Ekstrelerin Sınıflandırılması

1.2.8.1.1. Fiziksel Hallerine göre Ekstrelerin Sınıflandırılması

- Sıvı preparatlar; sıvı ekstreler (extracta fluid, tincture), yağlı maseratlarda sıvı preparatlar olarak değerlendirilir.

- Yarı katı preparatlar; yumuşak ekstreler (extracta spissa)

- Kuru preparatlar; kuru ekstreler (extracta sicca) (Gaedcke ve ark., 2003).

1.2.8.1.1.1. Sıvı Ekstreler

Sıvı ekstreler; genellikle bir kısım kütlesi veya hacmi orijinal kuru droğun bir kısım kütlesine eşdeğer akışkan preparatlardır. Bu preparatlarda, gerekirse çözücü içeriği, bileşikler veya kuru bakiye gereksinimlerine uyum için ayarlama yapılabilir. Bu ekstreler sadece EtOH’un suyla uygun oranda seyreltilmeleri veya su kullanılarak, perkolasyon ve maserasyon yöntemiyle ya da kuru ekstreyi bu çözücülerden biri ile çözdükten sonra gerekirse süzülerek hazırlanabilir. Ekstreler bekletildiklerinde hafif bir çökelti oluşabilir, ekstrenin bileşimi önemli ölçüde değişmediği sürece bu kabul edilebilir bir durumdur (Türk Farmakopesi, 2004).

1.2.8.1.1.2. Yumuşak Ekstreler

Yumuşak ekstreler, sıvı ve katı ekstreler arasında bir kıvama sahip preparatlardır.

Üretimde kullanılan çözücü kısmı buharlaştırılması sonucu elde edilirler.

Hazırlanmalarında sadece uygun konsantrasyonda EtOH veya su kullanılabilir.

Yumuşak ekstrenin kuru bakiye miktarı, genellikle kütlesinin %70’inden az değildir (Türk Farmakopesi, 2004).

1.2.8.1.1.3. Kuru Ekstreler

Kuru ekstreler, üretim sonunda çözücünün buharlaştırılarak uzaklaştırıldığı katı preparatlardır. Kuru ekstrelerin kuru madde içeriği, genellikle %95’ten az değildir.

Standart kuru ekstreler, uygun inert maddeler veya başka bitkisel veya hayvansal drogların kuru ekstreleri kullanılarak bileşiklerin istenen miktarını sağlayacak şekilde hazırlanırlar. Gerekliyse, ekstraksiyonda kullanılan çözücü için sınır testi monografta yazılıdır. Bilinen terapötik aktiviteli bileşenlerin içeriklerine uygun olmalarına göre ayarlanarak ekstreler standardize edilir. Ekstrelere inert madde eklenerek ya da farklı seri ekstrelerin karıştırılıp ayarlanmasıyla standardizasyon işlemi gerçekleştirilir.

Kuru ekstrenin standardizasyonu daha kolay yapılabilmesi, daha stabil olması, çeşitli katı dozaj formalarda kullanılabilmesi ve daha konsantre etken madde taşıma imkanı olması gibi avantajlara sahip olduğundan dolayı diğer ekstrelere göre daha çok tercih nedenidir (Gaedcke ve ark., 2003; http://www.aapspharmscitech.org/view).

1.2.8.1.1.3.1. Kuru Ekstre Elde Etme Yöntemleri

Kuru ekstre elde etmek için püskürterek kurutucu (spray dryer), liyofilizatör (lyophilisation), vakum kurutucu (vacuum dryer), akışkanlaştıran tabaka kurutucusu (fluidized bed dryer), flaş kurutucu sistemi (flash dryer) ve taşıyıcı kemer tipteki kurutucu (conveyor belt dryer) gibi çeşitli teknikler kullanılır. Kurutma işlemi devam ederken maltodekstrin, laktoz, nişasta ve silisyum dioksit gibi taşıyıcı maddeler eklenebilir.

1.2.8.1.1.3.1.1. Püskürterek Kurutucu Sistem (Spray Dryer)

Yöntem:

Püskürterek kurutma; tanecik formunda kurutma ile ilgili endüstriyel olarak en çok kullanılan yöntemdir. Süspansiyon, çözelti veya emülsiyon gibi sıvı stoktan hareketle püskürtme işlemi gerçekleşerek granül, pudra veya topak (yığın) şeklinde kuru katı

maddelerin sürekli elde etmesi için uygun bir yöntemdir. Püskürterek kurutma; stok sıvıdan püskürtülen damlacıklar kurutma odacığında sıcak hava ile karşılaşmaktadır ve püskürtme işlemi ya nozzle ya da rotary şeklinde gerçekleşmektedir. Bulunan nem ve sıvı miktarı uzaklaştırmak için ayarlanan şartlar altında sıcaklık ve belli bir hava akımı ile gerçekleşmektedir, bu şartlar ürünün kurutma ve elde edilen toz özelliklerine göre ayarlanmaktadır (http://www.niro.com/ndk_website/NİRO/cmsresources.nsf/filenames/spray-drying.pdf/; http://www.niroinc.com/htm/drying/fdspraychem.html.).

Spray dryer kısımları:

Her bir spray dryer pompa, atomizer (püskürteç), hava ısıtıcısı, hava yayıcısı, kurutma odacığı, egzoz hava temizleme sistemi ve toz edilme sistemlerinden oluşmaktadır.

Şekil 1.2. Büchi-Mini Spray Dryer B-290

Şekil 1.3. Spray dryer kısımlarının şematik çizimi; (1) Nozzle, basınçlı hava ile çalışır ve böylece sıvıyı küçücük damlacıkların şeklinde yayar. (2) Kurutucu için elektrikli ısıtıcı. (3) Spray silindiri; damlacıklar katıya dönüştüğü yer. (4) Siklonda partiküller ayrılır. (5) Filtre. (6) Aspiratör. (7) Toplama kabı.

Spray dryer hava akış tipleri:

Gönderilen damlacıklar ile kurutucu hava ilk teması; buharlaşma oranı ve kurutucudaki ürünün sıcaklığını denetlemektedir ve bu temas 3 şekilde gerçekleşebilmektedir:

a) Co-current (Aynı yönlü akım):

Kurutma odacığında partiküller ile kurutucu hava aynı yöndedirler. Bu durumda elde edilen ürünün sıcaklığı egzoz havanın sıcaklığından daha düşük olduğundan, sıcağa karşı hassas olan maddeler için ideal bir yöntemdir.

b) Counter-current (Karşı yönlü akım):

Kurutma odacığında partiküller ile kurutucu hava ters yöndedirler. Bu durumda elde edilen ürünün sıcaklığı egzoz havanın sıcaklığından daha fazla olduğundan, sıcağa karşı dayanıklı olan maddeler için ideal bir yöntemdir (http://www.niro.com/ndk_website/NİRO/cmsresources.nsf/filenames/spray-drying.pdf/;

http://www.niroinc.com/htm/drying/fdspraychem.html).

6

4

5 3

7 1

2

c) Karışık akım:

Kurutma odacığında partiküllerle kurutucu hava akımı hem aynı yönde hem de ters yönde gerçekleşmektedir. Bu durumda sıcağa dayanıklı olan maddeler için havanın yukarıdan aşağı akımı gerçekleşirken püskürtme işlemi aşağıdan yukarıya doğru gerçekleşmektedir. Sıcağa karşı hassas olan maddeler için ise püskürtme işlemi yukarıdan aşağıya gerçekleşirken havanın girişi ve çıkışı odacığın yukarıdaki kısmında gerçekleşmektedir

(http://www.niro.com/ndk_website/NİRO/cmsresources.nsf/filenames/spray-drying.pdf/; http://www.niroinc.com/htm/drying/fdspraychem.html).

Püskürterek Kurutmanın Sistemleri

1- Açık: Bu sistemde kurutucu hava bir defa verilir, egzoz havası ise atmosfere verilmektedir. Sulu ekstreler için kullanılmaktadır.

2- Kapalı: Bu sistemde oksijenin tamamen bulunmamasıyla ve bir iç gazın (azot) varlığında, kurutma işlemi gerçekleşmektedir. Organik solvanlarla hazırlanan ekstreler için kullanılmaktadır.

3- Yarı-kapalı: Bu sistemde daha etkili bir sıcaklık kullanımı için egzoz havasının yaklaşık %60’nın kadar tekrar kullanma imkanı vardır, çok az miktarda oksijen bulunmaktadır. Sulu ekstreler için uygundur.

4- Aseptik: Bu sistemde püskürtme işlemi tamamen steril bir şekilde gerçekleşmektedir, hava filtrasyon sistemi ve otomatik temizleme sistemleri bulunmaktadır. Bazı antibiyotikler için (streptomisin sülfat, gentamisin sülfat ve kanmisin) kullanılmaktadır (http://www.niro.com/ndk_website/NİRO/cmsresources.nsf/filenames/spray-drying.pdf/; http://www.asepsisspraydrier.htm).

Spray Dryer ve Endüstriyel İmalat 1- İlaç sanayi:

• Analjezikler, antibiyotikler

• Enzimler

• Plazma/plazma materyali

• Vitaminler

• Aşılar ( http://www.niro.com/ndk_website/NİRO/cmsresources.nsf/filenames/spray-drying.pdf/)

2- Gıda ve süt ürünleri:

•Bebek mamaları

•Peynir

•Hindistan cevizi

•Kahve

3- Kimya endüstrisi

•Deterjan

•Boya

4- Polimer endüstrisi 5-Seramik endüstrisi

(http://www.niro.com/ndk_website/NİRO/cmsresources.nsf/filenames/spray-drying.pdf/; http://www.hitekengineers.com/industrial-drying-systems.html.)

6-Süspansiyonlar ve çözeltilerin kurutması 7- Spray kristalizasyon

8-Mikro-enkapsülasyon ve kaplama

(http://www.niro.com/ndk_website/NİRO/cmsresources.nsf/filenames/spray-drying.pdf/).

Spray Dryer Avantajları

1- Partikül hacminin kolayca kontrol edilmesi

Püskürtme işlemi ve giren gazın doğru dizaynı, partikül hacminin kontrolünü kolaylaştırır.

2- Katı ve kuru maddelerin akışını kolaylaşması: Spray dryer tekniği ile elde edilen ürünlerin partikülleri yuvarlaktır, bu da iyi bir akış özelliğine kazanmış olur, bu özellik ise dolum, süzme gibi işlemler kolaylaştırır ve ekonomi sağlamaktadır.

3- Ürünün buharlaşarak soğuması: Kurutma işlemi gerçekleşirken damlacıkların kütlesi ve sıcaklık transferi havada gerçekleşmektedir. Damlacıkların etrafında buhardan kılıflar oluşmaktadırlar ve bu kılıflar partikülleri sıcaklıktan korumaktadır ve kurutma işlemi partikül kuruyuncaya kadar devam etmektedir. Buhar nedeniyle ortamdaki sıcaklık giren sıcaklıktan daha düşük olduğundan, sıcağa karşı hassas olan maddeler için kolaylıkla spray dryer uygulanabilmektedir.

4- İşlemin süresinin kısa olması:

Püskürtme sonucu oluşan sıvının yüzey alanı, gazın bulunma süresini azaltmaktadırki o da 3-40 saniye arasındadır. Böylece sıcaklığın degredasyonunu engellemektedir.

5- Aşınma (bozunma) potansiyelinin az olması:

Kurutma odacığı sürekli kuru kalması, karbonlu çelikten yapılması ve bu yöntem sadece bir gazın içeri sokması; çürümeye neden olan maddelerden etkilenmemektedir.

6- Homojen şekilde katı madde karışımının üretilebilmesi:

Spray dryer, farklı bileşik içeren çözeltilerden hareketle en çok homojen ürünler üretebilen bir özelliğe sahiptir. Partiküller girerken ve çıkarken kendi bileşiminde herhangi bir değişiklik söz konusu değildir.

7- Ürünün kalitesinin kontrol edilebilmesi 8- Yüksek derecede saflık, temiz bir yöntem 9- Ekonomik

10-Sıcağa duyarlı materyaller için elverişli

11-Sürekli bir yöntem (http://www.hitekengineers.com/industrial-drying-systems.html; http://www.spraydrysys.com/whyspraydry.htm).

1.2.8.1.2. Bitkisel Ekstrelerin İçerdiği Bileşiklerin Bilinen Etkilerine Göre Sınıflandırılması

1.2.8.1.2.1. Standardize Ekstreler

Standardize ekstreler, terapötik aktivitesi bilinen bileşiklerin istenen miktara ayarlanması ile elde edilmiştir. Ayarlama işlemi, düşük ya da yüksek oranda terapötik etkili bileşik/bileşikler içeren serilerin karıştırılması veya inert yardımcı maddelerle gerçekleştirilir (Gaedcke ve Steinhoff, 2003).

1.2.8.1.2.2. Miktarı Ayarlanmış Ekstreler

Miktarı ayarlanmış; standardizasyonun farmakolojik etki ya da klinik etkiyi artırdığı kabul edilen bileşik(ler) üzerinden yapıldığı ekstrelerdir. Standardizasyon işlemi, sadece benzer spesifikasyonlara sahip ekstrelerin serilerinin karıştırılmasıyla yapılır.

Bu ekstrelerde ayarlama farmakolojik veya klinik etkiyi artırdığı kabul edilen bileşik(ler) üzerinden yapılmaktadır (Gaedcke ve Steinhoff, 2003).

1.2.8.1.2.3. Diğer Ekstreler

Diğer ekstreler; etkili bileşenleri veya kabul edilen terapötik etkisi ile ilgili bileşikleri bilinmeyen ekstrelerdir. Bu ekstreler, kalite kontrol analizleri ve üretim yöntemleri esas alınarak ayarlanır (Gaedcke ve Steinhoff, 2003).

Tıp ve eczacılıkta büyük bir öneme sahip olan Silybum marianum bitkisinden hareketle daha yüksek verimde silimarin’in eldesi için uygulanan ekstraksiyon yöntemlerinde kullanılabilecek çözücülerin çeşitliliğinin araştırılma ve genişletilmesi, analiz yöntemlerinin geliştirilmesi, standardizasyon çalışmaları geliştirilerek sanayide yararlanabilecek standardize ekstrelerin elde etme yöntemlerinin araştırılması, silimarin standardize kuru ekstresinin biyoyararlanım profilinin iyileştirilmesi kapsamında, formülasyon geliştirme yolunda ilk adım olarak sayılan çözünürlük ve çözünme hızı çalışmalarının gerçekleştirilmesi gibi konular bu tezin amaçları arasında yer almaktadır.