Yapılan araştırmalarda Behçet hastalarında özellikle atak dönemlerinde artmış nötrofil immünitesi ve reaktif oksijen türlerinin (süperoksit radikali, hidrojen peroksit kaynaklı hidroksil radikali ve malondialdehit) üretimi gösterilmiştir. Aslında aktif Behçet hastalarında nötrofiller oksidatif hasara inaktif hastalara göre daha hassastır. Diğer yandan SOD, GPX, CAT gibi endojen serbest radikalleri temizleyen enzimlerin Behçet hastalarında azaldığı bilinmektedir (Kökçam ve Nazıroğlu, 2002; Köse ve ark., 2002; Erkılıç ve ark., 2003). Bu sonuçlar açıkça süperoksit radikali ve hidrojen peroksitin yetersiz yıkımını ve dolayısıyla sınırlı antioksidan enzim aktivasyonunu göstermektedir. ROT üreten sistemlerden biri olan aktive olmuş T lenfositler, nötrofillerin hiperfonksiyonuna neden olmaktadır. Bu durum ise nitrik oksit, süperoksit radikali, hidrojen peroksit, hidroksil radikali ve singlet oksijen gibi radikallerin aşırı üretimiyle sonuçlanmaktadır. Artan lipit peroksidasyonu da bunu doğrulamaktadır. Süperoksit radikali, nitrik oksit ve peroksinitrit anyonu arasındaki etkileşimler muhtemelen lipit peroksidasyonuna ve antioksidan enzimlerin yetersiz kalmasına sebep olmaktadır. Böylece oksidanlar ve antioksidanlar arasındaki denge bozularak oksidatif stres oluşmaktadır (Evereklioğlu, 2005). Oksidatif stresin Behçet hastalığı oluşumuna muhtemel etkileri Şekil 2.25’de şematik olarak gösterilmiştir.
Ayrıca selenyum, plazma demir seviyesi, mangan ve çinko gibi antioksidan enzimlerde kofaktör olarak rol alan elementler Behçet hastalarında azalırken, plazma bakır seviyesi, eritrositlerde bulunan çinko seviyelerinin arttığı bulunmuştur. Bunlara ek olarak enzimatik olmayan güçlü antioksidanlardan vitamin A, C, E ve β-karoten seviyeleri de bazı hastalarda düşük bulunmuştur (Kökçam ve Nazıroğlu, 2002; Erel ve ark., 2003; Noyan ve ark., 2003).
Örem ve ark. (2002)’nın Behçet hastalığında oksidan ve antioksidan sistem üzerine yaptıkları çalışmada hasta grubunda lipit hidroperoksit seviyelerinin önemli oranda arttığı bildirilmiştir. Bunun yanında eritrosit SOD, CAT ve plazma GPX aktivitesi ise kontrol grubuna göre düşük çıkmıştır. Lipit hidroperoksit seviyesi ile total antioksidan seviyesi, total kolesterol, LDL ve eritrosit SOD aktivitesi arasında korelasyon tespit
Şekil 2.25. Oksidatif stresin Behçet hastalığı oluşumuna muhtemel etkilerinin şematik gösterimi (Evereklioğlu, 2005)
edilmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre Behçet hastalığında eritrositlerdeki antioksidan enzim aktivitelerinde düşme, LDL seviyelerinde artma, okside LDL seviyesinde artma, oksidatif streste artma meydana gelmiştir. Bu sonuçlar Behçet hastalığında oksidan ve antioksidanlar arasındaki dengenin oksidanlar lehine kaydığının bir göstergesidir.
Behçet hastalarında aynı yıl yapılan bir başka çalışmada (Köse ve ark., 2002) hasta grubunda bir lipit proksidasyonu göstergesi olan MDA seviyelerinin plazma ve eritrositlerde yüksek bulunduğu bildirilmiştir. Bununla beraber SOD aktivitesinde artma GPX aktivitesinde ise azalma gözlenmiştir. Bu sonuçlara göre Behçet hastalarında artan ROT ile antioksidan savunma sistemi bozulmaktadır. Yeni teşhis konmuş erkek Behçet hastalarında yapılan bir çalışmada (Dinçer ve Ark. 2002) Köse ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya benzer şekilde eritrositlerde GPX aktivitesi düşük ve SOD aktivitesi yüksek bulunmuştur. Bu durumun aktivite olmuş fagosit kaynaklı ROT’dan kaynaklandığı tespiti yapılmıştır.
Göz tutulumu olan ve olmayan Behçet hastalarında yapılan bir çalışmada (Taysi ve Ark., 2002) SOD1, GPX aktivitesinde ve MDA seviyesinde artış olduğu tespit edilmiştir. Yazarlar tarafından MDA seviyesindeki artma aynı zamanda artan SOD1 aktivitesiyle ilişkilendirilmiştir. Çünkü SOD1 aktivitesindeki bu artma süperoksit radikalinin hidrojen peroksite dönüşümünü katalizler, bunun sonucunda ise ortamda artan hidrojen peroksit demir ile etkileşime girerek hidroksil radikaline dönüşür. Böylece lipit peroksidasyonunda dolayısıyla MDA seviyesinde artış geçekleşir. Yapılan bir kaç çalışmada da bahsedilen çalışmalara ters olarak Behçet hastalarında kontrol grubuna göre eritrosit GPX ve SOD aktivitelerinde düşme olduğu bildirilmektedir (Sağlam ve Ark. 2002; Karaman ve Ark., 2009).
Behçet hastalarında paraksonaz enzim aktivite çalışmaları sınırlı sayıdadır. Bu çalışmalarda (Karaküçük ve ark., 2004; Mungan ve ark., 2006; Işık ve ark., 2007) PON1 enzim aktivitesi Behçet hastalarında anlamlı derecede düşük çıkmıştır. Bilindiği gibi PON1 lipit peroksidasyonunu önleyici özelliği olan enzimlerden bir tanesidir. Bilinen bu duruma paralel olarak aynı çalışmada lipit hidroperoksit miktarının Behçet
hastalarında arttığı bu çalışmalarda gösterilmiştir. Aktif ve inaktif Behçet hastaları arasında ise oksidan ve antioksidanlar arasında önemli bir fark gözlenmemiştir.
PON enzimi ve Behçet hastaları arasındaki ilişkiye bakan bir başka çalışmada ise (Karaküçük ve Ark. 2004) benzer şekilde PON1 aktivitesinde azalma ve MDA seviyesinde ise artma olduğu bildirilmektedir. Bu durumun endotelyal hasara yol açtığı belirtilmektedir.
Behçet hastalarında antioksidan enzim aktiviteleri üzerine yapılan çalışmalar sonucu kontrol gruplarına göre kıyaslanan hasta gruplarındaki SOD, GPX, PON enzim aktiviteleri ve MDA seviyeleri tablo halinde gösterilmiştir (Tablo 2.10).
Behçet hastalarında antioksidan enzim polimorfizmleri üzerine yapılan çalışmalar az sayıdadır. 2007 yılında Nakao ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada SOD2 geni üzerindeki Ala-9Val ve SOD3 geni üzerindeki Arg213Gly polimorfizmi ile Behçet hastalığı arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çalışmanın sonucuna göre Behçet hastalarında -9Val frekansı önemli şekilde artmış bulunmuştur. SOD3 Arg213Gly polimorfizminde ise hasta ve kontrol grubu arasında anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Tayvan’da Yen ve ark.(2004) yaptığı çalışmada Behçet hastaları ile kontrol grubu arasında SOD2 polimorfizmi bakımından fark bulunmamıştır.
Behçet hastalarında SOD2 geninde birkaç çalışma yapılmış olmasına karşın GPX ve PON genlerinde gözlenen polimorfizmler üzerine şimdiye kadar bir çalışma literatürde bulunmamaktadır. Çalışmamızda araştırdığımız GPX1 Pro198Leu, PON1 L55M ve PON1 Q192R polimorfizmleri Behçet hastalarında ilk defa incelenmiş olacaktır.
Tablo 2.10. Behçet hastalığında antioksidan enzim aktiviteleri üzerine yapılan çalışmalarda Behçet hastalarındaki enzim aktivitelerinin ve MDA seviyesinin kontrol grubuna göre durumu
Referans Plazma SOD Eritrosit SOD Plazma GPX Eritrosit GPX Plazma MDA Eritrosit MDA PON1 Örem ve ark., 2002 * ↓ ↓ ↔ ↑ * * Köse ve ark., 2002 * ↑ * ↓ ↑ ↑ * Dinçer ve ark., 2002 * ↑ * ↓ * * * Taysi ve ark.,2002 * ↑ * ↑ ↑ * * Sağlam ve ark., 2002 * ↓ ↔ ↓ * * * Erkılıç ve ark., 2003 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ * * Sandıkçı ve ark., 2003 * ↔ * ↓ ↑ * * Karaküçük ve ark., 2004 * * * * ↑ * ↓ Aydın ve ark., 2004 ↔ * ↓ * ↑ * * Buldanlıoğlu ve ark., 2005 ↔ * ↓ * ↑ * * Mungan ve ark., 2006 * * * * ↑ * ↓ Işık ve ark., 2007 * * * * * ↑ ↓ Taysi ve ark., 2007 * ↑ * ↓ * ↑ * Harzallah ve ark., 2008 * ↓ * ↔ ↑ * * Karaman ve ark., 2009 ↓ * ↓ * ↑ * * Keskin ve ark., 2011 ↓ * ↓ * ↑ * *
Akçay ve ark., 2012a * ↑ * * * ↑ ↔
Akçay ve ark., 2012b * ↔ * * * ↔ *
↓: Enzim aktivitesinde azalma ↑: Enzim aktivitesinde artma ↔: Enzim aktivitesinde değişikliğin olmaması *: Bilgi yok