İnfertil hastalarda klomifen sitrat kullanımı,
Use of clomiphene citrate in infertile women: a committee opinion
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama
Özet: Bu makalede infertil hastalarda CC kullanımı, endikasyonları, kullanımı, yan etkileri ve monitorizasyonu tartışılmıştır
Klomifen sitrat ilk olarak anovulasyona bağlı infertil hastalarda kullanılmaya başlanmış. PCOS ve anovulasyonun daha net anlaşılması sonrasında klomifen rezistan olgularda adjuvan tedaviler geliştirilmiştir.
FARMAKOLOJİ
Klomifen sitrat kimyasal olarak non-steroidal trifeniletilen türevidir. Agonist ve antagonist ostrojenik özellikler taşımaktadır. Endojen ostrojen düzeyleri düşük olduğunda agonist özellikleri ön planda iken ostrojen seviyeleri normal veya yüksek olduğunda kompetetif antagonist özellikleri ön plandadır. Klomifen sitrat karacigerde metabolize olur ve gaita ile atılır. Klomifen sitratın %85’i alındıktan 6 gün sonra elimine olur. Klomifen sitrat 2 geometrik izomerden oluşmaktadır; en- klomifen ve zu-klomifen. En-klomifen daha potent fakat alındıktan sonra kanda düzeyleri hızlı bir şekilde yükseldikten sonra hızlıca elimine olur.
Etki mekanizması
Klomifen sitratın ostrojene yapıca benzemesinden dolayı üreme sistemi üzerine etkisini ostrojen reseptorune bağlanarak yapar. Ancak ostrojenin tersine nukleer ER’ye uzun sure bağlı kalır antagonist etkisinden dolayı GnRH salınımını stimule eder ve ovarian follikuler aktiviteyi artırır.CC ovulatuar kadınlarda GnRH salınımının frekansını artırırken anovulatuar kadınlarda anormal olarak yüksek olan GnRH salınım frekansı yerine amplitudunu artırmaktadır. 5 günlük CC tedavisi sırasında LH ve FSH seviyeleri yükselmekte ve takiben düşmektedir.
Başarılı bir siklusta bir veya daha fazla dominant follikul gelişmekte ve mature
olmaktadır. Genel olarak, LH piki CC’nin son dozunun alımını takiben 5.-12.
günler arasında meydana gelir.
ENDİKASYONLAR
Anovulatuar infertilite (Anovulasyon)
Anovulatuar infertilitenin sebepleri halen tartışılmaktadır. Anovulasyon; PCOS, obezite, yeme bozukluklarına bağlı hipotalamik disfonksiyon, aşırı kilo kaybı, egzersiz ve stres, hiperprolaktinemi, hipofiz tumorleri veya tiroid hastalıklarına bağlı olarak gelişebilmekte nadir olarakta sebebi belirlenememektedir. CC tedavisi çoğu anovulatuar veya oligo-ovulatuar hastalarda başlangıç tedavisi olarak seçilmektedir. Ancak, etki mekanizmasında görüldüğü üzere CC tedavisi hipogonadotropik hipogonadizmde genellikle etkisizdir. CC ayrıca hipergonadotropik hipogonadizmde de etkisizdir. Ek endokrinopatisi olan kadılarda (DM, tiroid hastalıkları, hiperprolaktinemi veya konjenital adrenal hiperplazi) ilk olarak hastalığa özel tedaviler başlanmalı CC ovulatuar siklusları düzenlemek amacıyla kullanılmalıdır. CC luteal faz anormaliliklerinde de kullanılabilmektedir fakat bu hastalığın tam tanı kriterleri halen oluşturulamamıştır. Anovulasyona bağlı infertilitede IUI ile planlanmış ilişkinin gebelik eldesine faydası gösterilememiştir.
AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE
Dikkatlice yapılmış bir değerlendirme sonrası açıklanamayan infertilite tanısı konmuş hastalarda ampirik CC ile tedavinin ekspektan yaklaşıma üstünlüğü gösterilememiştir. Oysa; önceki bir çalışmada ampirik CC tedavisinin plaseboya göre anlamlı olarak farklı olduğu belirtilmiş (%19-0). Son çalışmalarda çok az veya hiç faydası gösterilememiştir (tedavi ile klinik gebelik oranları
%5,6,tedavisiz %1,3-4,2). 387 hasta üzerinde yapılan prospektif, randomize bir çalışmada ekspektan yaklaşım ile CC tedavisi arasında canlı doğum, çoğul gebelik, düşük oranları arasında bir fark saptanmamış hatta CC verilen grupta yan etkiler dolayısıyla şikayetler gelişmiştir. Bu bilgiler eşliğinde CC’nin açıklanamayan infertilitede ilişki ile birlikte ampirik kullanımından vazgeçilmektedir.
CC IUI ile birlikte kombine edildiğinde ekspektan yaklaşıma göre faydalı görünmektedir. Daha agresif tedavilere geçilmeden önce 3 siklus boyunca CC/IUI rejimi genel olarak uygulanmaktadır.
Tedavi Öncesi Değerlendirme
Ovulasyon disfonksiyonu tanısını belirlemek için menstruel hikaye, serum progesteron düzeyi (luteal fazda), üriner pregnanediol glukronid atılımı veya seri transvaginal ultrasonografi yapılmalıdır. Ancak, menstruel hikayede amenore veya oligomenore olması durumunda özel bir teste ihtiyaç yoktur.anovulasyon bir kez tespit edildikten sonra altta yatan herhangi bi sistemik hastalık açısından hasta değerlendirilmeli ek testler, spesifik tedaviler ve konsultasyon gerekebilmektedir. Hipotiroidizm için serum TSH, hiperprolaktinemi için serum prolaktin düzeyleri mutlak belirlenmeli çünkü bu iki bozukluk tedaviye CC’ye göre en iyi cevap verenlerdir. Klasik olmayan konjenital adreal hiperplaziyi dışlamak için 17- α hidroksiprogesteron konsantrasyonları, ovaian veya adrenal androjen üreten tümorleri dışlamak için testosteron ve dihidroepiandrostenedion düzeylerine bakılmalıdır. Herhangi bir yaştaki amenoreik kadınlar ovarian yetmezlik açısından değerlendirilmelidir. PCOS’lı obez hastalar aşikar diyabet ve bozulmuş glukoz toleransı bakımından değerlendirilmelidir.
Şiddetli erkek faktör, uterin veya tubal faktor mevcut iken CC ile induksiyonun çok az bir önemi vardır. Pelvik enf., pelvik cerrahi veya hidrosalpenksi olan hastalar erken dönemde uterin veya tubal patolojiler açısından erken dönemde değerlendirilmelidir fakat 3-6 siklus araştırılma yapılmadan denenebilir. Özellikle fertilitenin düştüğü 35 yaş üstü kadınlarda etkisiz tedavileri önlemek açısından erken değerlendirmeler önemlidir.
Tedavi Rejimleri Standart tedavi
CC tipik olarak spontan veya progesteron ile induklenmiş mens sonrası adetin 2.-5. gunleri arasında oral olarak 5 gün kullanılmak suretiyle başlanabilir.
Ovulasyon oranları, konsepsiyon oranları ve gebelik sonuçları açısından siklusun 2-3-4-5. günlerinde başlanmasında herhangi bir fark yoktur. Ovulasyon elde etmek için doz kiloya göre ayarlanmalıdır fakat doz ayarı için güvenilir bir yol mevcut değildir her hasta için bireysel olarak ayarlanmalıdır. Sonuç olarak ovulasyon için en düşük efektif dozu saptamak için ampirik olarak artan titreler her bir hasta bireysel olarak uygulanır. Tedaviye 50 mg 5 ardışık gün kullanarak başlanır ve donraki sikluslarda 50 mg artırılır taki ovulasyon induklenen kadar efektif doz aralıgı50 ile 250 mg arasıdır fakat FDA 100 mg üzerini önermemektedir. Daha düşük dozlar CC’ye aşırı hassasiyet gösteren daha zayıf kadınlarda veya büyük ovarian kist geliştirenlerde kullanılabilir. 2 yıldır infertil olan obez anovulatuar kadınlarda canlı doğum elde etme oranları daha düşüktür(%16 BMI 35 üstü, %28 BMI 30 altı). CC ile ovulasyon induksiyonu 3-6 siklus önerilmektedir. 6 siklusun üstü deneme genellikle önerilmemektedir.
Genel olarak geleneksel CC ile yapılan u standart step-up cc rejimi ile %55-73 arasında gebelik oranı mevcuttur. Artan yaş ve infertilite süresinin uzaması başarı oranını azaltmaktadır.
Alterantif Tedavi Rejimleri
Geleneksel CC rejimleri ile cevap alınamayan hastalara birçok tdavi protokoller mevcuttur. Sınırlı kanıtla olmak üzere daha uzun süre (7-8 gun) tedavi ile CC rezistan anovulatuar olgular tedaviye cevap verebilmektedir. Yükk doz CC ‘ye cevap vermeyen olgulara klasik olarak progesteron verilerek mens induklenir.
Son olarak; <stair-step> protokol desteklenmiştir. Bu protokolde verilen CC dozu ile ovulasyon olmadığı doğrulandıktan sonra (14-21. Gunler arasında) daha yüksek doz CC progestinler ile çekilme kanaması yapmadan verilir. Bu protokolun avantajı ovulasyon elde etmek için daha yüksek dozlar gerektiğinde daha kısa zaman almasıdır. Ayrıca anovulatuar CC ile tedavi öncesi progestinler ile mensi induklemiş hastalarda, follikuler fazında CC başlanmış ve mens dönemi uzak olan hastalarda daha düşük konsepsiyon ve canlı doğum oranları mevcuttur.
Ek Tedavi Rejimleri
CC tedavisine dirençli hastalarda cevap için ek tedaviler uygulanabilmektedir.
Verilecek ek tedavilerin bilimsel bir dayanağı olmalı,keyfi verilmemelidir. Bu rejimler daha agresif tedavilerin başlanmasında ön şart olmamalıdır(IVF, ekzojen gonadotropin). Bu rejimler hastanın yaşı, risk toleransı ve kaynakların uygunluğuna bağımlı sadece uygun alternatiflerdir.
CC + Metformin
Randomize kontrollu bir çalışma da canlı doğum oranları açısından yalnızca CC alan hastalar ile CC+ Metformin alan hastalar arasında fark saptanamamıştır.
Birçok küçük randomize kontrollu çalışmada daha önce yalnız CC ile ovulasyon sağlanamayan hastalara metformin tedavisi eklenmiş ovulasyon oranları ve gebelik oranlarında anlamlı artış saptanmıştır. Bu çalışmalardan sadece bir tanesinde ovulasyon oranları artmamış, bir çalışmada da ovulasyon için gereken CC dozunu zaltmadığı saptanmıştır. Obez olan, gebeliğin acil olmadığı CC tedavisi başarısız olan hastalarda metformin diet ve egzersiz ile kilo kaybı elde ederek denenebilir.
Metformin gastrointestinal yan etkilerle birliktedir.hepatik toksisiteye ne laktik asidoza nadir olarak sebep olabilir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonları tedavi öncesi değerlendirilmelidir.
CC + Glukokortikoidler
Bazı anovulatuar hastalarda CC tedavisine glukokortikoidlerin eklenmesi ovulasyonu induklemektedir. Yapılan prospektif, randomize bir çalışmada özellikle DHEAS serum konsantrasyonu 200 mikrogram ve üzeri hastalarda deksametazon tedavisinin faydaları gösterilmiştir. Tedaviye eğer başarılı ise 3-6 siklus arası devam edilmeli tedaviye cevap yoksa hemen stoplanmalı çünkü tedavinin birçok yan etkisi ve riskleri mevcuttur ve mutlaka anlatılmalıdır.
CC + Gonadotropinler
CC rezistan anovulatuar kadınlar ile açıklanamayan infertilitesi olan kadınlar CC/Gonadotropin ardışık tedavisinden fayda görebilmektedir. Maliyet ve riskinden dolayı tedavi daha önceden kullanmış ve tecrubesi olan bir klinisyen tarafından yapılmalıdır. Hastaya standart CC tedavisine ek olarak düşük doz
HMG veya FSH eklenecektir. Tedavi izlemi geleneksel gonadotropin tedavi gibi yapılmalı transvaginal USG ve/veya serum ostradiol seviyeleri takip edilmelidir.
Fekundite oranları tüm çalışmalada olmamakla birlikte sadece gonadotropin tedavisi alanlar ile aynıdır.ovulasyon ve gebelik oranlarını direkt olarak karşılaştıran bir veri yoktur. Avantajları gereken gonadotropin dozlarını azaltmaları ve takip maliyetini azaltmasıdır. CC rezistan hastalar gonadotropin tedavisine çok hassas olabilmektedir. Amaç tek matur bir follikul elde etmek olduğundan birden fazla follikul elde etmenin eğer IVF planlanmıyorsa anovulatuar kadınlarda endikasyonu yoktur.
CC Rezistan olgularda Alternatif Tedavi Rejimleri
Alternatif tedaviler; aromataz inhibitorleri, tamoksifen, insulin sensitize edici ajanlar, ovarian drilling, gonadotropinler ve IVF’tir.
CC Tedavisinin Takibi
Başaraılı tedavinin anahtarı ovulasyonu objektif olarak kantlamaktır.
Açıklanamayan infertilitede ovulasyonun değerlendirilmesi optimal IUI zamanlaması için gereklidir.IUI zamanlaması için ovulasyonun tesbiti için kullanılan methodlar; ovulasyon kitleri, USG, serum ostradiol,lh ve/veya progesteron ölçümüdür. Endojen LH pikini engellemek amacıyla IUI’da ovulasyon zamanlaması için HCG kullanılabilir.
Uriner ovulasyon kitleri, midsiklus LH pikini saptar ve fertilitenin pik yaptığı zamanla çakışır. Pik zamanı tedavi bitiminden yaklaşık 5-12 gun sonra gozlenir, siklusun genellikle 16-17. Gunune denk gelmektedir.
Seri transvaginal USG ile follikul buyukluğu ve sayısı izlenebilir. Olası ovulasyon kanıtları(preovulatuar follikullerin aniden sonmesi, cul-de-sac da sıvı artışı) ve luteinizasyon(follikuler sınırların bozulması ve internal ekojenitelerin izlenmesi) izlenebilir. Fakat zahmetli ve maliyetli oluşu ayrıca hastaların daha az invaziv işlemleri istemeleri yeterli bilgi sağlanmasını engelemekedir.
Bir meta-analizde IUI zamanlaması için ovulasyonu HCG ile tetikleme ve uriner LH testi ile endojen LH piki karşılaştırılmış, açıklanamayan infertilitesi olan ve CC kullanan hastalarda HCGile tetiklenen hastalarda daha düşük gebelik oranları
saptanmıştır. LH piki takibi yapılamayacak ya da zor olacak durumlarda hcg ile ovulasyonun tetiklenmesi en uygun seçenek olacaktır.
USG HCG tetklemesini belirlemek için uygun follikul boyutunun blirlenmesi için kullanılabilir. Follikul boyutları 23-28mm arası yapılan tetiklemelerde daha yüksek gebelik oranları mevcuttur.
Geçmiş zamanda, her yeni siklus öncesi muayene (USG veya fizik muayene) tekrarı önerilirken artık rutin bazal USG veya fizik muayene yapılmasının gereği yoktur.
Klomifen sitrat tedavisinin yan etkileri
En sık yan etkisi(%64-78) mood değişiklikleridir halbuki vazomotor semptomlar kullanan hastaların %10’unda oluşur ve ilaç kesildikten sonra kaybolur. Çif görme, bulanık görme ve ışığa duyarlılık nadir ve geri dönen etkileridir.optik nöropati yaptığına dair vaka sunumları mevcuttur. Görme bozuklukları geliştiği durumlarda tedavi sonlandırılmalı alternatif tedavi metodları denenmelidir.daha az spesifik yan etkileri ise memede hassasiyet, pelvik ağrı, bulantıdır %2-5’inde görülür.
Risk ve komplikasyonları Çoğul gebelik
Çoğul gebelik CC tedavisinde sıklıkla görülür. Anovulatuar kadınlarda %8, açıklanamayan infertilitesi olan kadınlarda%2,6-7,4 görülebilmektedir.
Genellikle ikiz gebelikler oluşmakta, üçüz ve üstü gebelikler daha nadir görülmektedir(%0,08-1,1)
Konjenital anomali
Konjenital anomali riskini artırdığına dair bir kanıt gösterilememiştir.
Düşük
Önceki çalışmalar CC tedavisi sonrası gelişen gebeliklerde düşük sonuçlarının sponan gebeliklere oranla dah fazla olduğunu göstermektedir. Ancak, son çalışmalarda düşük oranlarının açıklanamayan ve anovulasyona bağlı infertilite grupları ile spontan gebelikler arasında fark olmadığı tespit edilmiştir.
OHSS (Ovarian Hiperstimulasyon Sendromu)
CC ile tedavi edilen hastalarda OHSS gelişim insidansını tespit etmek zordur çünkü sendromun tanımı net değildir. Hafif OHSS (orta derecede ovarian büyüme) şiddetli OHSS’ye göre daha sık gözlenmektedir.
Over kanseri
İki epidemiyolojik çalışma CC’yi de içeren ovulasyon induksiyon ajanları ile ovarian kanser riskinin belirgin olarak arttığını belirtmiş fakat daha sonraki çalışmalarda bu bilgiler doğrulanamamamıştır. Endişeli hastalar ovulasyon induksiyonu ilaçları ile ovarian kanser arasında nedensel bir ilişki olmadığı hakkında bilgilendirilmelidir.
ÖZET
- CC anovulasyona bağlı infertil hastalarında çoğunda etkin bir ilk basamak tedavisidir.
- CC tedavisi ile birlikte planlanmış ilişkinin açıklanamayan infertilite olgularında ekspektan yaklaşıma fekundite de üstünlüğü gösterilememiştir.
- CC tedavisi ile birlikte IUI kombinasyonu açıklanamayan infertil olgularında ekspektan yaklaşıma göre fekunditeyi artırıyor olarak görünmektedir.
- CC tedavisinin yan etkileri orta derecededir ve iyi tolere edilmektedir.
Genel risk çoğul gebelik oranlarını artırmasıdır.
Sonuç
- 3-4 başarılı CC ile yapılan induksiyon sonrası başarısız olunması (gebe kalamamak) durumunda özellikle 35 yaş üstü kadınlarda diğer infertilite nedenleri dışlanmalıdır.
- CC ile birlikte kombine tedaviler (metformin, glukokortikoidler ve eksojen gonadotropinler) yalnız CC ile yapılan tedavilere göre daha etkin olabilirler.
- CC tedavisi monitorize edilmelidir (menstruel takvim, serum progesteron düzeyi, üriner LH atılımı) ve hastaya göre bu takip bireyselleştirilmelidir.
