Bağışıklık Mekanizması

Bağışıklık sistemi çok sayıda molekül ve hücreyle vücudu antijenlere karşı korur. Patojenler solunum sistemi, deri gibi engelleri aşıp organizmaya girdiği zaman ilk olarak nötrofil ve monosit isimli bağışıklık hücreleri tarafından yok edilmeye çalışır, başarı sağlanamadığı durumda B ve T hücreleri adı verilen lenfositler sürece

dahil olur. Bu aşamada, B hücreleri antikorları salgılarken, sitotoksik (öldürücü) T hücreleri antijenleri yok etmeye çalışır (Yücel, 2003:2-5). Tekrar karşılaşıldığında daha güçlü bir reaksiyon gösterebilmek için bazı T ve B hücreleri antijenle uyarıldıktan sonra hafıza hücrelerine dönüşürler

Bağışıklık sistemimizde, antijenlere karşı ilk önce vücudumuzun doğal bağışıklık sistemi devreye girer. Eğer doğal bağışıklık sistemimiz başarısız olursa, adaptif bağışıklık sistemimiz devreye girerek vücudumuzu korumaya çalışır. Adaptif bağışıklık sistemimizin çalışma mekanizmasında çeşitli aşamalar mevcuttur. Bunlar sırasıyla, antijen ve antikorların birbirlerini tanıma olayı (örüntü tanıma), bu tanımaya tepki olarak klonsal seçim prensibinin gerçekleştirilmesi, antijene karşı verilen tepki sonucu bellek hücresinin oluşumu ve gelecekte karşılaşılabilecek benzer antijenlere karşı daha etkili tepki verecek şekilde duyarlılığın olgunlaşması olarak sayılabilir.

Bağışıklık sisteminin örüntü tanıma olarak tanımlanan mekanizmasının en önemli özelliği B ve T hücrelerinin antijenleri tanıyabilme yeteneğine sahip yüzey alıcı molekülleri taşımasıdır. T hücresi alıcısı (T cell receptor, TCR) antijeni tanımakta ve MHC (Major Histocompatibility Complex) olarak adlandırılan yüzey molekülüne bağlanmaktadır. B hücresi alıcısı (B cell receptor, BCR) antijen molekülleri ile etkileşime girmektedir. BCR aktif hale geldiği zaman antikorlar formunda salgılanır. B hücresinin temel rolü patojenik ajana tepkide antikorları üretmek ve salgılamaktır. Bu antikorlar proteini tanıma ve bağlanma yeteneğine sahiptir. Bağışıklık tanıması moleküler seviyede olur. Tanıma olayı antikor alıcısının bağlandığı bölge (paratop) ile antijenin bir parçası olan epitop arasında tamamlayıcılığı temel almaktadır. Antikorlar tek tip alıcı sunarken, antijenler çok sayıda epitop sunabilir. Şekil 3.9.’da bir B hücresi alıcısı ve antikor-antijen etkileşimi gösterilmektedir (Kodaz, 2007: 24).

Şekil 3.9. (a) B hücresi alıcısı; (b) Antikor-antijen etkileşimi

Şekil 3.10. (a) T hücresi alıcısı; (b) Tanıma olayı

Şekil 3.10.’da ise bir T hücresi ve tanıma olayı gösterilmektedir. Şekilde görüldüğü gibi T hücresi antijenik alıcıları (T cell antigenic receptors, TCR) B hücresi alıcıları ile karşılaştırıldığı zaman yapısal olarak farklıdır. TCR, MHC tarafından sunulan antijenleri tanımaktadır. Şekil 3.10. (b)’de T hücresi alıcısını ve MHC/peptit kompleksini göstermektedir (Kodaz, 2007: 24).

Klonsal seçim prensibi, antijene karsı bağışıklık sisteminin cevap vermesini sağlayan, T ve B hücreleri tarafından sadece antijene cevap verebilecek hücrelerin seçilmesine dayanan prensiptir. Vücuda giren antijene karsı germinal merkezde bağışıklık cevabı oluşur. Kemik iliğinden köken alan B hücreleri, bu antijenlere bağlanarak ve yardımcı T hücrelerinin sinyali ile çoğalıp olgunlaşarak plazma

hücresine dönüşürler. Bir kısmı da hafıza hücrelerine dönüşüp kanda ve lenf damarlarında dolaşımda kalırlar. Böylece benzer bir antijenle karsılaştıklarında daha hızlı antikor üretebilirler. Klonsal seçim prensibinin iki temel özelliği vardır. Vücuttaki yabancı antijenlerle lenfositlerin temas kurarak lenfositlerin çoğalması ve farklıklaşmasını belirten klonsal genişleme ve duyarlılığı yüksek antikorların daha az oranda mutasyona uğraması düşük duyarlılıklı antikorların daha yüksek bir oranda mutasyona uğraması olarak ifade edilen mutasyon özelliğidir (Kaban, 2008:17; Kodaz, 2007:25-26).

Şekil 3.11. Klonsal Seçim Prensibi (De Castro ve Timmis, 2003)

Hücre reseptörünün antijenlere bağlanma derecesi duyarlılık (affinity) olarak tanımlanmaktadır. Bağlanma ne kadar güçlüyse duyarlılık o kadar yüksektir. Mutasyon ve ardından antijenle en iyi uyuşan yavruların seçilmesini garanti eden sürece “duyarlılık olgunlaşması” (affinity maturation) adı verilmektedir. Duyarlılık olgunlaşması sırasında gerçekleşen mutasyona, “somatik mutasyon” adı verilmesinin sebebi lenfositlerin somatik hücreler olmasıdır. Klonlama sırasındaki mutasyon oranları çok yüksek değerlere sahip olduğundan, bağışıklık sistemindeki mutasyon kavramı, “somatik hipermutasyon” terimiyle kullanılmaktadır. Bir antijen ile hücre reseptörü arasındaki afinite ne kadar düşükse, mutasyon oranı o kadar yüksektir. Bu yaklaşım ile duyarlılığı yüksek olan hücrelerin korunması sağlanmıştır. Hücrenin çoğalma oranı (proliferation rate) ise duyarlılık ile doğru orantılıdır. Dışarıdan

organizmaya giren zararlı antijenleri bazı hücreler tanır ve bu hücreler daha sonra klonal seçim ve duyarlılık olgunlaşması işlemine tabi tutulur. Klonal seçim, B ve T hücrelerini etkilerken duyarlılık olgunlaşması B hücrelerinde gözlemlenir (De Castro ve Timmis, 2003 ve Çatal, 2008:63).

B hücrelerinin bir popülasyonu bilinmeyen bir antijenle karşılşatığı zaman, en fazla uyarılan hücreler saldırganla savaşan yeni ürünler oluşturmak için klonlanacak ve mutasyona uğratılacaktır. Bu bağışıklık sisteminin ilk tepkisi olarak düşünülebilir. Bu ilk tepki boyunca belirli hücrelerin özellikle önlenmesine belirli antijenlerin veya yapısal olarak benzer antijenlerin gelecekte karşılaşma olasılığına karşı sistemde kalmasına izin verilir. Bu hücreler bellek hücresi olarak adlandırılır (De Castro ve von Zuben 2001). Bağışıklık sistemi daha önceden karşılaşılmış antijenlerle ya da benzer antijenlerle karşılaştığı zaman bellek hücreleri hızlıca uyarılır ve daha büyük oranda klonlanır ve mutasyonlarla yeni ürünler üretilir. Bu bellek hücreleri bağışıklık sisteminin bilinen tehlikeleri tanıma ve uygun olarak tepki verme yeteneğini sağlamaktadır. Burada önemli olan bellek hücrelerinin sadece orijinal antijene tepki vermekle kalmaması aynı zamanda yapısal olarak benzer antijenlere tepki verme yeteneklerinin bulunmasıdır (Polat, 2004: 33). Bu stratejide sistem çevre ile her etkileşiminde sürekli öğrenme işlemi gerçekleştirmektedir. B hücreleri giderek antijen tanımada daha da özelleşmektedir.

Şekil 3.12.’de bağışıklık tepkisi gösterilmektedir. Şekilde görüldüğü gibi bir A antijeni vücuda ilk bulaştığında A antijeni için sayıca az antikor olduğundan dolayı tepki süresi ve duyarlılığı belirli bir seviyede olacaktır. Enfeksiyon yok edildiği zaman yoğunlaşma azalmaya başlayacaktır. Aynı şekilde vücuda A ve B antijenleri bulaştığı zaman A antijeni için daha önce tepki veren antikorların bellek hücresinde bulunmasından ve bağışıklık sisteminin antijeni tanımasından dolayı verilen tepki süresi kısalacaktır. B antijeni için ise A antijeninin ilk defa bulaştığında yaşanan birincil tepki süreci yaşanacaktır. Yine aynı şekilde vücuda A antijenine benzer Aı bir antijen bulaştığı zaman da bellek hücreleri A antijenini tanımalarından dolayı Aı antijenine tepki verme süresi kısa olacaktır. Önceden görülmüş olan antijenle yapısal olarak ilgili antijene tepki, çapraz tepki olarak adlandırılmaktadır. İkincil tepki, birincil tepki ile karşılaştırıldığında daha kısa bir bekleme fazı, daha yüksek oranda antikor üretimi ve daha kalıcı antikorlar söz konusudur. Bağışıklık sisteminde öğrenme; antijenik uyarıya defalarca maruz kalma, belirli B hücreleri alt populasyonlarının (klonlar) boyutunda artma ve antikorun duyarlılık olgunlaşması ile bellek ise antijen ile bir sonraki karşılaşmaya kadar lenfositlerin dinlenme durumunda kalması ve çapraz tepki durumlarından çıkarılmaktadır (Kodaz, 2007:27-28).

Bağışıklık mekanizmasını son aşaması ise duyarlılığın olgunlaşması aşamasıdır. Bu aşamada, T hücresine bağımlı bağışıklık tepkisinde, aktif hale gelmiş B hücrelerinin repertuarı mutasyon olayı ile değişmektedir. Bu değişikliklerden sonra sadece yüksek duyarlılıklı hücreler bellek hücresi olarak seçilmektedir. İkincil tepkide ortaya çıkan antikorlar ortalama olarak birincil tepkide ortaya çıkan antikorlardan daha yüksek bir duyarlılığa sahiptir. Bu durum bağışıklık tepkisinin olgunlaşması olarak adlandırılmaktadır. Bu olgunlaşma, antikor moleküllerinin antijene bağlandığı yerlerin yapısal olarak birincil tepkideki yerlerden farklı olmasını gerektirmektedir. Klonsal genişleme boyunca, rastgele değişikliklerin bazıları antikorun duyarlılığını arttırmaktadır. Bu yüksek duyarlılıklı antikorlar bellek hücresi havuzuna seçilmektedir. Mutasyon sürecinin doğası gereği mutasyona uğrayan bazı genlerle düşük duyarlılıklı hücrelerde ortaya çıkabilir. Bu hücreler daha sonra yok edilir (Kodaz, 2007:29).

3.4.2.2. Yapay Bağışıklık Sistemleri (YBS-Artificial Immune System-AIS)