrar ile atılması 24 saat içinde tamamlanarak maksimum atılma uygulamadan sonraki 2 saat içinde gözlenmiştir (WHO Monographs, 2002).

Lee ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, 280 mg silibin’e eşdeğer (133 mg silibin A ve 147 mg silibin B) silibin-fosfotidilkolin karışımdan oluşan bir ürün bir kere olmak suretiyle 22 sağlıklı erkek gönüllüye verilmiştir. Plazma örnekleri, ürün kullanılmadan önce 0., 0,33, 0,67, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5 ve 11. saatlerde

toplanmıştır. Yapılan analizlerin sonucunda, silibin B’ye göre kıyaslandığında;

silibin A’nın absorpsiyonu daha iyi olduğu ve eliminasyonu daha yavaş gerçekleştiği gözlenmişken, iki izomerin absorpsiyon hızlarının birbirine benzediği tespit edilmiştir. Silibin A ve silibin B arasındaki farmakokinetik farklılıklar; stereoselektif emilim, dağılım ve metabolizma aracılıyla açıklanabilmiştir (Li ve ark., 2008²).