Demir Emilimi ve Metabolizması

Total demir ihtiyacı yaş, cinsiyet ve fizyolojik koşullara bağlı olarak 1-4 mg/gün olarak değişmektedir. Dengeli bir diyette günlük 10-20 mg demir bulunmakta; ancak bunun %5-10’u emilip dolaşıma taşınmaktadır (166). Süt çocukluğu dönemi dışında karışık diyetin 1000 kalorisi ile genellikle 6 mg demir sağlanır. Süt çocukluğu döneminde anne sütü 0.3-1.2 mg/l, inek sütü 0.3-0.6 mg/l demir içerir ve 1000 kalorilik diyette 0.75-1.5 mg’lık demir verilir (168, 169). Bununla beraber anne sütündeki demirin %50-60’ının, inek sütündeki demirin ise %10’unun emildiği bilinmektedir. Demir vücuda ağız yolu ile hem demiri ve inorganik non-hem demiri şeklinde alınır. Non-hem demirinden farklı olarak hem demiri intraluminal faktörlerden daha az etkilenir (170). Demir emiliminin büyük bölümü ince bağırsakların proksimalinde özellikle duodenumda gerçekleşir. Mideden eser miktarda demir emilimi gerçekleşir (171). Ancak ister Fe++ ister Fe+++ olsun, gastrik sekresyonlar demiri çözerek Fe++ formuna redükte eder ve diğer maddelerle soluble kompleksler oluşturmasına zemin hazırlar. Absorbe edilen demir miktarı sadece kaybedilen demir miktarı kadardır. Eğer absorbe edilen demir miktarı fazla ise demir yüklenmesi meydana gelir. Erişkinlerde Hb yapımı için gerekli demirin %95’i ise yaşlanan eritrositlerin makrofajlarda yıkımı ile açığa çıkan ve tekrar dolaşıma geçen demirden sağlanırken, %5’i de diyetle alınır.

37 Çocuklarda eritrositlerden tekrar dolaşıma geçen demir %70 oranında olduğu için çocukların diyetle günlük gereksinmelerinin %30’unu almaları gerekir. Miyelinizasyonun olduğu ilk iki yaşta önlenmeyen ve tedavi edilmeyen demir eksikliği bilişsel fonksiyonlarda kalıcı hasara neden olmaktadır (166, 172, 173).

Demirin emilimi; demirin kullanılabilirliğine, demir form ve miktarlarına,

diyetin kompozisyonuna ve gastrointestinal faktörlere bağlıdır. Hem demiri hayvansal kaynaklıdır, diyetin küçük bir miktarını oluşturur ve emilimi yüksektir (%20-30 veya daha fazla). Diyetteki demirin %90’dan fazlası non-hem demiridir. Emilimi, intraluminal emilimi azaltıcı (fitat, tannat, kalsiyuım fosfat) ve arttırıcı faktörler (aminoasit, askorbik asit) arasındaki denge tarafından ayarlanır ve etkilenir (166, 171). Non-hem demirin kullanılabilirliği %5’dir. İnorganik non-hem ferrik demir (Fe+++₎

gastrik sıvıda bulunan HCl ve organik asitler aracılığı ile bağlı bulunduğu bileşiklerden ayrılır. Serbest hale geçen ferrik demir, asit pH’da askorbik asit, sülfidril grupları, fruktoz, sitrik asit ve enzimler ile şelat oluşturarak mukozal hücrelere nakledilir. İnorganik non-hem ferröz demir (Fe++) hafif alkali pH’da çözülebilir. Ligandlarla şelat

oluşturur. Demir ferröz formda çok kolaylıkla emilir. Ancak diyetteki demirin büyük kısmı ferrik formundadır (171). Diyetle alınan ve şelatlara bağlanan inorganik demir henüz aydınlatılmamış bir mekanizma ile özel nakledicilerle mukozal hücreler içine girer ve ferrik hale yükseltilir. Mukozal hücrelerde bir intrasellüler demir taşıyıcısı bulunur. Demirin bir kısmı bu taşıyıcı ile mitokondriuma götürülür. Burada demir sülfür ve diğer demir içeren solunum zinciri bileşenlerine döndürülür. Yine aynı taşıyıcı molekül, geri kalan demiri mukoza hücreleri içerisindeki apoferritin’e ve plazmada demir taşıyan protein olan transferrin’e taksim eder. Diğer birçok dokularda da bulunan apoferritin demir ile birleşerek ferritin’i oluşturur. Demir ya doğrudan sirkülasyona geçer ya da hücre içinde ferritin şeklinde depo edilir (174). Eğer demir ihtiyacı yüksekse; mukozal hücreye giren demirin büyük fraksiyonu hızla 1-2 dakikalık bir zaman içinde sirkülasyona geçer. Eğer demir depoları dolu ise mukozal hücreye gittikçe artan olaylarda giren demir ferritin şeklinde depolanır ve sekestre olan hücrelerde 3-4 gün sonra vücuttan atılır. İnsan vücudunda demir yoğunluğunun sabit kalmasında gastrointestinal mukozanın rolü uzun zamandan beri bilinmektedir. İnsanda izotopik çalışmalara göre ilerlemiş demir eksikliğinde günlük kayıp yaklaşık 0.5 mg kadar azalabilir ve demir birikimi durumunda ise 1.5 mg/gün kadar da artabilir. Bazal demir

38 emilimi 1 mg/gün ’dür. Demir birikiminde emilim %50 azalırken, demir eksikliğinde 3- 5 mg/gün arasında artış gösterir (175).

Yapılan bir çalışmada, demirin mukoza kapillerler arası taşınmasını düzenleyenin mukozal hücreler tarafından sentezlenen apoferritin olduğu, kişinin demire gereksiniminin azalması halinde fazla miktarda sentezlendiği, ferritin halinde depolandığı, kapillerlere geçişin azaldığı savunulmaktadır. Demire gereksiniminin yüksek olduğu hallerde ise apoferritin sentezi azalmakta, kapillerlere transferi artmaktadır (176). Apotransferrin seviyesinin de demirin mukoza hücrelerine taşınmasının düzenlenmesinde rol oynadığı, hatta dolaylı olarak transferrin sentez hızı ve sonuçta da serum transferrin konsantrasyonu üzerine anlamlı bir etki oluşturduğu savunulmakla beraber yapılan bazı çalışmalarda tüm transferrin moleküllerinin demir ile doyurulmasının mukozadan plazmaya demir geçişini azaltmadığı belirtilmektedir (177, 178). Bu nedenle serum transferritinin, demir düzeyini ve hücrelere naklini kontrol eden tek faktör olmadığı, plazma demir dönüşümünün de rolünün olduğu desteklenmektedir. Demir, bağırsak mukoza hücrelerinden dolaşıma Fe++ şeklinde nakledilebilmekte

ferritin redüktaz enzimi aracılığı indirgenme olayı hücre içinde gerçekleşmektedir. Fe++

halinde mukozal hücreyi terk eden demirin transferrine bağlanabilmesi için ferroksidaz aracılığı ile tekrar yükseltgenmesi gerekmektedir. Fe+++ _{apotransferrin ile transferrine}

dönüştürülmekte ve dokulara taşınmaktadır. Bu iş için de bikarbonat anyonuna ihtiyaç vardır (175).

Demirin normal diyette günlük emilimi 1 mg dolaylarındayken, günlük demir kaybı da hemen hemen buna eşittir. Organizmada kan kaybı olmadığı sürece, demir ancak tırnak, saç ve deskuame epitel hücreleri ile yitirilir (179). Kadınlarda, reprodüktif çağda, menstruasyonlara bağlı olarak günlük kayıp 1.5-2 mg’ı bulur. Çocuklarda normal demir kayıpları küçük ve oldukça sabit miktarlardadır. Bu kayıpların üçte ikisi bağırsak mukozasından hücre eksfoliasyonu, geri kalanı da deskuame deri ve üriner sistem hücreleriyle olur. Normal süt çocuğunda demir kaybı ortalama 20µg/kg/gün ’dür (180). Buna karşılık gastrointestinal sistemden gizli kanama sonucu kayıplar 1-2 mg/gün olabilir. Bu tür kanamalar süt çocuklarında ağır ishallerde olabileceği gibi inek sütü ile beslenmelerde de karşımıza çıkmaktadır. Ayrıca kronik aspirin alımında çocukluk çağında intestinal kan kaybına neden olan faktörlerden biridir (181).

39 Demir vücutta hemoglobin ve myglobin dışında diğer bir depo şekli de ferritin ve hemosiderindir. Bütün hücrelerde bulunabilen ferritin özellikle karaciğer, dalak ve kemik iliğinde bol miktarda bulunur. Hücre içi demir azlığı ya da yüksekliği durumlarına göre düz endoplazmik retikulumda sentezlenir. Plazma ferritin konsantrasyonu vücut demir depolarını belirleyicisi olmakla birlikte akut faz reaktanıdır ve demirden bağımsız şekilde inflamatuar sitokin ve oksidatif stres ile de ilişkilidir (182). DSÖ’nün, 15 µg/dL’den yüksek olması gerektiğini bildirdiği serum ferritin düzeyinin 10-20 µg/dL olması demir eksikliği, 10 µg/dL ya da daha düşük düzeyde olması ise DEA için belirleyicisidir (183). 73 hastada üzerinde yürütülen bir araştırmada; serum ferritin düzeyi 70 µg/dL altına düştüğünde kemik iliğindeki demir depolarının azaldığı gösterilmiştir. Elli yaşından büyük yetişkinlerde serum ferritin düzeyi 50 µg/dL altına düştüğünde, demir eksikliği lehine düşünülmesi gerektiği belirtilmiştir (184). Premenopozal dönemde demir depolarının eksikliği önemli bir sorun olarak görülürken postmenopozal dönemde artan ferritin düzeyinin diabet ve insülin direnci arttırdığına yönelik yayınlar bulunmaktadır (185-187). Ferritin düzeylerinin mevcut diğer inflamatuar süreçlerle ilişkisi ve demirin oksidatif stres üzerindeki olumsuz etkilerinden kaynaklandığı ileri sürülen bu mekanizma tam olarak bilinmemektedir (187). Ferritin hücre dışında dolaşımda da bulunmaktadır. Aşırı demir yüklenmesi durumunda lizozomal mebranlardaki ferritin molekülleri %50 demir içeren hemosiderin denen depozitler halinde toplanabilmektedir (175). Ferritinden daha fazla demir/protein oranına sahip hemosiderin sulu solüsyonlarda daha az çözünen ve daha stabil bir demir depo formudur (98, 164).

Transferrin, Transferrin Reseptörü: Bağırsaklardan emilen demir karaciğerde

sentezlenen ‘‘transferrin’’ proteinine bağlanarak taşınır. Tranferrin, 100 mL plazma için 280-400 µg kadar demir bağlama kapasitesindedir. Total demir bağlama kapasitesi (TDBK), demir depoları azaldığında sentezi artan transferrinin dolaşımdaki indirekt göstergesidir ve transferrinin bağladığı demir miktarı ile ilişkilidir. Demirin makrofajlardan salınım hızı gündüze oranla gece, yarı yarıya azaldığından sabahları en yüksek saptanan serum demir düzeyi gün içinde değişkenlik gösterirken TDBK düzeyi gün içinde değişmez (98, 167). Demir gereksinimi olduğunda hücre yüzeyinde üretilen transferrinin bağlandığı transferrin reseptörünün (TfR) artması hücre içi demir alımı kolaylaştırır. En fazla demir kullanılan kemik iliğinde eritrosit öncü hücreleri demiri hemoglobinin yapısına katarlar. Sağlıklı erişkinlerde kemik iliğindeki eritroid

40 progenitör hücreleri TfR’nin %80’i ile ilişkili olup bu hücreler olgunlaştıkça reseptör sayıları azalır. Retikülosit evresinde reseptör sayısı düşük düzeydedir ve olgun eritrosit hücrelerinde reseptörler kaybolur. Transferrinin TfR’ye bağlmasıyla hem demir transferrin kompleksi hem de reseptör hücre içine alınır ve sitoplazmaya demir salınımı gerçekleşir. Hücre alımı ve ilave demir bağlanması için transferrin ve TfR, yeniden kullanılmak üzere hücre yüzeyine geri döner (164, 188).

Solubl Transferrin Reseptörü (sTfR): Organizmanın demire olan gereksinimi

serum sTfR düzeyi ölçümüyle direkt görülebilmektedir. Tüm hücresel TfR miktarı serum ya da plazmadaki sTfR düzeyi ile doğru orantılı olduğundan plazmadaki sTfR tüm TfR miktarını yansıtır. Demir eksikliğinin ilk evresinden itibaren ferritinden önce ve farklı olarak demir eksikliği ile birlikte enfeksiyon, inflamasyon olsa bile demir eksikliğini gösteren sTfR düzeyi yükseleceğinden organizmada demir eksikliği olduğu saptanabilir. DEA’da, sTfR düzeylerindeki artış eritropoez için gerekli olan demir gereksinimindeki artışa bağlıdır (189).

Hepsidin: Sistemik demir dengesinin ana düzenleyicisi hepisidin, karaciğerlerde

hepatositlerde sentezlenerek dolaşıma katılıp idrarla atılan bir peptid hormondur. 19. kromozomda HAMP geni kontrolünde olan hepsidinin fazla yapımı ile doğan hayvanlarda hepsidin yapan tümörlerde demir kullanımı bozulduğu için ciddi demir eksikliği oluşur ve çok kısa sürede demir eksikliğinden ölürler (190). HAMP gen mutasyonunda, demirin kullanımını ve depolanmasını koordine eden hepisidin eksilirse ağır demir birikimi olur. Organizmada demir depolarının azalmasıyla karaciğerde sentezi azalan hepsidin ince bağırsaktan demir emilimini azaltıp, makrofaj demirinin salınımını engelleyerek organizmada demir dengesini düzenlemektedir (190, 191). Organizmaya demir yüklenmesi inflamasyon durumunda gerçekleşir ise hepsidin sentezini artar, inflamasyon ister akut isterse kronik olsun hipoferrinemi ile sonuçlanır. İnflamasyon anemisinde oluşan hepisidin hormnu sorumlu olduğu hipoferrinemi bireyin savunma mekanizmalarından biridir. İnterlökin-6 ve diğer sitokinlerle hepsidinin arttığı, hemoglobin sentezi ve eritropoez için kullanılacak demiri, demir emilimini engelleyerek ve retiküloendotelyal sistemde demir blokajı yaparak azalttığı durumlarda anemi olduğu çeşitli klinik durumlarda gösterilmiştir. Ayrıca diyetle fazla demir alındığında, hepsidin duodenal enterositlerden plazmaya fazla demir çıkışını da kısıtlamaktadır. Anemi ve hipokside ise tersine hepsidin sentezi azalır, hücre yüzeyinde ferroportin artar, böylece demir emilimi ve makrofajlardan dolaşıma yeniden verilen demir miktarı artar. (192-

41 195). Hepsidinin eritrosit öncü hücrelerinin çoğalmalarını ve canlılıklarını bozarak eritropoezi baskılayıcı etkisi de gösterilmiştir. DEA’nın ayırıcı tanısında ve inflamasyon anemisinde vücut sıvılarında hepsidin yoğunluğunun ölçülmesinin yararlı olacağı düşünülmektedir. Hepisidinin demir tarafından düzenlenme mekanizmasının düşünüldüğünden daha kompleks olduğu bildirilmiştir (190, 196).