• Oral Ajanlarla Ovulasyon İndüksiyonunda Monitörizasyon ve hCG Zamanlaması

(1)

•  Oral Ajanlarla Ovulasyon İndüksiyonunda

Monitörizasyon ve hCG Zamanlaması

Dr. Emre PABUÇCU

Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D.

(2)

(3)

Ovulasyon İndüksiyonu (OI)

Tanım:

•  FerFlizasyon için bir veya birden fazla follikülün gelişimini sağlamak

•  Uygun bir veya daha fazla matür oosiFn hazırlanması

(4)

OI Ajanları

Oral ajanlar:

•  Klomifen Sitrat

•  Aromataz inhibitörleri

Gonadotropinler

(5)

Açıklanamayan infer:lite

Anovulasyon

Zamanlı koit IUI

(6)

OI: Siklus Monitorizasyonu ve Ovulasyon Zamanlaması

OI

•  +TI

•  +ovulasyon monitorizasyonu+TI

•  +ovulasyon monitorizasyonu+IUI

•  +hCG+TI

•  +hCG+IUI

(7)

Klomifen Sitrat (CC)

•  SenteFk SERM

•  1967’den beri kullanımda

•  FDA onaylı ilk anF-‐östrojen

(8)

CC

•  Ovulatuar

olgularda GnRH puls sıklığını

ar]rır

•  Anovulatuar

olgularda GnRH puls sıklığı zaten artmış olduğundan amplitüdü ar]rır

(9)

CC

•  Siklusun 3-‐7. veya 5-‐9. günleri arasında

•  50-‐150 mg/gün değişen dozlarda

•  %85’i 5 günde elimine edilir

•  LH surge: son CC dozundan 5-‐12 gün sonra

Anovulatuar (PCOS)

Açıklanamayan

İnfer:lite

(10)

•  1.basamak:

klomifen

•  2.basamak: gonadotropin veya LOD

•  3.basamak: COH-‐IVF/ICSI

•  CC tedavi başarısı:

%80’e kadar

ovulasyon (6 siklus)

•  %22 konsepsyon (ovulasyon var ise)

•  %5-‐8 çoğul gebelik

ESHRE Selanik Konsensus 2008 Legro et al 2007

Kosmas et al 2007

Doza göre beklenen ovulasyon oranları:

50 mg: %52 100 mg: %22 150 mg: %12

(11)

•  1.basamak:

klomifen

•  CC tedavi başarısı:

%80’e kadar

ovulasyon (6 siklus)

•  %22 konsepsyon (ovulasyon var ise)

•  %5-‐8 çoğul gebelik

ESHRE Selanik Konsensus 2008 Legro et al 2007

Kosmas et al 2007

Endometri

um

üzerine negaFf etki Özellikle kümül

aFf dozlarda

…

(12)

Ovulasyon

•  CC sonrası, USG ile izlem genellikle 10-‐12. günden iFbaren başlanır

•  Önde giden follikül çapı >16-‐18 mm olduğunda ovulasyon teFklenir

Avantaj:

•  Kontrollü

•  IUI zamanlaması net (34-‐36st) Dezavantaj:

•  USG monitorizasyonu gerekFrir, maliyet

•  Her ovulasyon teFkleme sonrası ovulasyon olmayabilir

•  TeFkleme sonrası follikül rüptürü için gerekli zaman aralığı geniş (34-‐46 saat)

•  Her zaman önde gelen follikül rüptür olmayabilir

•  CC sonrası, üriner LH kitleri ile siklus 10-‐12. gün veya follikül >12 mm iken takibe başlanır

•  Ovulasyondan 24 saat sonra IUI planlanır

Avantaj:

•  Basit, evde uygulanabilir

•  USG gerekFrmez, ucuz Dezavantaj:

•  20-‐40 IU/ml LH’ı saptar, bazı

ovulatuar olgularda bu değer <20 IU olabilir (%20-‐30 false negaFf)

•  Bazı olgularda ovulasyon piki <10 saat sürdüğü için atlanabilir (2x1 uygulama)

•  Kişi uyumsuzluğu, dilüe idrar

hCG LH kit

(13)

CC-‐Siklusları Sonograﬁk olarak Monitörize Edilmeli mi?

USG Avantajları:

•  CC yanı]nı erken öngörmek (az: yetesiz yanıt, çok:

çoğul gebelik)

•  ‘stair-‐step’ yaklaşım-‐aynı siklusta doz ar]rımı imkanı vermesi

•  Sonraki sikluslar için eşik ovulatuar doz belirlemek

•  hCG zamanlaması

•  Endometriyal kalınlık takibi

Dezavantaj:

•  Maliyet

RCOG 1998, NICE 2004

(14)

CC-‐Sikluslar Monitörize Edilmeli mi?

Gebelik oranlarını ar`rmak

Çoğul gebelikleri azaltmak

(15)

•  ProspekFf gözlemsel çalışma

•  PCOS ve açıklanamayan inferFl olgular

•  Tüm olgulara 5 gün 50mg CC

•  Tüm olgulara sonograﬁ (siklus başı, 8. ve 12. günler) Sonuç:

•  Sonograﬁ ile %35 olgunun tedavisi değişF

•  3 olguda >3 follikül gelişimi saptandı: tümü açıklanamayan inferFl

•  PCOS olgularında doz 50mg/gün ise ovulasyonun serum P ile takibi yeterli, doz fazla ise USG gerekli

•  Universal sonograﬁ gereksiz, açıklanamayan inferFl olgularda kullanımı daha etkin (çoğul gebelikler için)

•  Özellikle 12. gün ilk USG önerilir

Giannopoulos et al 2005

(16)

•  RetrospekFf çalışma

•  Tüm olgular CC+TI veya IUI

•  >14 mm, >3 follikül olan olgu sayısı Sonuç:

•  %14 olguda, minimal CC dozunda bile >14 mm, >3 follikül

•  USG, CC sikluslarında çoğul gebelikleri önlemek için gerekli

Coughlan et al 2010

(17)

Fark yok

Çoğul gebelikleri önlemek için önerilir

Açıklanamayan inferFlitede çoğul riski için önerilir, universal tarama gereksiz

Sonograﬁnin gebeliklere faydası yok, gereksiz

Uygulanabilir

(18)

•  ÇOĞUL GEBELİKLERİ ÖNLEMEK için mutlak sonograﬁk takip önermek veya sonograﬁk kontrolleri kesmek, eldeki veriler ile

netleşFrilemiyor…

(19)

Gebelik ^%

(20)

•  ProspekFf RCT

•  56 açıklanamayan veya male faktör inferFl olgu

•  Grup A: CC+üriner LH+IUI

•  Grup B: CC+USG+hCG+IUI

•  Gebelik olmadığı zaman, diğer tedavi (toplam 4 siklus)

•  Male faktör grupta; A ve B protokolleri için siklus başına

%3,9 gebelik

•  Açıklanamayan grupta siklus başına; A: %5 B: %23 gebelik

•  Sonuç: akFf ovulasyon yöneFmi (USG+hCG), özellikle açıklanamayan inferFlite olgularında faydalı

Arıcı et al 1995

(21)

Diğer Çalışmalar

Deaton et al (1997)-‐

retrosp.

•  432 siklus,

açıklanamayan, male ve anovulatuar olgular

•  CC+USG+hCG-‐IUI: %7 unexpl ve %11 anovu.

•  CC-‐üriner LH-‐IUI: %7 unexpl ve %9 anov.

•  Gebelikler benzer

Lewis et al (2006)-‐

prospek.

•  129 açıklanmayan inferFl olgu

•  CC+USG+hCG-‐IUI: %32

•  CC-‐üriner LH-‐IUI: %25

•  3 siklus kümülaFf gebelik

•  Gebelikler benzer

(22)

•  ProspekFf Randomize çalışma

•  Açıklanamayan, erkek faktörü ve PCOS

•  Tüm olgular 3-‐7 CC (50-‐100 mg/gün)

USG (18mm)+hCG+IUI Üriner LH+IUI

Sonuç

^:

•  Her 2 teknik ile de benzer gebelikler (%4 vs %4)

•  Pahalı ve zaman alıcı USG ile net fayda yok.. Zreik et al 1999

(23)

•  Toplamda 7 çalışmanın meta analizi

•  Anovulatuar, male ve açıklanamayan inferFlite

•  CC+USG+hCG vs CC+üriner LH

•  Tüm sikluslar IUI

Kosmas et al 2007

(24)

Sonuç:

CC+IUI sikluslarında USG takibi ve hCG ie

ovulasyonun OVULATUAR DİSFONKSİYON dışında gebeliklere olumlu katkısı yok (OR. 0,74)

Kosmas et al 2007

(25)

George et al Cochrane 2014

Elimizde yeterli kanıt yok^…

Anovulatuar olgularda, OI sikluslarında hCG vs izlem

(26)

•  1.basamak:

klomifen

ESHRE Selanik Konsensus 2008

•  CC tedavi başarısı

için: yaş, BMI ve diğer hormonal

parametreler dikkate alınmalı

•  Monitorizasyon

•  hCG ile ovulasyon Faydası yok

(27)

Sonuç

•  CC siklusları ilk etapta ucuz ve basit şekilde monitörize edilmeli (üriner ovulasyon takibi)

•  hCG, diğer yöntemlere uyumsuzluk gösteren ve IUI uygulanacak olgulara önerilmelidir

ASRM 2013

(28)

hCG Sorunlar…

Andersen et al 1995

•  CC-‐IUI planlanmış 37 siklusta hCG’den (>18 mm) 32 saat sonra, saat başı sonograﬁ uygulanmış;

•  Rüptür için geçen ortalam süre 38,3 saat (34-‐46 st)

•  Önde giden folliküllerin %66’sı rüptür, immatür folliküller rüptüre oluyor…

Coetsier et al 1996

•  CC/hMG-‐IUI siklusları+10.000 hCG

•  -‐12, +35 ve +45. saatlerde USG

•  %20 olguda rüptür yok (LUF)

•  mid-‐luteal P düzeyleri ile iyi korele

(29)

hCG Sorunlar…

•  hCG ile her zaman folliküler rüptür olmayabilir

•  hCG ile her zaman leading follikül rüptüre olamayabilir

•  Her zaman beklenen saawe olmayabilir

Ovulasyon takibi ile matür follikül rüptürüne şans mı tanınıyor?

Daha geç ovulasyon ve daha büyük follikül bunun göstergesi olabilr??

(30)

•  2000 siklusun analizi

•  TI ve IUI siklusları

Mitwally et al 2009

(31)

USG Faydası:

CC ‘Stair Step’ Yaklaşımı

Amaç: daha kısa sürede ovulasyon yanı] elde etmek

Folliküler faz 14.

günde USG ile yanıta bakilip doz yükselFlir

Hurst et al 2009

(32)

436$ 299$

Klinik gebelik:

•  %13 (SS)

•  %15 klasik

(33)

%75

ovulasyon

Budinetz et al 2014

(34)

%75

ovulasyon

Budinetz et al 2014

Başarısız SS-‐CC siklusu sonrası diğer CC

siklusunda, opFmal doz ile etkin ovulasyon

oranları

(35)

• CC sikluslarında,eğer hCG verilecek ise

op:mal follikül çapı

ne olmalıdır?

(36)

•  615 siklusun retrospekFf analizi

•  CC 3-‐7 (50-‐100 mg) vs gonadotropin IUI

•  CC ile OI sikluslarında, leading follikül >20 mm ‘den iFbaren gebelikler daha fazla

•  Gonadotropin sikluslarında 17-‐18 mm’den iFbaren gebelikler benzer

•  CC sikluslarında daha büyük follikğl oluncaya kadar yeterli E2

desteği mi? Paz et al 2014

(37)

•  291 PCOS olgusunn retrospekFf analizi

•  CC 100mg/gün

•  Leading follikül >17 mm olduğunda hCG

CC ile OI

sikluslarında, leading follikül çapı 18-‐22 mm arasında

gebelikler yüksek

Farhi et al 2010

(38)

•  988 IUI siklusunun retrospekFf analizi

•  CC (100mg/gün) ve letrozole 5 (mg/gün) ile OI

•  Anovulatuar veya açıklanamayan inferFlite

•  Tüm olgulara leading follikül ≥18 mm ise hCG

•  Her 2 grupta da, gebeliğin en fazla izlendiği follikül boyutu 23-‐28 mm arasında (25 mm)

•  Endometrial kalınlık

>10 mm olduğunda gebelikler daha

yüksek..

Palatnik et al 2011

(39)

OI Ajanları

Oral ajanlar:

•  Klomifen Sitrat

•  Aromataz

inhibitörleri

Gonadotropinler

(40)

(41)

(42)

Aromataz İ nhibitörleri

•  Aromataz enzim inhibisyonu (estrojen sentezi hız kısıtlayıcı basamak)

•  Anti-östrojenik etksi yok; servikal mukusta incelme, endometriyal negatif etki YOK

•  Yarı ömrü CC’ye göre ÇOK AZ (45 saat vs 2 hafta); çoğul gebelik riski daha AZ

Siklusun 3. veya 5. günlerinden i:baren 2,5-‐5 mg letrozol, toplam 5 gün

(43)

AI

3. 7.

12. USG

(44)

Casper et al 2002

•  Toplamda 3748 siklus

Timed intercourse (TI) veya IUI (Naturel: ilaçsız TI veya IUI)

•  Siklus başına gebelik oranları letrozol ile gonadotropin’e benzer

•  Çoğul gebelik oranları letrozol ile en az

(45)

Aromataz İnhibitörleri

•  Ovulasyon indüksyonu (anovulasyon, unexplained)

•  COH (Zayıf yumurtalık yanıtlı olgular)

•  Opere meme Ca olgularında COH

(46)

AI ile OI Avantajlar

•  Anovulatuar olgularda başarılı ovulasyon % Legro et al 2014

•  Açıklanamayan inferFlite olgularında başarılı gebelikler

Mitwally-‐Casper 2002

•  Mono-‐folliküler gelişim, daha iyi ferFlizasyon, daha az OHSS %

Badawy et al 2009

(47)

•  750 PCOS olgusunun 1:1 CC (50mg/gün) veya letrozol’e (2,5mg/gün) göre randomize edildiği çok merkezli çalışma

Legro et al 2014, NEJM

(48)

2012 meta analizi: Siklus başına ovulasyon oranlarında letrozol DAHA İYİ Gebeliklerde anlamlı farklılık YOK..

Misso et al 2012

(49)

Franik et al 2014 Cochrane

(50)

Letrozole, klinik gebelik için CC’den anlamlı üstün Z:3,88 p=0.0001

AI vs CC

+me|ormin

AI+me|ormin vs CC +me|ormin

AI+FSH vs CC +FSH

(51)

Diamond et al 2015

•  Toplam 900 açıklanamayan inferFlite olgusu

•  Randomize çalışma

•  Gonadotropin vs AI vs CC

•  Konjenital malformasyon % arasında FARK YOK…

%35

%28

%22 CPR

%32

%23

%18 LBR

(52)

Franik et al 2014 Cochrane

AI ile OI; açıklanamayan inferFlite olgularında, anovulatuar olgular kadar başarılı DEĞİL

Endometrium’daki anF-‐östrojenik etkinlik ???

(53)

AI

•  Monitroizasyon ve hCG zamanlaması için çalışmalarda genellikle benzer yaklaşım

•  USG (±hCG) vs ovulasyon takibi için çalışma YOK

•  Anovulatuar olgularda, CC yerine ilk basamak önermek için henüz ERKEN

•  CC dirençli olgularda kullanılabilir

•  Konjenital anomali sıkığındaki ar]ş korkutucu değil

(54)

Tar]şma

(55)

Kim et al 2015

(56)

Sonuç

•  CC sikluslarını endikasyona göre yönetmek gerekir

•  Sonograﬁk takip: gelişim-‐ovulasyon-‐enometrium

•  Anovulatuar: CC+USG+hCG+IUI (olabilir-‐

tar]şmalı)

•  Açıklanamayan: CC+üriner LH+IUI (uygun)

•  CC sikluslarında 25-‐28 mm iken hCG daha avantajlı

•  ‘stair-‐step’ yaklaşım kullanışlı

•  üriner LH takibi+hCG teFkleme ???

(57)

• Oral Ajanlarla Ovulasyon İndüksiyonunda Monitörizasyon ve hCG Zamanlaması