Dolma ve Boşalmanın Nörofizyolojisi

Mesanenin idrar ile dolması ve mesanedeki idrarın boşaltılması esasen otonom sinir sisteminin kontrolündedir ve refleks bir mekanizma ile oluşmaktadır. İşeme refleksinin merkezi spinal kordun S2-S4 segmentleri düzeyinde bulunmaktadır. Burası kraniyal sinirler haricinde periferik parasempatik sinir sisteminin ana çıkış bölgesidir. Boş mesanenin idrar ile dolması belli bir süre sonra mesane duvarının gerilmesi ile sonuçlanmaktadır ve bu duyu parasempatik afferent sinir lifleri ile spinal korda ulaştığı zaman işeme merkezinden çıkarak detrusore gelen parasempatik efferent lifler işemeyi başlatmaktadır. İşeme üzerinde serebral kontrolün henüz olmadığı bebeklik çağında işeme tamamen mesane kapasitesi ile sınırlı refleks bir olay şeklinde gerçekleşmektedir. Mesanenin idrar ile dolması esnasında mesane boynunun kapalı vaziyette kalmasını ve işeme esnasında tamamen gevşemesini sağlayan sistem yine otonom sinir sistemidir fakat bu innervasyon otonom sinir sisteminin sempatik kısmının kontrolündedir. Sonuç olarak otonom sinir sisteminin sempatik kısmı mesanenin dolmasını sağlarken parasempatik kısmı mesanenin boşalmasını sağlamaktadır. Otonom kontrol altındaki tüm vezikoüretral ünitede pudental sinir kontrolündeki tek bölge olan pelvik taban ve rabdosfinkter sayesinde idrar akışının istemli bir şekilde kesilmesi ve işemenin belli bir süre geciktirilmesi

mümkün hale gelmektedir. Yine pudental sinir vasıtasıyla pelvik tabanın gevşemesi işeme eyleminin istemli bir şekilde başlatılmasını uyaran oldukça önemli bir mekanizmadır.

Mesanenin dolması ve boşalması esnasında birbiriyle ilişkili olarak meydana gelen bir dizi sinir iletisi kabaca kolinerjik veya parasempatik ve adrenerjik veya sempatik etkiyle açıklanabilir. Nöradrenalin ve asetilkolin bu sistemler içinde görevli ana mediatörlerdir. Fakat daha detaylı incelendiğinde bu sistemin sadece adrenerjik ve kolinerjik reseptör ve mediatörleri içermediği, bir bölümü henüz açıklığa kavuşmamış birçok reseptör ve nörotransmitterin bu sistemde etkili olduğu göze çarpmaktadır (Şekil 14).

Şekil 14. Mesanenin dolma ve boşalmasında görevli sinir yolakları

2.2.3.1 Kolinerjik Etkiler

Kolinerjik etki kabaca asetilkolin aracılığı ile ortaya çıkan bir etkidir. Bu etki pregangliyonik liflerde ve postgangliyonik liflerde birbirinden farklı reseptörler aracılığı

ile meydana gelmektedir. Pregangliyonik nöronlardan salgılanan asetilkolin periferik gangliyon hücrelerinde bulunan nikotinik reseptörleri uyarırlar. Tarif edilen bu uyarı nikotinik gangliyon blokerleri aracılığı ile engellenebilir. Mesaneye yakın olan ve detrusore aksonlar gönderen parasempatik gangliyon hücrelerinden de asetilkolin salgılanmaktadır. Bu uyarı ise muskarinik reseptörler aracılığı ile oluşmaktadır ve atropin tarafından engellenebilir. Yapılan araştırmalar sonucu beş ayrı muskarinik reseptör alt tipi saptanmıştır. Bunlar M1-M5 muskarinik reseptörleri olarak adlandırılmıştır. Detrusorde daha ağırlıklı olarak M2 ve M3 reseptör alt tiplerine rastlanmaktadır. Burada M2 reseptörleri sayıca yaklaşık dokuz kat daha fazladır ancak sağlıklı bir mesanede kontraktiliteden esas sorumlu olan sayıca daha az olan M3 muskarinik reseptörleridir. Ancak patolojik mesanelerde M2 muskarinik reseptörlerinin daha fazla görev üstlendiği belirtilmektedir (Şekil 15).

Şekil 15. M3 reseptörleri ile detrusor kontraksiyonuna katılan sinyal yolaklarının şematik görünümü [3]

Başka bir özellik de pelvik sinir ve pelvik pleksus üzerinden mesaneye iletilmekte olan parasempatik uyarıların postgangliyonik nöronları pelvik pleksusta olduğu kadar detrusor duvarında da yer almaktadır. Bu yüzden pelvik sinir ya da pelvik pleksusun bir şekilde zarar görmesi durumunda mesanenin santral sinir sistemi ile olan bağlantısı kopabilir fakat tamamiyle denerve duruma gelmez. Bu bölgede uygulanan geniş cerrahi prosedürleri takiben mesane fonksiyonlarının bir dereceye kadar korunması bu sayede mümkün olmaktadır.

2.2.3.2 Parasempatik Sistemin Fonksiyonu

Parasempatik uyarılar mesaneye pelvik sinirler aracılığı ile ulaşmaktadır. Bundan dolayı pelvik sinirin uyarılması sonucunda izlenen etkiler parasempatik sistemin daha iyi anlaşılmasına olanak sağlamıştır. Parasempatik uyarı sırasında ortamda ağırlıklı olarak asetilkolin bulunması beklenmektedir. Öte yandan parasempatik uyarımda etkili tek nörotransmitter asetilkolin olsaydı pelvik sinirin uyarılması sonucu ortaya çıkan etkilerin atropin ile tamamen önlenebilmesi gerekirdi. Ancak bilinmektedir ki pelvik sinir uyarımı sonucu ortaya çıkan etkiler atropinle kısmen önlenebilmektedir. Bu gözlem sonucunda nörotransmitter maddelerin aslında sanılandan daha geniş bir aile olduğu anlaşılmaktadır. Söz konusu bu maddelere ko- transmitter denilmekte ve nitrik oksiti de içine alan birçok mediatörü içermektedir.

Pelvik sinirin uyarılması detrusorde kontraksiyona neden olurken sinerjik bir mesanede pelvik taban relaksasyonunu da oluşturmalıdır. Pelvik sinirin uyarılmasının üretral relaksasyonu da beraberinde getirdiği birçok kez gösterilmiştir. Bahsedilen bu etkinin propranolol adlı beta bloker ile engellenebilmesi bu yanıtın beta adrenerjik bir etki olduğuna işaret etmektedir. Burada esas rol alan mediatörün de nitrik oksit olduğu gösterilmiştir.

2.2.3.3 Adrenerjik Etkiler

Mesane üzerindeki adrenerjik etkiler başlıca iki reseptör grubu aracılığı ile gerçekleşmektedir. Alfa adrenerjik ve beta adrenerjik reseptörlerin mesanenin tamamında ve üretranın proksimal kısmında bulunduğu gösterilmiştir. Kuşkusuz birbirlerine zıt etki oluşturan bu iki reseptör grubunun mesanedeki dağılımları farklıdır. Alfa reseptör grubu mesanedeki kolinerjik reseptörlere zıt şekilde mesane kubbesinde daha az bulunurken mesane tabanında daha yoğun şekilde bulunur. Bahsedilen bu yoğunluğa üretranın proksimal kısmı da dahildir. İnsan türünde alfa reseptör dağılımının mesane tabanında ve üretrada alfa 1 ağırlıklı olduğu gösterilmiştir. Bu dağılım tipi sayesinde proksimal üretra ve mesane çıkımındaki artmış tonusu azaltmayı hedefleyen alfa bloker tedavilerin selektif olmayan alfa blokerlerin yan etkilerinden arındırılması mümkün olmuştur. Tedavi etkinliğini arttırmak için alfa 1 reseptörlerin de alt tipleri üzerinde araştırmalar halen devam etmektedir. Şimdiye kadar üç adet alfa 1 reseptör alt tipi tanımlanmıştır. Alfa 1A alt tipi prostat ve üretrada yer alan ana adrenoseptördür. BPH’ın medikal tedavisinde selektiviteyi arttırmak için bu yönde çalışmalar halen devam etmektedir. Selektif alfa

blokerler ile tüm belirtilerin önlenemeyişi bilinmeyen diğer reseptör alt tiplerinin de bulunabileceğini akla getirmektedir.

Beta reseptörlerin detrusorde üç alttipinin tamamı bulunmaktadır. Bunlardan en yaygın olan tipi ise beta 3 reseptör grubudur. Bu reseptörler uyarıldığı zaman detrusorde gevşeme yanıtı ortaya çıkmaktadır. Bu etki detrusorde siklik AMP yolağı üzerinden gerçekleşir. Ayrıca beta reseptör uyarılması üretrada da gevşeme yanıtına neden olmaktadır.

2.2.3.4 Sempatik Sistemin Fonksiyonu

Sempatik sinir sistemi, mesanedeki idrarın boşaltılmasını gerçekleştiren parasempatik sinir sisteminin tam aksine, mesanede idrar depolanmasında etkilidir. Bu etkiyi alfa 1 adrenerjik uyarı sayesinde mesane çıkımını kapatarak, beta 2 ve beta 3 uyarı sayesinde mesaneyi gevşeterek ve pelvik gangliyonlara etki edip mesane kontraktilitesini gerçekleştiren parasempatik uyarımı engelleyerek yapmaktadır. Sağlıklı bir mesanede sempatik sinir sisteminin çok etkili olmadığı söylenirken değişik patolojik durumlarda sempatik sistemi etkileyen agonist ve antagonist ilaçların klinik etki gösterdiği çok iyi bilinmektedir. Bu düşüncenin kaynağı sempatektomi sonrası, retroperitoneal lenfadenektomi sonrası ya da beta bloker kullanımı sonrası ciddi bir mesane disfonksiyonu oluşmamasıdır. Mesane çıkımı üzerindeki etkileriyle idrar kontinansını ya da depolamayı sağlaması nedeni ile oldukça önemli görünen alfa adrenerjik tonusun sağlıklı insanlarda parasempatik sistemle ortaya çıkan kolinerjik üretral tonustan daha zayıf kaldığı düşünülmektedir.

2.2.3.5 Somatik Efferent Yol ve Fonksiyonu

Vezikoüretral ünitedeki yegane somatik innervasyon bölgesi olan rabdosfinktere pudental sinirde yer alan kolinerjik sinir lifleri ulaşmaktadır. Bu sinir liflerinin çıktığı yer spinal kordun ön boynuz lateral kısmında yer alan ve Onuf nukleusu olarak adlandırılan özelleşmiş bir bölgedir. Somatik efferent yolun sinir sisteminin matürasyonu ile beraber işemenin istemli bir olay şekline dönüşmesinde önemi oldukça fazladır. İşeme eylemi pudental sinirin uyarılması ile baskılanabilirken pelvik taban kasları ve rabdosfinkterin gevşemesiyle çok az miktardaki idrar hacimlerinde dahi başlatılabilir (Şekil 16).

Şekil 16. Mesane ve üreter alt kısmının innervasyonunu gösteren şematik çizim [1]

2.2.3.6 Mesane İnnervasyonunda Etkili Diğer Mediatörler 2.2.3.6.1 Nitrik Oksit

Nitrik oksitin ana etkisi düz kaslarda gevşemedir. Bu etkiyi adrenerjik veya kolinerjik uyarı ile kasılmış halde olan düz kaslar üzerinde göstermektedir. Mesanedeki etkisi daha çok üretradaki ve mesane boynundaki düz kaslar üzerinde belirgin olarak görülür. İşeme eyleminin başlatılması için oluşması gereken mesane çıkımının gevşetilmesinde nitrik oksitin önemli yeri vardır. Bahsedilen bu etki fetal yaşamda başlar ve yüksek intravezikal basınçlara maruziyet sonucu oluşabilecek üst

üriner sistem etkilenmesinin önlenmesinde büyük öneme sahiptir. Yetişkinlerde de sinerjik bir mesane fonksiyonu ile mesane boşaltımında nitrik oksit yolu önemli görünmektedir.

2.2.3.6.2 Afferent Nöropeptitler

Mesane üzerinde etkili olan mediatörlerin büyük kısmı kapsaisin duyarlı C liflerinde bulunurlar. Patolojik durumlarda C liflerinin afferent etkileri üstlenmesi sözkonusu mediatörlerin temel olarak mesaneye gelen uygunsuz uyarıların etkisiyle salındığını düşündürmektedir. Bu yüzden genelde afferent nöropeptidler olarak adlandırılırlar. Bunlara örnek olarak VİP, nörokinin A, nörokinin B, CGRP, P maddesi ve enkefalinler sayılabilir. Bu maddeler spinal korddaki afferent uçlarda da transmitter olarak görev yapmaktadırlar.

Taşikininler NK1, NK2 ve NK3 reseptörleri üzerinden etki etmektedirler. İrritasyon sonrası taşikinin salınımının temel olarak NK2 ve daha az olarak da NK1 reseptörleri aracılığı ile yönetildiği sanılmaktadır. Taşikinlerin ve de sayılan tüm diğer nöropeptidlerin C lifi aktivitesine ve mesanenin desantralize olup olmamasına göre farklı etkiler gösterebileceği düşünülmektedir.

2.2.3.6.3 Hormonlar, Prostaglandinler ve Endotelinler

AÜS’nin birçok kısmında prostaglandinler üretilmektedir. Bu maddelerin inflamatuar cevaplarda, mesane kontraktilitesinde ve sinirsel iletimde rol aldıkları öne sürülmektedir. PGF2-alfa, PGE ve PGE2 detrusorde kasılmaya neden olmaktadır. Ancak bu etkilerine karşın prostaglandinlerin mesanenin boşalması üzerine direk bir ilişkisi gösterilememiştir. Bu maddelerin sinirsel ileti düzenleyicileri olduğu ve diğer uyarıcı nörotransmitterlerin etkilerini artırdıkları sanılmaktadır.

Mesane epitelinin altında endotelinlerin varlığı gösterilmiştir. Bunların mesane gerilmesi ya da inflamasyonuna bağlı olarak salındıkları ve detrusor kontraktilitesine etki ettikleri düşünülmektedir.

PTH ile ilişkili peptit mesanenin düz kası tarafından salınmaktadır. Mesane kasının gerilmesi bunun konsantrasyonunu arttırmaktadır. Yavaş gerilime karşı mesanenin benzersiz gerilme gevşemesi özelliğini kazandıran aracı maddelerden olduğu düşünülmektedir.

Mesane üzerinde etkili hormonlardan en çok incelenenler östrojenlerdir. Kadın mesanesinin trigonunda östrojen reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir. Bunların

oluşturduğu etkiler direk olarak kasılma ya da gevşeme şeklinde değil muskarinik reseptörlerin düzenlenmesi şeklinde olmaktadır. Bazı hayvan modelleri ooforektomi sonrası basınç akım özelliklerinde anlamlı değişiklikler olduğunu ve östrojen replasman tedavisi sonrası bu etkinin bir miktar düzeldiğini göstermiştir. Kadınların hem proksimal hem de distal üretrasında östrojen reseptörleri değişmez şekilde ifadelenmektedir. Aynı özellik pelvik tabandaki pubokoksigeus kası ve vagina için de geçerlidir. Gonadların çıkarılması erkek ve dişi hayvan modellerinde mesane ve üretradaki kas kitlesini azaltarak kollajen miktarını arttırmaktadır.

2.2.3.6.4 Diğer Maddeler

Klinik ve deneysel gözlemlerden elde edilen veriler mesane üzerinde seratonin, histamin ve enkefalinlerin de etkili olduğunu göstermiştir. Opioid maddelerin postoperatif periyodda mesane boşalmasını yavaşlatması ve opioid antagonisti maddelerin mesane kompliyansını azaltması enkefalinlerin mesanede inhibitör etkili nöromodülatörler olduğunu akla getirmektedir.

Seratonin ile histamin de mesanede kontraktil etki göstermektedir. Histamin bu etkiyi kendi reseptörleri aracılığı ile yaparken seratonin santral sinir sistemi üzerinden yapmaktadır