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O carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço é um tipo de câncer relativamente comum, com uma incidência mundial de 500.000 novos casos por ano (PRATESI et al, 2011). O câncer oral tem sido alvo de estudos e investigações científicas, por ser

importante causa de morbidade e mortalidade em todo mundo, apesar de apresentar distribuição geográfica variável. A despeito de avançadas técnicas na detecção e tratamento desta neoplasia, ela permanece como um grave problema de saúde pública, pois a maioria dos pacientes com esta doença já se encontra em estágio avançado no momento do diagnóstico. Destes, 51% já apresentam metástase regional e 10% metástase à distância. A taxa de sobrevida relativa em cinco anos para pacientes com metástase regional é de 51% e com metástase à distância é de 28% (PEHLIVAN et al, 2008).

De acordo com o INCA (2011), o risco estimado para o câncer oral em 2012 no Brasil foi de 10 novos casos a cada 100 mil homens e 4 a cada 100 mil mulheres. Este tipo de câncer em homens é o quarto mais frequente na região Nordeste e o oitavo mais frequente para mulheres da mesma região.

O câncer de boca é geralmente dividido em neoplasias da cavidade oral e da orofaringe. Cerca de 94% dos cânceres de cavidade oral são carcinomas orais de células escamosas (COCE), um neoplasma que tem origem nas células epiteliais de superfície que limitam a cavidade oral e a orofaringe (ROSEBUSH et al, 2011). O COCE ainda corresponde a cerca de 38% dos tumores malignos da cabeça e pescoço (COSTA et al, 2000; SCULLY, 2005; SYRJÄNEN, 2005), sendo o sexto tumor sólido mais comum no mundo, com uma incidência anual de mais de 500.000 novos casos (SCHUTTER et al, 2007). Ocupa o terceiro lugar em frequência nos países em desenvolvimento e o oitavo nos países desenvolvidos (SYRJÄNEN, 2005). Apesar dos grandes avanços e descobertas, o prognóstico deste tipo de câncer ainda é pobre, com taxa de sobrevida estimada de 56% em cinco anos (KADEMANI et al, 2005; ROSEBUSH et al, 2011).

Múltiplos fatores de risco estão envolvidos no desenvolvimento do COCE. Não há um agente ou fator causador isolado, claramente definido ou aceito, mas tanto fatores extrínsecos quanto intrínsecos podem estar em atividade. Fatores intrínsecos como alterações genéticas, deficiências nutricionais e imunossupressão; e fatores extrínsecos como raios solares, fumo, álcool e alguns vírus têm sido apontados como possíveis agentes etiológicos (HASHIBE et al, 2009; POVEDA-RODA et al, 2010; DA SILVA et al, 2011). Com relação à etiologia viral, o

papilomavírus humano (HPV) é o vírus mais comumente citado na literatura como envolvido na carcinogênese oral (HENNESSEY et al, 2009; SMITH et al, 2012).

A carcinogênese oral é um processo complexo, no qual múltiplos fatores estão envolvidos. Embora o fumo e o álcool sejam fatores etiológicos bem estabelecidos na carcinogênese oral, apenas um pequeno número de usuários desses produtos desenvolve o câncer. Este fato desperta a possibilidade de um possível envolvimento de outros fatores agindo de forma sinérgica. O HPV pode atuar como um desses fatores, potencializando o desenvolvimento de neoplasias malignas com origem no epitélio de revestimento (OLIVEIRA, SOARES e COSTA, 2002; SILVA et al, 2005; NAPIER e SPEIGHT, 2008).

Os três maiores estímulos carcinogênicos, ou seja, os agentes químicos (fumo e álcool), físicos (radiação) e infecciosos (vírus oncogênicos) podem alterar a estrutura dos genes por produzirem mutações de ponto, deleções ou inserções, promovendo, por conseguinte múltiplas alterações no genoma. O acúmulo dessas alterações genéticas, incluindo ativação ou supressão de oncogenes e genes supressores tumorais, leva ao desequilíbrio no ciclo celular gerando danos ao DNA celular e a perda do controle do ciclo de divisão da célula, favorecendo assim, uma instabilidade genética (NAGPAL e DAS, 2003).

A ideia de um processo que envolve múltiplos passos na carcinogênese é geralmente bem aceita atualmente. Os cânceres humanos resultam de um acúmulo progressivo de mutações em genes celulares chaves, alguns dos quais são genes supressores tumorais enquanto outros são oncogenes. A perda de função dos genes supressores tumorais, causadas por deleções, mutação de ponto ou metilação, desempenha um papel crucial na transformação de células malignas. Mutações em ambos os alelos de genes supressores tumorais são necessárias para o desenvolvimento de tumores, de acordo com a teoria dos dois eventos clássicos para tumorigênese de Knudson (1985). Outra nova teoria propõe que uma mutação ou perda de um único alelo pode ser suficiente para gerar um fenótipo celular tumorigênico. Este efeito na dosagem do gene, ou seja, esta haploinsuficiência pode desempenhar um papel crucial na carcinogênese do COCE e a caracterização da perda alélica nestes tumores pode ter um importante significado (SHIGA et al, 2004).

O COCE ocorre com maior frequência em adultos, sendo aproximadamente 97% dos casos em pacientes com mais de 35 anos, com uma média de idade de 62 anos no momento do diagnóstico. Os indivíduos do sexo masculino são afetados pelo COCE em uma relação de aproximadamente 2:1 em comparação ao sexo feminino, embora essa frequência possa variar

(COSTA et al, 2002; ALTEKREUSE et al, 2007; REGEZI, SCIUBBA e JORDAN, 2008; JOHNSON, JAYASEKARA e AMARASINGHE, 2011). A alteração surge como uma lesão que varia de assintomática a levemente dolorosa no seu início, com apresentação clínica bastante diversa, podendo aparecer como lesão nodular, exofítica papilar ou verrucosa ou ainda como uma lesão endofítica de aspecto ulcerado, podendo ainda ser leucoplásica, eritroplásica ou eritroleucoplásica (NEVILLE et al, 2009).

As regiões anatômicas mais acometidas pelos COCEs são a língua e lábio inferior (quando este é considerado como cavidade oral) (GERVÁSIO et al, 2001; LAMBERT et al, 2011; BARROS et al, 2011). Quando o lábio inferior não é considerado como cavidade oral, o assoalho bucal seria o segundo local mais acometido (SASAKI et al, 2005; CHOI et al, 2006; ADEYEMI et al, 2011). Os tumores de língua apresentam elevada propensão para metástase regional e pobre prognóstico, com piores taxas de sobrevida, enquanto que as neoplasias em lábio inferior têm melhor comportamento biológico que os tumores em outros sítios anatômicos (CHOI et al, 2006).

O COCE é uma neoplasia epitelial invasiva com graus variáveis de diferenciação escamosa, frequentemente vista como ceratinização individual e formação de pérolas córneas em maior ou menor quantidade. A invasão é caracterizada pela desorganização da membrana basal por onde as células epiteliais malignas migram e invadem o tecido adjacente, frequentemente acompanhada por reação estromal. Invasão perineural e angiolinfática também podem ser encontradas. Dependendo da gradação histológica do tumor, há um maior ou menor grau de ceratinização, bem como de atipias celulares como pleomorfismo celular, hipercromatismo nuclear e presença de mitoses típicas e atípicas (BARNES et al, 2005). O COCE mostra diversos aspectos microscópicos, que somados aos achados clínicos podem ser utilizados para tentar traçar o comportamento biológico do tumor e mesmo, graduá- lo de acordo com padrões morfológicos de malignidade (KUROKAWA et al, 2005). Sistemas de classificação como os de Broders (1920), Jakobsson et al (1973), Anneroth, Batsakis e Luna (1987), Bryne et al (1989), Bryne (1998) e Brandwein-Gensler et al (2005), têm sido utilizados com uma frequência significativa, em estudos que visam correlacionar os achados histopatológicos do COCE e o comportamento biológico tumoral.

Muitos pesquisadores têm buscado estabelecer critérios morfológicos referentes às características celulares e resposta do hospedeiro, os quais possam ser utilizados para classificar histologicamente o tipo tumoral. De acordo com critérios propostos por Bryne (1998), os

COCEs têm sido classificados em lesões de alto e baixo escore de malignidade, à medida que se mostrem mais ou menos diferenciados, baseados no: grau de ceratinização, pleomorfismo celular, padrão de invasão e infiltrado inflamatório, aplicando escores numéricos de um a quatro para cada parâmetro.

O tratamento tradicional para o COCE é baseado na combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia, porém, o mesmo vem obtendo pobres taxas de sucesso para tumores diagnosticados em estágios avançados. Por isto, atualmente, enormes esforços estão sendo feitos com o objetivo de pesquisar novos marcadores moleculares, bem como novas estratégias de tratamento molecular associadas que possam estratificar os pacientes em opções de tratamento individualizadas (DE SCHUTTER et al, 2007).

Um dos maiores desafios no estudo do câncer é a identificação de alterações genéticas específicas que podem afetar o prognóstico e indicar terapias para cada paciente individualmente. Os métodos atuais de genotipagem têm sugerido que os tipos tumorais anteriormente considerados como homogêneos pela histologia, geralmente possuem assinaturas moleculares específicas (FERRANDO et al, 2002; VAN ‘T VEER et al, 2002; ROSENWALD et al, 2002; DE BRAEKELEER et al, 2012; LEE et al, 2012). Alguns conjuntos de mutações parecem possuir maior impacto na expressão de genes específicos que contribuem para a indução e progressão do câncer, influenciando a agressividade tumoral e o resultado clínico do tratamento (ATTIYEH et al, 2005; HEINRICHS et al, 2007). A avaliação precisa da heterogeneidade da célula tumoral tem se tornado o foco principal nas investigações do câncer. Essas últimas pesquisas têm objetivado a identificação dos subtipos de neoplasmas que são influenciados por vias de sinalização modificadas, cujas alterações genéticas possuem correlação com o prognóstico e que são prováveis alvos terapêuticos para a intervenção molecular (HEINRICHS et al, 2007; CAO et al, 2011).

Dentre as alterações genéticas mais pesquisadas têm se destacado as que ocorrem nos genes de reparo de DNA. Esse fato se deve em parte ao aumento do conhecimento dos mecanismos de dano e reparo da molécula de DNA observado nos últimos anos (VINEIS et al, 2009; RICCERI et al, 2012). Desarranjos no mecanismo de reparo da molécula de DNA têm sido indicados como fatores etiológicos para a ocorrência de câncer (GAL et al, 2005).