Dislipidemi ve PAH ilişkisi daha karmaşıktır. Toplam kolesterol seviyesinin yüksekliği PAH sıklığıyla ilişkiliyken yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü riski azaltmaktadır.[8,9] Hiperkolesterolemiyle beraber saptanan plazma viskozite artışının, hastalık seyrine etkisi incelenmeye açık ancak önemli bir risk faktörü olarak düşünülmelidir.[55] İleride tedavi kısmında belirteceğimiz gibi, statin tedavisiyle belirgin bir avantaj sağlanıyor olmasına rağmen düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyeleri ve PAH arasındaki ilişki hâlâ tartışmalıdır. FOURIER çalışması belirgin bir ilişkiyi göstermekle beraber PAH durumunda plaktaki kalsifikasyonun daha önemli
bir faktör olarak ortaya çıktığı görülmektedir.[37] Statin tedavisiyle plak gerilemesi KAH'de olduğu kadar belirgin değildir.[37]
Alman sigorta verilerinin incelendiği bir çalışmada, 2008-2018 arası PAH nedeniyle tedavi almış 22.208 hastanın verilerinin incelenmesi, statin kullanımı hakkında değerli gerçek dünya verileri sağlamıştır.[56] İncelenen hastalar daha önce statin kullanmayan ve PAH nedeniyle revaskülarizasyon yapılan ve üç aydan daha uzun süre takip edilen hastalardı. Kronik ekstremite tehdit edici iskemi veya AK olmalarına ve statin kullanıp kullanmamalarına göre dört grupta incelenmiştir.
Sonuçta, hem KETİ hem de AK hastalarında, statin kullanımının uzun dönemde mortalite azalmasıyla ilişkili olduğu görülmüştür.[56] Statin kullanan KETİ hastalarında ampütasyon riskinin belirgin olarak azaldığı belirtilmiştir.[56] Neointimal hiperplaziyi azaltmak üzere etkin olması öngörülen bir genetik tedaviyi araştıran PREVENT-II çalışması, ilgili tedavinin etkinliğini gösteremese de, statinlerin PAH tedavisindeki yerini ve özellikle mortalitenin azaltılmasında etkili olduklarını ortaya koyması açısından önemli bir köşe taşı olmuştur.[57] Bu faydalı etki diğer önemli çalışmalarda da benzer şekillerde tekrarlanmıştır.[58-62] Yeni bir metaanaliz,[62] statin kullanımıyla ampütasyon oranının %25 ve ölümcül bir olay yaşama riskinin %38 daha düşük olduğunu ve açıklık oranlarının artırıldığını bulgulamıştır.
Kolesterol yüksekliğine karşı son yıllarda giderek artan sayıda yayın, yeni bir ilaç grubu olarak PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtisilin/Keksin Tip 9) inhibitörleri öne çıkmaktadır. PCSK9 inhibitörlerinden evolosumab ile yapılan FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) çalışmasında AK veya AKİ <0.85 olarak tanımlanan PAH hastalarında evolosumab tedavisiyle önemli kardiyak olayların (miyokardiyal enfarktüs, inme vb.) önlendiği gibi önemli ekstremite olaylarının da azaltıldığı bildirilmiştir.[63] ODYSSEY çalışmasında, akut koroner sendrom sonrası bir PCSK9 inhibitörü olan alirosumab tedavisi alan hastalarda LDL ve Lipoprotein(a) seviyelerinin düştüğü ve PAH olaylarının (kritik bacak iskemisi, bacakta revaskülarizasyon veya iskemi nedenli ampütasyon) azaldığı gözlenmiştir.[64]
Tedavi planlanırken hedef, LDL kolesterolün 70 mg/dL’nin altına veya başlangıç LDL seviyesi 70-135 mg/dL arasındaysa %50 veya daha fazla azaltmak olmalıdır.[8] Hipolipidemik tedaviyle kardiyovasküler koruyuculuk açısından en belirgin fayda, LDL kolesterol seviyesi 100 mg/dL ve üzerinde olan hastalarda olmaktadır. Bu nedenle, LDL seviyesi yüksek olan kişilerde daha agresif statin tedavisi ve gereğinde ezetimib ve PCSK9-inhibitörleri eklenerek yoğun tedavi tercih edilmelidir.[65-67]
Öneriler A-4
Öneri Öneri düzeyi Kanıt düzeyi Kaynaklar
Periferik arter hastalığı nedeniyle hekime başvuran hastaların dislipidemi açısından değerlendirilmeleri önerilir.
Çok güçlü öneri (I)
A Aboyans ve ark.[8]
Campiave ark.[9]
Tsai ve Vega[37]
Ercan ve ark.[55]
Bonaca ve ark.[63]
Schwartz ve ark.[65]
LDL kolesterol seviyeleri yüksek olan periferik arter
hastalarında hipolipidemik tedavi önerilir. Çok güçlü öneri (I)
B Aboyans ve ark.[8]
Peters ve ark.[56]
Schanzer ve ark.[57]
Collins ve ark.[58]
Heart Protection Study Collaborative Group[59]
Heart Protection Study Collaborative Group[60]
Stavroulakis ve ark.[61]
Kokkinidis ve ark.[62]
Piepoli ve ark.[70]
PAH ile beraber LDL kolesterolü yüksek hastalarda tedavi hedefi LDL kolesterolünü 70 mg/dL’nin altına düşürmek veya başlangıç seviyesi 70-135 mg/dL olan hastalarda
≥%50 azalmanın hedeflenmesi önerilir.
Çok güçlü öneri (I)
C Aboyans ve ark.[8]
Piepoli ve ark.[68]
Raygo ve Khera[69]
Periferik arter hastalarında hipolipidemik tedavi olarak
ilk seçenek statin önerilir. Çok güçlü öneri
(I)
B Campiave ark.[9]
Tsai ve Vega[37]
Aboyans ve ark.[8]
Ercan ve ark.[55]
Peters ve ark.[56]
Schanzer ve ark.[57]
Collins ve ark.[58]
Heart Protection Study Collaborative Group[59]
Heart Protection Study Collaborative Group[60]
Stavroulakis ve ark.[61]
Kokkinidis ve ark.[62]
Bonaca ve ark.[63]
Schwartz ve ark.[64]
Navarese ve ark.[65]
Yeboah[66]
Koskinas ve ark.[67]
Piepoli ve ark.[70]
Periferik arter hastalarında revaskülarizasyon sonrası statin kullanımı önerilir.
Çok güçlü öneri (I)
B Aboyans ve ark.[8]
Schanzer ve ark.[57]
Stavroulakis ve ark.[61]
Kokkinidis ve ark.[62]
Statin ile yeterli yanıt alınamayan hastalarda ek olarak
ezetimib ve PCSK-9 inhibitörleri önerilir. Çok güçlü öneri (I)
B Navarese ve ark.[65]
Yeboah[66]
Koskinas ve ark.[67]
Raygo ve ark.[69]
Piepoli ve ark.[70]
LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein; PAH: Periferik arter hastalığı; PCSK: Proprotein konvertaz subtisilin/keksin tip 9.
V.E. Hipertansiyon
Periferik arter hastalığı sıklığında artışa neden olması açısından, hipertansiyon (HT) varlığı, sigara ve diyabetten sonra gelen bir risk faktörüdür.
Hipertansiyon ile PAH sıklığında 1.5-2.2 kat artış olduğu bildirilmiştir.[9] Yeni başlayan veya kötüleşen semptomları olan PAH hastalarının incelendiği çok merkezli bir gözlemsel PORTRAIT (Patient-Centered Outcomes Related to Treatment Practices in Peripheral Arterial Disease: Investigating Trajectories) çalışmasına dâhil edilen 1.275 hastanın 1.006’sında kan basıncı ölçümleri yapılmış olup %96’sında HT varlığı tespit edilmiştir.[71] Bu HT hastalarının
%49’unda kan basınçlarının kontrol altında olmadığı görülmüştür.[71]
Hipertansiyon ile PAH ilişkisi, aslen karmaşık bir ilişki olup, genel popülasyon çalışmalarından elde edilen veriler kafa karıştırıcıdır.
Antihipertansif kullanımının, PAH gelişimine etkisi (önleyici olarak, vb.) genel popülasyonda dahi tam olarak analiz edilmiş değildir. Antihipertansif ilaç çalışmalarında genellikle ölçülen kardiyovasküler mortalite içinde PAH varlığının ne kadar yer aldığı tartışmalıdır. Tespit edebildiğimiz dört randomize klinik çalışmada, antihipertansif ilaçların PAH üzerine etkileri araştırılmıştır.[72] Bu çalışmalarda ölçülen değişkenleri standart olmadığı için karşılaştırma yapmak zordur. Ayak bileği kol indeksi, yürüme mesafesi, restenoz, intima-media kalınlığı vb. çok farklı değişkenleri analizi eden bu çalışmalarda anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü (ramipril ve perindopril) veya anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) (telmisartan), kalsiyum kanal blokörü (verapamil), diüretik (hidroklorotiyazid), beta blokör (nebivolol, metoprolol) gibi ilaçların klinik çalışmalarından elde edilen alt grup analizleri veya yeterli kuvvette olmayan çalışmalara dâhil edilen 3.610 PAH hastasının verileri mevcuttur. Burada özellikle iki sorunun yanıtsız kaldığı görülmektedir: İlki, PAH gelişimini önlemede antihipertansiflerin yeri nedir (birincil koruma) ve ikincisi, PAH tedavisinde antihipertansiflerin yeri nedir? Bu verilerin yeterli olmaması nedeniyle, her ne kadar HT, PAH için bir risk faktörüyse de, PAH profilaksi (birincil profilaksi) ve tedavisinde antihipertansiflerle ilgili öneri yapmak için yeterli kanıt bulunmadığı görülmektedir. Nitekim 2016 yılında yayınlanan klinik pratikte kardiyovasküler koruyucu önlemler içeren ilgili derneklerin yayınladığı ortak kılavuzda, PAH koruyucu antihipertansif önerileri yoktur.[70]
Periferik arter hastalığının birincil profilaksisi için yeterli veri olmamasına karşın sekonder profilakside kullanılabilecek ilaçlar hakkında geniş bir literatür mevcuttur. Ana fikir, kişiye özel morbidite durumları dışında, PAH özelinde etkili bir antihipertansif ajan kanıt temelinde yoktur. Farklı antihipertansif grupları arasından kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi azaltmak üzere kişiye uygun bir tercih yapılmalıdır.
Son yayınlanan Avrupa Kılavuzunda PAH için verilecek en iyi medikal
tedavide kan basıncının 140/90 mmHg’nın altında olmasının hedeflenmesi gerektiği belirtilmektedir.[8]
Teorik olarak periferik vazodilatasyon etkileri nedeniyle kalsiyum kanal blokörleri veya ADE inhibitörleri veya ARB grubu tercih edilmelidir. Bu alandaki literatür tartışmalı sonuçlar vermektedir.[73,74] Stabil vasküler hastalığı olan ve sol ventrikül disfonksiyonu olmayan hastalarda ADE inhibitörlerinin etkinliği daha önce gösterilmiştir.[75-77] Kalsiyum antagonistlerini etkinliği (en azından diğer antihipertansiflerle benzer olması) eski bir metaanalizde ortaya konmuştur.[78]
Kronik ekstremite tehdit edici iskemi nedeniyle girişim yapılan hastaların uzun dönem takiplerini inceleyen yakın tarihli bir çalışma 755 ekstremitenin (611 hastada) seyrini ve bu hastalara verilen ADE inhibitörleri/ARB ile seyir değişikliğini araştırmıştır.[79] ADE inhibitörleri/ARB kullanımıyla açıklık oranları arasında bir ilişki saptanmamıştır. ADE inhibitörleri/ARB kullanımıyla diz altı işlem yapılan KETİ hastalarında ekstremite kurtulma oranları artarken benzer bir ilişki femoropopliteal girişimlerde saptanmamıştır. Tüm hastalarda mortalite açısından ADE inhibitörleri/ARB kullanımının olumlu etkisi bu çalışmada gösterilmiştir.[79]
Öneriler A-5
Öneri Öneri düzeyi Kanıt düzeyi Kaynaklar
Periferik arter hastalığı ile beraber hipertansiyonu bulunan hastalarda kan basıncı 140/90 mmHg’nin altında tutulacak şekilde tedavi önerilir.
Çok güçlü öneri (I)
A Aboyans ve ark.[8]
Itoga ve ark.[81]
Bavry ve ark.[82]
Law ve ark.[86]
Periferik arter hastalarında antihipertansif tedavi düzenlenirken hipotansiyondan (<120/60 mmHg) kaçınılması önerilir.
Çok güçlü öneri
(I) A Itoga ve ark.[81]
Bavry ve ark.[82]
Thomas Manapurathe ve ark.[83]
Liebson ve ark.[84]
Mancia ve ark.[85]
Periferik arter hastalığı ile beraber hipertansiyonu bulunan hastalarda seçilecek antihipertansif kişiye özel olarak belirlenmelidir.
Güçlü öneri
(IIa) A Vlachopoulos ve ark.[73]
Shahin ve ark.[74]
Itoga ve ark.[81]
Bavry ve ark.[82]
KETİ kliniğindeki hastalarda uzun dönemli kardiyovasküler mortaliteye ve morbiditeye karşı ADE inhibitörleri/ARB önerilmesi düşünülebilir.
Zayıf öneri (IIb)
C Khan ve ark.[79]
Aterosklerotik vasküler hastalığı olan kişilerde sol ventrikül fonksiyonu normal ise uzun dönem kardiyovasküler mortalite ve morbiditeye karşı ADE inhibitör verilmesi önerilir.
Çok güçlü öneri (I)
A Dagenais ve ark.[75]
Sleight ve ark.[76]
Boos[77]
KETİ: Kronik ekstremite tehdit edici iskemi; ADE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim; ARB: Anjiyotensin reseptör blokerleri.
Kan basıncı hedefi nasıl belirlenecektir sorusu PAH için zor bir sorudur.
Bu hedefi sorgulayan Vrsalovic,[80] ALLHAT ve INVEST[81,82] çalışmalarına atıf yaparak şu sonuçları göz önüne sermektedir: Periferik arter hastalığı geliştikten sonra kullanılacak antihipertansifin ne olduğundan bağımsız olarak kardiyovasküler riskler yüksektir. Üstelik diyastolik basıncın düşük (<60 mmHg) olması bir risk oluşturmaktadır. Toplam 2.773 hipertansif PAH hastasının üç aydan uzun olmak kaydıyla takip edildiği gözlemsel bir çalışma, PAH hastalarında kan basıncını aşırı düşürmenin (sistolik KB ≤120 mmHg) kardiyovasküler olayların gelişimi için risk oluşturduğunu göstermektedir.[83]
Bu nedenle, yan etkilerin daha sık görüldüğü kombine tedaviler[84,85] dikkatle kullanılmalıdır.