Prof. Dr. Mustafa Cengiz Hacettepe Üniversitesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

(1)

(2)

Çıkar çatışmam yok

 Kongre desteğini saymazsanız

(3)

mcengiz@hacettepe.edu.tr TLF: 312.305 2900

(4)

Sunum Planı

 Giriş

 YAR (IMRT) - (ayemarti)

 GKRT (IGRT) - (ayciarti)

 Stereotaktik RT

(5)

Ana Başlıklar

 IMRT

 Adaptif Radyoterapi

 Dose painting

 Field in field

 Simultane konkomitan boost

 IGRT

 Nasıl, hangi yöntemlerle

 SRS

 SBRT, SABR ve tanımlar

 Hipofraksinasyonun radyobiyolojisi

 3B Lattice RT

(6)

Radyoterapide ne yapmak

istiyoruz?

(7)

İDEAL DOZ-HACİM HİSTOGRAM

100% Doz – 100% Tümör 0% Doz- Normal Doku Mükemmel konformalite

Vol. Vol.

Doz Doz

normal doku tümör

Gerçek hayat

^İDEAL

(8)

(9)

 Faz I Toksisite ve tolerabilite

 Faz II Etkinlik analizi

 Faz III Standart tedavilerle karşılaştırma

Araştırma Modelleri

Kanıta Dayalı Tıp

İlaç çalışmaları

(10)

Radyoterapide yeni teknolojiler

 Klinik çalışmalarla katkısı gösterilmeli

 Yeterli sayıda hasta üzerinde

 Klinik kabul edilebilir sonlanım noktaları

 Klinik Yarar

 Tümör kontrolü, tokisisite

 Sağkalım ve yaşam kalitesi

(11)

Yeni teknolojinin riskleri

Sistem problemleri, kompleks

 Sistem hataları

Hasta riskleri

 Görüntüleme yorumlamaya bağlı

 Klinik deneyim vs teknik güç

 Ticari kaygılar, hastaya yönelik

(12)

Yeni teknolojinin kliniğe girişi

 Teknoloji transferi ve ticari kaygılar

 Klinik yarar

 İtici gücü ayırtetmek zor

 Pazarlama bilimselliği gölgeleyebilir.

(13)

(14)

(15)

YAR-IMRT

 IMRT düşüncesi ilk Takashi tarafından dillendirilmiş. Acta Radiol 1965:242

 1960’ların sonunda Hellman ve ark, Harvard (JCRT)de hayata geçirmiş.

 Araştırıcılar çok zaman ve emek

istediğinden rutinde uygulanabilir değil sonucuna ulaşmışlar

(16)

YAR-IMRT

 1990’ların ortasından itibaren seçilmiş akamedik merkezlerde başlanmış.

 2000’li yılların başından itibaren tüm dünyada hızla yayılmış.

 Bugün onlarca programlama sistemi ve cihaz sistemiyle yaygın olarak

kullanılmakta.

(17)

Neden IMRT ?

Courtesy of Dr. Mundt

(18)

Neden IMRT?

Courtesy of Dr. Mundt

(19)

SIMULTANE INTEGRE

BOOST

(20)

Orofarinks SCC T2-N0-M0

SIB-IMRT: 30x2.3 Gy 30x1.85 Gy

PRV Spinal cord

Left parotid Right parotid

Larynx

PTV 55.5 Gy

PTV 69 Gy

(21)

Simültane İntegre Boost Meme IMRT

 Meme koruyucu cerrahi sonrası tümör yatağına ek doz.

 (Simültane integre boost)

 Tedavi süresi kısalır.

 RTOG faz II çalışma yürütüyor.

(22)

SIB- IMRT

Singla et al. RSNA proceedings 2003

 10 sol meme Ca

 6 alan IMRT vs Tanjansiyel RT+

elektron boost

 SIB-IMRT sol akciğer dozunda %22 azalma

 Meme ve tm yatağı konformalitesi benzer.

 SIB-IMRT, sol meme RT dozu daha yüksek

(23)

PET+ LN yüksek doz

(24)

(25)

Sağkalım homojen değil Rezistan bölgelerde fazla

Non-homojen Homojen doz

Homojen sağkalım Rezistan bölgelerde

yüksek doz

Ortalama tümör dozu:2 Gy

Courtesy of D. De Ruysscher

“Dose painting” …

(26)

Dose painting

IMRT Dose Painting

…

60 Gy in 2.4 Gy/day 45 Gy in 1.8 Gy/day Ahmed et al.

University of Alabama

Dose Painting

“Simultaneous integrated Boosting”

(27)

FDG FLT CuATSM

HEDEF

Jeraj et al, 2010

(28)

Hedef Tayini

Ling et al. IJORBP 2000

 Tedavi hacimlerinin özelliklerinin bilinmesi önemli

 Tümör anatomik

görüntüdekinden daha büyük olabilir

 Anatomik görünen tümör farklı biyolojik özellikte bölümler içeriyor olabilir

Cu-ATSM PET; tümördeki hipoksik bölgeyi göstermektedir

(29)

Biyolojik Hedef Tayini Ling et al. IJORBP 2000

 Tümörün hipoksik

olduğu kısmına daha yüksek doz

(30)

Biyolojik Hedef

Chao et al. IJORBP 2001

 Cu-ATSM ile

belirlenmiş hipoksik bölgeye 80 Gy

(kırmızı)

 Anatomik GTV’ye 70 Gy (mavi)

(31)

Biyolojik Hedef Tayini

Ling et al. IJORBP 2000

(32)

(33)

Wedge, FIF or IMRT

 Wedge 2B planda meme dozunu

homojenleştirir, karşı meme dozunu azaltır..

 Çok segmentli yoğunluk ayarlı alanlar (FIF) dozu homojenleştiri. Kolay plan ve karşı

meme dozunu azaltır.

(34)

Meme Ca tedavisinde IMRT

 Literatürde farklı teknikler: 2fld, 4fld, 9fld….

 Alan sayısı arttıkça MU artıyor, OAR ve tüm vücut dozu artıyor

 Genelde 2 tanjansiyel alan kullanılıyor.

 2fld IMRT (FIF) vs konvansiyonel wedge

alanları: FIF ile diğer meme dozu %57 daha az, tüm vücut dozu

Bhatnagher ve ark, 2005

Woo ve ark, 2006

(35)

Meme+Lenfatik IMRT

Kreuger et al. IJORBP 2003

 10 sol meme kanserli hasta, mastektomi

 Tanjansiyel 3B vs IMRT

 Minimum dozlar IMRT ile daha iyi

 GD 31 Gy vs 44 Gy

 IM 22 Gy vs 43 Gy

 Kardiak dozlar aynı

 Akciğer ve karşı meme dozları IMRT ile daha yüksek

(36)

YAR-IMRT

Meme kanseri tedavisinde FIF Dose painting

(37)

Field-in-Field Planlar

(38)

Field in Field

(39)

FIF ile daha homojen doz dağılımı

FIF 3B konformal

(40)

Sagital Karşılaştırma

Wedge Plan Field-In-Field Plan

(41)

Field-In-Field Planlar

 FIF veya segmenler halinde alan açma çok popüler.

 Multileaf kolimatörlerle yüksek doz bölgeleri bloklanarak doz homojenliği artırılıyor.

 Hastaya özel 3 boyutlu demet düzenleyisi hazırlanmış oluyor.

(42)

(43)

Herkese göre değişen anlamı var.

(44)

Amaç ve Klinik Yarar

 Radyasyon alan belirlemesini en iyi yapmak.

 Radyoterapi sırasında normal doku korumasını artırmak

(45)

Alan doğruluğunun belirlenmesi

 Port film

 MV portal görüntüleme

 Ultrason

 Marker-temelli görüntüleme

 Floroskopik takip

 Flat panel görüntüleme (EPID)

 KV dijital görüntüleme

 CT – on rail

 KV-CBCT

 MV-CBCT

1980’s 1990’s

2000’s

(46)

IGRT

• Set up hataları

• Fraksiyonlar arası organ hareketleri

• Tedavi sırasında organ hareketi

(47)

45 Gy

Hasta 0.5 cm pozisyon değiştirirse ne olur?

(48)

IGRT

 Hareketli hedef

 Hasta pozisyonlama

 Tümör küçülmesi veya büyümesi

 Tümör şekli ve çevre anatomi değişiklikleri

Jaffray et al.1999

Endikasyonları

(49)

Sorun. Fraksiyone tedavide tümör hacim değişikliği

(50)

IGRT

 Set up hataları

 Inter-fraksiyon organ hareketleri

 Intra-fraksiyon hareket

Adaptive Gating

(51)

IGRT

2B IGRT

 KV radyogramların karşılaştırması

 CBCT; İki ortogonal görüntünün kıyaslanması

 MV görüntülerin planlama BT’sinden üretilen DRR’la kıyaslanması

3B IGRT

 CBCT kullanarak lokalizasyon

 Planlama ve CBCT görüntülerinin kıyaslanması

(52)

IGRT

 Küçük PTV marjları ve hızlı doz

gradientleri olan her yerde kullanılmalı (IMRT, stereotaksi)

 2B görüntüleme hacim bilgisi içermez ve yetersiz kalabilir.

 Adaptif RT imkan tanır.

(53)

ADAPTİF RADYOTERAPİ

(54)

Adaptif radyoterapi

 IGRTnin eklenemesi Adaptif RT gündeme getirdi.

 Adaptif RT, radyoterapi doz dağılımının optimizasyonu için tedavi sırasında hasta

pozisyonu veya tedavi planının değiştirilmesidir

(55)

Adaptif radyoterapi

 Tümör küçülmesi

 Anatomik değişiklikler

 Hasta kilo değişiklikleri

 Tümör hipoksik bölgesi değişimi

(56)

Adaptif radyoterapi

Tümör pozisyon değişikliği

İntra-fraksiyon

IGRT

(57)

IGRT interfraksiyon tm hareketi

Adaptif radyoterapi Tümör şekil ve hacmi

(58)

IGRT

CBCT sıklığı

CBCT

RT fraksiyonu hafta

(59)

IGRT

CBCT – cone beam CT

ML – medio-lateral (L-R) Higgins et al 2011

Hasta Pozisyonu - set up hataları

& CBCT sıklığı

yok Ilk 5 gün günlük Görüntü kılavuzluğu

(60)

3B yanı sıra zamanı 4. boyut olarak tedavi planlamasına katan RT

(61)

Tümör Aksiyel

Tümör

Anterior / Posterior Superior / Inferior Tüm hareket Kompleks

Solunum Sırasında Tümör Hareketi

Varian Figure

(62)

Solunum ve Tümör Hareketi

İntra-fraksiyon tümör hareketi

(63)

BEAM ON

Konvansiyonel akciğer RTsi

solunum

zaman

(64)

solunum

zaman

BEAM ON

Gating

(65)

BEAM ON solunum

zaman

Nefes tutma

(66)

Respiratory Gating

 4D-BT ( Planlama BT )

 Virtual Simulation programı

 Solunum Hareketini takip sistemi

 TPS

 Linak + Gating sistemi

(67)

Derin Nefes tutma ve kalbi uzaklaştırma

tekniği

(68)

Normal nefes Nefes tutma

Representative Beams

(69)

(70)

Stereotaktik Radyoterapi

(71)

Tanımlar

 STEREOTAKTİK RADYOCERRAHİ (SRS): Tek yüksek doz, cerrahiyle benzer etki oluşturan radyoterapi. 1960’da Dr. Leksel tanımlamış.

 STEREOTAKTİK RADYOTERAPİ: Fraksiyone stereotaktik radyocerrahi, birkaç fraksiyonda yüksek doz uygulaması

 STEREOTAKTİK VÜCUT RADYOTERAPİSİ (SBRT): Beyin dışı bölgere uygunanan hipofraksiyone radyoterapi.

 STEREOTAKTİK ABLATİF RADYOTERAPİ (SABR): Paralel yapıda olan organlara uygulanan hipofarksione radyoterapi: Akciğer,

karaciğer, böbrek vs.

(72)

SBRT HİPOFRAKSİNASYON KONVANSİYONEL

Fraksiyon sayısı

1 5 ˜ 35 45

Biyolojik rasyonel

> 7 Gy 1.8 – 2.0 Gy

Toplam doz

˜ 35 - 50 Gy ˜ 50 - 75 Gy ˜ 75 - 85 Gy

Fraksiyon büyüklüğü

Ablatif? n o r m a l d o k u k o r u m a s ı

(73)

Stereotaktik Radyocerrahi (SRS) ?

 “Stereotaktik”— aynı düzlemde olmayan radyasyon demetlerinin 3B orientasyonla uygulanması

 Hedefte yüksek doz, çevrede hızlı doz düşüşleri

 SRS/SBRT küçük lezyona 1-5 fraksiyonda RT.

(74)

SRS/SBRT PRENSİPLERİ

Non Coplanar

RT alanları

Hedefte yüksek doz

ve hedef dışında hızlı doz azalması

Uygulama doğruluk ve

hassasiyeti

1-5

fraksiyonda yüksek doz

(75)

Radyobiyoloji

 DNA hasarı

 Vasküler/stromal hasar* (> 10 Gy-12 Gy)

• Endotel hücre apopitozu

• Mikrovasküler disfonksiyon

• T hücre indüksiyonu

Lee et al. Blood 2009:114:589-95 Fuks et al. Cancer Cell 2005:8:89-91

Garcia-Barros et al. Science 2003:300:1155-9

(76)

Vasküler Hasar

(77)

Vasküler Hasar

(78)

Yüksek Fraksiyon Dozlu RT Hücre ölümü daha fazla

 Daha fazla çift zincir hasarı

 Tamir mekanizmalarının yetersiz kalması

 Vasküler-stromal hasar

 İmmün sistem aktivasyonu- T hücrelerin sayıca artışı

(79)

Biyolojik Eşdeğer Dozlar

(200 cGy/fr)

(80)

Biyolojik Eşdeğer Doz alfa/Beta oranı

 Prostat, melanom, renal hücreli tm: 0-2

 Beyin dokusu: 3 (yüksek fraksiyon dozlu tedaviyi destekler)

 Erken yanıt veren dokularda (mukoza, cilt): 5-10

 Baş-boyun tm

(81)

Linear-Quadratik model yüksek fraksiyon dozlu tedaviler için uygundur

 Biyolojik temelli model

 Birkaç parametreyi dikkate aldığından pratiktir.

 Birçok diğer matematiksel modelle benzer sonuçlar.

 Fraksiyon/doz hızı BED tahmini birçok laboratuvar çalışmasıyla gösterilmiştir.

 Deneysel ve teorik olarak 10 Gy/fr’a kadar güvenilirliği, hayvan çalışmaları 18 Gy/fr’ kadar kullanılabileceğini gösteriyor

The Linear-Quadratic Model is an appropriate methodology for determining isoeffective doses at larger doses per fraction” David Brenner,

Seminars in Radiation Oncology, Oct. 2008 Vol. 18, No. 4, pg. 234

(82)

Linear-Quadratik model yüksek fraksiyon dozlu tedaviler için uygun değildir

 Klinik veriler, LQ modelinin biyolojik etkiyi

‘underestimate’ ettiklerini göstermiştir.

 LQ modeli tamamen radyasyonun DNA üzerine etkisine dayanmaktadır.

 Yüksek fraksiyon dozlu tedavide vasküler ve stromal etkiler var.

“The Linear-Quadratic Model is inappropriate to model high dose per fraction effects in radiosurgery”, John Kirkpartick, Jeffrey Meyer, and Lawrence Marks, Seminars in Radiation Oncology, Oct. 2008 Vol. 18, No. 4, pg. 240

(83)

BED

 BED = nd 1+d/(α/β)

 BED:

 72 Gy: 60 Gy / 30 Fx (Konvansiyonel RT)

 84 Gy: 70 Gy /35 Fx

 96 Gy: 60 Gy /10 Fx

 106 Gy: 48 Gy / 4 Fx (Japon Onkoloji Grubu. I/C)

 112.5 Gy: 50 Gy / 4 Fx (MD Anderson, PTV)

 119 Gy: 70 Gy / 10 Fx (MD Anderson/Pekin, GTV)

 180 Gy: 60 Gy / 3 Fx (RTOG, 80% İzodoz )

 Optimal doz?

(84)

Xiaodong Wu, Ph.D., Mansoor M. Ahmed, Ph.D.

Jean Wright, M.D., Seema Gupta, Ph.D.

Alan Pollack, M.D., Ph.D.

Department of Radiation Oncology, Sylvester

Comprehensive Cancer Center, University of Miami, Miami, FL 33136

(85)

(86)

(87)

Metastatik Nöro-endokrin Tümör

(88)

SCC

RT öncesi Tedavi sonrası

(89)

(90)

(91)

(92)

(93)

Kullanım

1. Ağrı palyasyonu 2. Kitlede küçülme

3. Kanama-ülser palyasyonu

Yüksek Doz Uzaysal Fraksiyone Radyoterapi GRID

Tek fraksiyonda 10 – 25 Gy

(94)

Biyolojik gerekçe

(95)

(96)

In-vivo

Direct and Indirect effects Of SFGRT

Control/

Direct Test/

Indirect SFGRT

(97)

SFGRT versus open field : Tumor in-situ incidence of apoptosis

GRID

Open

Percent apoptosis

(98)

GRID’den 3B Lattice RT’ye

(99)

2B Grid RT

(100)

Dose vertices

3B Lattice RT Doz dağılımı

Lattice Radiotherapy

(101)

Lattice RT’nin Avantajları

• Gros tümör içinde yüksek doz adacıkları

• Tümör dışında minimal doz

• Minimal ek toksisite.

(102)

Grid versus Lattice

Work in progress

(103)

Sonuç:

1. Uzaysal fraksiyone RT’nin radyobiyolojik

avantajları klinikte gösterilebilirse, yeni bir tedaviden ve boost rejiminden, 3B LRT’den bahsedilebilir.

2. Stereotaktik radyoterapi, bu yeni paradigmada önemli rol alabilir.

(104)

(105)