(Antikonvülsan İlaçlar)

ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR

(Antikonvülsan İlaçlar)

• Epilepsi (halk arasında sara), beyin içinde bulunan sinir

hücrelerinin anormal elektro-kimyasal deşarj yapması sonucu ortaya çıkan nörolojik bir hastalıktır.

• Beynin normal aktivitesinin, sinir hücrelerinde aşırı yük

boşalması ile bozulduğu yaygın bir nörolojik hastalıktır.

• Yineleyen nöbetler ile karakterize ve sıklıkla geçici bilinç

Beynin belli bir odağında oluşan ani uyarı, vücudun buna karşı

cevabı ile aynı noktada bloke edilir ve böylece beynin küçük bir

bölümü fonksiyon dışı kalır. Bazen bu odak, daha büyük bir sahayı kapsayabilir. O zaman da perifere kadar yayılarak derin

bilinç ve hafıza kaybı yanında daha ağır kramplara neden olan

konvülsiyonlar şeklinde görülür. Hastalığın bütün bu belirtileri

• Paroksismal (aniden) olarak başlayan, geçici bilinç kaybı

Epilepsi Sendromları

Epilepsi sendromları, sebebi ya da etiyolojisine bağlı olarak üç ana türe ayrılmaktadır.

İdiyopatik Epilepsi

Hastalığın belirgin bir nedeni olmayıp, genetik bir bağlantı olabilir.

Semptomatik Epilepsi

Baş yaralanması, doğum sırasında beyin hasarı, inme, beyin enfeksiyonu ve nadiren beyin tümörü şeklinde nöbetin nedeni bilinmektedir.

Kriptojenik Epilepsi

Doktorların hastalığın bir nedene bağlı olduğuna inandığı, ancak hastalık nedenini teşhis edemediği vakalardır.

• 30’dan fazla farklı nöbet türü ve 100’den fazla da farklı

epilepsi sendromu tanımlanmıştır.

• Nöbetlerin sıklığı da değişken olup bazı hastalarda senede

birden az nöbet görülürken bazıları günde çok sayıda nöbet yaşayabilmektedir.

 Nöbet, beyinde gerçekleşen ani elektrik aktivitesi patlamasının

bir sonucudur. Bu durum, beyindeki mesajların geçici olarak durmasına ya da karışmasına neden olmaktadır.

 Semptomlar her bir nöbet türü ile değişkenlik göstermekte olup

kas seğirmesi, kas sertleşmesi veya gevşemesi, konvülsiyon, bellek kaybı, göz seğirmesi, boş bakışlar ve bilinç kaybını içermektedir.

 Nöbetler genellikle, beyindeki anormal elektrik aktivitesi

alanına bağlı olarak iki ana gruba (parsiyel ya da jeneralize nöbetler) ayrılmaktadır.

Parsiyel Nöbetler

 Beynin yalnızca bir kısmında başlar ve yalnızca bir kısmını

etkiler. Ayrıca ‘fokal’ olarak da bilinen bu nöbetler basit ve

kompleks şekillerinde görülebilir.

Jeneralize Nöbetler

 Beynin her iki yarısında aynı anda görülen anormal

aktivitenin sonucunda meydana gelir.

 Parsiyal (fokal) nöbetler  Kortikal fokal

 Temporal lop epilepsisi  Sekonder jenarilize

 Bilateral simetrik nöbetler (jeneralize nöbetler)  Petit mal epilepsi (absens)

 Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler)  Miyoklonik nöbetler

 Lennox-Gastaut sentromu, miyoklonik epilepsi, atonik epilepsi  Unilateral nöbetler

 Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler

ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR



Antikonvülzanlar, merkezi sinir sistemini seçici

olarak deprese eden ilaçlardır. Bu ilaçlar esas olarak

merkezi sinir sistemine zarar vermeden ve solunumu

deprese etmeden epileptik nöbetlerin baskılanması için

kullanılırlar.

Antiepileptik İlaçların Etki Mekanizması

I- Uyarıyı azaltan

II- İnhibisyonu artıran

I- Uyarıyı azaltan antiepileptik ilaçlar

 Uyarılan aminoasit reseptör sistemlerinin blokajı ve

uyarılmış glutamat ve aspartat gibi epileptik nöbet sırasında aşırı aktif olan aminoasit salımının inhibisyonu,

 N-metil-D-aspartat glutamat reseptörlerinin aracılık ettiği

sinaptik uyarı blokajı, antikonvülsan ilaç geliştirilmesinde önemlidir,

N-metil-D-aspartat antagonistleri geniş bir antikonvülsan

aktivite spektrumu gösterirler. Fakat epilepsi tedavisinde

kullanımları öğrenme, hafızada bozulma ve duyusal iletimin

değiştirildiği motor bozulmayı içeren çeşitli yan etkilerden dolayı güvenilir değildir.

II- İnhibisyonu artıran antiepileptik ilaçlar

• GABA-A reseptör klorür kanal kompleksini indükleyerek ya da

sinaptik aralıkta GABA-A’nın bulunma olasılığının artırarak etki gösterirler.

• Fenobarbital gibi barbitüratlar ve klobazam gibi

III- Hücre uyarılabilirliğini değiştiren antiepileptik ilaçlar

 Antikonvülsan etkilerini sodyum ve potasyum kanallarının

Antiepileptik İlaçların Sınıflandırılması

Epilepsi nöbetlerini önlemek amacıyla ilk olarak 1857’de potasyum bromür kullanılmaya başlamıştır. Fakat bugünkü anlamda antiepileptik tedavi, 1912 yılında fenobarbital ve 1937 yılında fenitoinin bulunması ve klinikte kullanılmasıyla gerçekleşmiştir.

1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler

2. Benzodiazepinler

3. Sekonder veya tersiyer alkoller

4. Dibenzazepin türevleri

5. Yağ asiti türevleri

6. GABA analogları

7. Hormonlar

1. Üreit Yapısı Taşıyan Bileşikler

 Antiepileptik olarak kullanılan pek çok ilaç, üreit ortak yapısına

a) Barbitüratlar

Sedatif-hipnotik barbitüratlar, genel olarak antikonvülsan özellik göstermelerine rağmen, bu bileşiklerden sadece birkaçı antiepileptik olarak kullanılmaktadır. Başlangıçta barbitüratlar, antikonvülsif etkilerinden dolayı antiepileptik ilaç olarak büyük ümit vermişlerse de sedatif-hipnotik etkilerinden dolayı çok epilepside küçük dozlarda ve hafif vakalarda kullanılmaları mümkün olmuştur.

Fenobarbital N N H₃CH₂C O O O H H

5-Etil-5-fenil barbitürik asit

Mefobarbital N N O O O H₃CH₂C CH₃ H

N N H₃CH₂C O O H H

Primidon Granmid® Mysoline®

5-Etil-5-fenilheksahidropirimidin-4,6-dion (2-Deoksibarbitürik asit türevidir)

Fenobarbitalin 2-deoksi türevidir. Vücutta büyük kısmı fenobarbitale dönüşür.

CH3 HN CH3 HN H N O O O CH₃ 1-Siklohekzil-2-metilaminopropan 5-fenil-5-etil barbitürat

İçeriğindeki santral stimulan levopropilheksedrin, fenobarbitalin istenmeyen sedatif etkisini antagonize eder. Grand-mal, petit-mal epilepsilerde kullanılır.

Barbeksalon Maliasin®

 Barbitüratlardaki 6-okso grubu yapıda bulunmamaktadır. Hidantoinler,

imidazolidin-2,4-dion yapısında olup, tedavide yaygın olarak kullanılan antikonvülsif bileşik grubudur. Günümüzde fenitoin, bu grubun en aktif bileşiğidir. Yetişkinlerde fenobarbitale alternatif olarak tercih edilir. Bu türevlerin sedatif-hipnotik etkilerinin olmaması bir üstünlük olarak görülebilir. NH NH O O 1 2 3 4 5 HİDANTOİN (2,4-imidazolidindion)

Grand mal’da kullanılan bir antiepileptik bileşiktir. Tek başına veya fenobarbital ile birlikte kombine kullanılır.

Hidantoin grubu bileşiklerde antiepileptik etki için 5. konumda mutlaka bir fenil grubu olmalıdır. 1. Konumda azotun hidrojeni alkil grupları ile örneğin; metil (Mefenitoin) veya etil (Etotoin) ile yer değiştirirse aktivite düşer.

N H NH O O 5,5-Difenil-2,4-imidazolidindion (5,5-difenilhidantoin) trivial ismi

Fenitoin (Difenilhidantoin)

Etki Mekanizması;

Sodyum kanallarına

bağlanarak, repolarizasyon sürecini uzatır.

Fosfenitoin; fenitoinin suda çözünürlüğünü artırmak üzere hazırlanmış bir ön-ilaç (prodrug)tır.

c) Oksazolidindion

Bu grup bileşikler, hidantoinlere analog bileşiklerdir. Hidantoinlerin 1. konumdaki azot atomu, biyoizosteri olan oksijenle yer değiştirerek, 1,3-oksazol yapısı elde edilmiştir.

R1 ve R2 sübstitüentleri ve 3. konumdaki

azot atomunun

alkillenmesi (R3)

ile antikonvülsif etki artmakta,

sedatif-hipnotik aktivite oldukça azalmaktadır.

Trimetadion N O H₃C H₃C O O H₃C 3,5,5-Trimetil-oksazolidin-2,4-dion N O H₃C H₃C O O H C H₃C H₃C O NaHSO₃ (Sodyumbisülfit) C H₃C H₃C SO₃Na OH KCN C H₃C H₃C C OH N C H₃C H₃C C O 1) H₃O+ 2) C₂H₅OH C H₂N H₂N O O OC₂H₅ H + NaOC₂H₅ - NH₃ -C₂H₅OH N O H₃C H₃C O O H₃C (CH₃)₂SO₄

d) Süksinimit türevleri

Bu grup bileşikler, hidantoinlerin birinci konumdaki azot atomu ve oksazolidinlerin oksijen atomu yerine getirilen biyoizoster metilen grubu ile oluşturulmuş siklik bileşiklerdir.

•Süksinimitler, terapötik etkinlikleri oksazolidindionlara göre daha güçlü, toksisiteleri daha düşüktür.

•Bu gruptan etkinliği en yüksek olan ve sıklıkla kullanılan

Fensüksimit

CH₂ CH₂

COOH COOH Süksinik asit

1 2 N H H H -2 H₂O N H O O 1 2 Süksinimid +

Fensüksimit Sentezi N O O CH₃ O H + CN H₃CO O

Siyanoasetik asit metil esteri H CN COOCH₃ piridin veya piperidin - H₂O H CN COOH CN 1) NaCN 2)Hidroliz - CO₂ H CN CN H COOH COOH HCl / H₂O N H H H - 2 H₂O N O O H (CH₃)₂S O₄

Etosüksimit N H H₃C C₂H₅ O O 3-etil-3-metil-pirolidin-2,5-dion (2-metil-2-etilsüksinimid) Sentezi: ??????

Aminoglutetimit

(4-Aminofenil)-α-etil 3-(4-Aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion

glutarik asit diamonyum tuzu

e) Glutarimitler

COOH

COOH

Bu grubun en aktif üyeleri fenasemit ve etil fenasemittir. Karaciğer harabiyeti, agranülositozis vb. gibi bir çok yan etki nedeniyle kullanılışları kısıtlıdır. Bazı psikomotor epilepsilerde kullanılırlar.

• Benzodiazepin yapısındaki pek çok bileşik esas olarak sedatif-hipnotik ve anksiyolitik olarak kullanılmaktadır.

• Bu grup bileşikler, (örneğin; klonazepam) tonik-klonik ya da parsiyel nöbetlerde kullanılabilir, ancak sedatif yan etkileri çok belirgindir.

• Benzodiazepinlerle yapılan tedavide tolerans gelişebilir.

• Sinapslarda GABA etkinliğini artırırlar

Benzodiazepin Türevleri R2 N N O R3 R4 R1 1 2 3 4 7 5

Diazepam 5-fenil-7-kloro-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on N N O CH₃ Cl Klonazepam 5-(2-Klorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on N H N O O₂N Cl Klorazepat BENZODİAZEPİN TÜREVLERİ 5-Fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-3-karboksilat

Klobazam Frisium N N O O Cl CH3 1 ₂ 5 6 1-Fenil-5-metil-8-kloro-1,2,4,5-tetrahidro-2,4-diokso-3H-1,5-benzodiazepin

• (1,5-benzodiazepin türevi), çok daha az sedatif özelliğe

sahip.

• Tolerans gelişmediği ve farklı nöbet tipleri üzerinde yaygın antikonvülzan olduğu belirlenmiştir.

Bu bileşikler trisiklik antidepresan yapısında olup

antiepileptik kullanımları da yaygındır.

Karbamazepin

N C O H₂N

5H-Dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit

Karbamazepin, sodyum kanallarını bloke ederek nöronlarda sürekli tekrarlayan depolarizasyonu inhibe eder.

N H 1- COCl 2 2- NH 3 N O N H₂ Karbamazepin sentezi

Okskarbazepin 10,11-Dihidro-10-okso-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit N O O N H₂

Okskarbazepin tıbbi gözetim altında verilmelidir. Tedavi sırasında serum sodyum düzeyinde bir azalma görülebilir, düzenli aralıklarla serum sodyum düzeylerinin ölçülmesi gerekir.

(R)-(−)-likarbazepin

(S)-(+)-likarbazepin

(RS)-10,11-Dihidro-10-hidroksi-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit

 Prodrug (Likarbazepin)

5. Yağ Asidi Türevleri

Etki mekanizması tam olarak belirlenememesine rağmen GABA Konsantrasyonunu artırdıkları düşünülmektedir.

Valproik Asit 2-Propilpentanoik asit O NH₂ O O Na O OH Valpromit 2-Propilpentanamit Sodyum valproat Sodyum-2-propilpentanoat

Tiagabin

GABA re-uptake inhibitörüdür.

6. GABA analogları

Yapısal olarak γ-aminobutirik asite benzerler ve bu nörotransmiterin nöbetlerdeki ilgisinden yararlanılarak tasarlanmıştır. GABA’nın lipofilik türevleridir.

Vigabatrin, GABA transaminaz enziminin aktif bölgesine bağlanarak enzimin

inhibisyonunu sağlar.

Merkezi sinir sistemini kolaylıkla aşar ve beyindeki ve serobrosipinal sıvıdaki GABA yıkılımını engelleyerek GABA konsantrasyonunu artırır.

Vigabatrinin sadece S (+) izomeri antikonvülsan aktivite göstermektedir Vigabatrin

 Petit mal nöbetlerin tedavisinde kortikotropin ve kortikosteroitlerin yararlı

olduğu kanıtlanmıştır.

 Grand mal nöbetleri önlemek amacıyla, barbitüratlar, bu hormonlarla

birlikte kullanılır.

 Hormonların bilinen genel komplikasyonları nedeniyle tedavinin başlangıcı

hastanede ve doktor kontrolünde gerçekleştirilmelidir.

Lamotrijin N N N H₂N NH₂ Cl Cl 3,5-Diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin

Epilepsi tedavisinde, parsiyel, tonik-klonik ve jeneralize nöbetlerde,

erişkinlerde ek tedavi veya monoterapi olarak çocuklarda ise ek tedavi olarak endikedir.

Felbamat

2-Fenilpropan-1,3-diol dikarbamat

NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptörlerine bağlanarak reseptörleri antagonize eder? O O C C O O NH₂ NH₂

S(-)-Levetirasetam

Kimyasal yapı olarak diğer antikonvülsanlardan farklıdır. Etki mekanizması : Bilinmiyor

Genellikle 16 yaşın üstündeki epilepsi hastalarında parsiyal başlangıç nöbetlerinde ek tedavi olarak kullanılmaktadır.

O O O O O H₃C H₃C O SO₂NH₂ CHCH₃ 3

Diğer antiepileptik ilaçlardan farklı olarak nöbet eşiğini düşürmekten çok nöbet yayılmasını bloke ederek etki gösterir.

Topiramat

N O

SO₂NH₂

Etki mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen sodyum ve kalsiyum kanallarını etkilediği düşünülmektedir.

Zonisamit

Diüretiktir. Beyinde karbonik anhidraz aktivitesini inhibe ederek antikonvülsan etki gösterir.

Petit mal ve psikomotor epilepside antiepileptik ilaçlara yardımcı olarak kullanılır. Yan etki olarak asidoz yapar.

SEKONDER ANTİEPİLEPTİKLER

KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRÜ DİÜRETİKLER

Asetazolamid