CC ve letrozol iui sikluslarinda ovulasyon öncesi optimal follikül boyutu nedir? 988 siklusun analizi
Konu: CC ve Letrozol sikluslarında HCG uygulamasından önce dominant follikülün optimal büyüklüğünü saptamak ve CC ile Letrozol arasında optimal dominant follikül büyüklüğü açısından farkı araştırmak.
Dizayn: Retrospektif bir araştırma Yer: Üniversite hastanesinde bulunan reprodüktif merkez
Hastalar: CC veya Letrozol ile IUI siklusu uygulanan 1075 kadın.
Girişim: Dominant follikül çapları ve endometriyal kalınlık HCG uygulamasından 24h önce, başka siklus parametreleri ile birlikte kaydedildi.
Araştırma Hedefi: Domiant follikül çapı ve IUI sonuçlarını belirlemek
Sonuç: %8 (n=87)hasta, 11-13 günlerde dominant follikül çapının 18mm altında olması nedeniyle araştırmaya dahil edilmedi.
CC ve Letrozol sikluslarında dominant follikül çapı 23-28 mm aralığına ulaştığında, daha yüksek gebelik oranlarına ulaşıldı.
Dominant follikülün optimal büyüklüğünün, CC ve Letrozol siklusları arasındaki farkı istatiksel olarak anlamlı değildi. Bununla birlikte, her bir endometriyal kalınlık için dominant follikülün optimal follikül boyutu farklı olmuştur. Her 1mm’lik endometriyal kalınlık artışı ile optimal folliküler boyut 0,5mm arttı. Kalın endometriyal tabaka daha yüksek bir olasılıkla gebeliğe yol açtı.
Özet: CC ve Letrozol ile yapılan ovulasyon indüksiyonunda dominant follikülün optimal boyutu her iki ilaç için benzerdir ve endometrial kalınlıkla yakından ilişkilidir.
Anahtar Kelimeler: Clomifen citrat, endomeriyal kalınlık, intrauterin inseminasyon, dominant follikül çapı, gebelik oranları
IUI ile ovulasyon indüksiyonu(OI) sikluslarında, ovulasyonun tetiklenmesinde eksojen HCG kullanımı popüler bir uygulamadır. Özellikle güvenilir spontan LH piki sağlayamayanlarda önemlidir. HCG uygulama zamanı standardize edilmemiştir, genelde minimum bir follikül ortalama çapının 18mm’den büyük olması durumunda yapılır. Zamanlama önemlidir, çünkü HCG’nin erken yapılması prematür LH piki gibi etki ederek follikül atrezisine neden olurken gecikmiş HCG uygulaması, ovulasyon çoktan oluşmuş olması nedeniyle potansiyel bir yarar sağlamaz.
CC sikluslarında önde giden follikülün doğal sikluslardakine göre daha büyük çapta (18-30 mm) olduğu çalışmalarda gösterildi. Geniş ölçüm aralığı nedeniyle birçok araştırmacı IUI başarısında bu parametreyi prognostik bir gösterge olarak dikkate almadı. ASRM, prospektif bir çalışmaya dayanarak CC kullanımı ile ilgili bir uygulama raporu yayınladı: CC sikluslarında ortalama pik çap 19-30mm arasında uzanmakta idi (medyan çap 25mm ).
Son on yılda ovulasyon indüksiyonu(OI) için aromataz inhibitörlerin kullanımı hızla artmıştır(17). CC’e zayıf yanıt veren(18), CC’e dirençli PCOS’u(17) ve açıklanamayan infertilitesi(20) olan hastalarda OI için aromataz inhibitörlerin etkinliği araştırmalarda gösterildi. Araştırıcılar dominant follikül büyüklüğü ile ilgili olarak literatürde saptadıkları iki araştırmada Letrozol ile CC ye göre önde giden follikülün daha büyük olduğunun saptandığını (21, 22), ancak bir araştırmada ikisi arasında fark bulunmadığını bildiriyorlar(23). Bu çalışmada, CC ve Letrozol sikluslarında HCG uygulama öncesi dominant follikülün ideal büyüklüğü ve ikincil olarak bu sikluslarda optimal büyüklük açısından fark olup olmadığı araştırılmıştır.
MATERYAL METOD
Bu retrospektif çalışmaya 2004-2009 yılları arasında akademik üreme merkezinde OI ve IUI tedavisi alan kadınlar dahil edilmiş. Çalışma grubuna CC veya Letrozol ile ilk IUI tedavisi alan kadınlar alınmış, tedavi sonrası midsiklusda ultrasonografi(USG) uygulanmış ve ovulasyon HCG ile tetiklenmiş. Tüm kadınlardan OI için Letrozol’ün etiket dışı ilaç olarak kullanımı için onamları alınmış. Siklus ortası USG’de küçük folliküler çapa sahip ve tekrar follikül takibine gelmeyecek olanlar çalışma dışı bırakılmışlar. Maternal yaş ve inseminasyon örneğindeki total motil sperm sayısı kaydedilmiş.
Standart olarak OI/IUI başlanacak kadınlara siklusun 3. veya 5. günü günlük 100mg CC veya 5mg Letrozol, 5 günlük kullanım olarak verilmiş ve siklusun 11 ve 13 günlerinde TVUSG yapılmış. USG zamanında tüm 14mm’den büyük folliküllerin her biri için iki planda çap ölçümlerinin ortalaması alınarak ortama folliküler çap hesaplanmış ve midsagital planda endometriyal kalınlık ölçülmüş. En az bir follikül ≥18mm çapa ulaştığında aynı sabah HCG verilip ve IUI 24h sonrasına planlanmış. Sperm örneği dansite gradient santrifügasyon ile hazırlanmış.
SONUÇ
Belirlenen zaman aralığındaki 1075 kadın araştırmaya dahil edilmiş ancak USG gününde HCG uygulanamayan 87 kadın araştırmadan çıkarılınca kalan 988 kadının sonuçları analiz edilmiş.
Bunlardan 777’sine CC ve 211’ine Letrozol ile OI uygulanmış. CC ve Letrozol grubun değişkenleri özet olarak tablo 1’de veriliyor. Letrozol ile tedavi edilen grup biraz daha genç ve infertilite tanı dağılımı
%53 anovulatuar ve %31 idiopatik infertilite iken CC grubunda %56 idiopatik infertilite ve yalnızca %16 anovulatuar infertilite saptanmış. Ortalama dominant folliküler çap CC tedavi grubunda 23mm ve Letrozol tedavi grubunda ise 22mm (tablo 1). İki grup arasında gebelik sonuçları farklı izlenmiş.
Univaryant analiz (p=.024) ile Letrozol grubunda, CC grubuna göre daha yüksek gebelik oranına ulaşıldığı bildirilmiş (tablo1). Letrozol OI sikluslarında gebelik oranı %23 iken CC sikluslarında %16. Bu sonuçlar, multivaryant analizde diğer kovaryantlar kontrol edilmeden önceki sonuçlardır.
Univaryant analizde yaş, siklus tipi, dominant follikül büyüklüğü, endometriyal kalınlık ve infertilite etiyolojisi elde edilen gebelik ile ilgili olarak istatiksel olarak bağlantılı saptanmış (tablo1). HCG uygulama gününde ortalama endometriyal kalınlık CC sikluslarında 8,5mm ve Letrozol sikluslarında 8,7mm izlenmiş (tablo1).
Gebelik olasılığı için yapılan multivariant analizde, yaşın artmasıyla gebelik olasılığının azaldığı ve ikincil dominant follikül büyüklüğünün ve total motil sperm sayısının prediktif olmadığı gözlenmiş (tablo2). Anovulasyon tanısı, idiopatik gruba göre gebelik olasılığında istatiksel olarak anlamlı yükselme ile ilişkili bulunmuş. Dominant follikül ve gebelik olasılığı arasındaki ilişkinin endometriyal kalınlık ve ilaç tipi ile yakından ilgili olduğu saptandı ( fig.1 ve tablo 2). Letrozol ve CC siklusları için optimal dominant büyüklüğünün istatiksel olarak farklı olmadığı bildiriliyor ( fig1 )(p=.44).
Her iki ilaç grubunda optimal follikül büyüklüğünde gebelik olasılığını arttırırken, daha küçük veya büyük boyutların gebelik oranını düşürmekte olduğu gözlenmiş. Toplanan verilerde optimal follikül çapının her endometriyal kalınlık için değiştiği vurgulanıyor (fig1, tablo3). Endometriyal kalınlığın her 1mm’si için optimal dominant follikül boyutunun 0,5mm arttığını tahmin ediliyor (tablo2).
Endometrium kalınlığı 9mm için, bu araştırmanın ortalama kalınlığıdır, optimal follikül boyutu CC için 24mm ve Letrozol için 24,7mm saptanmış. Tablo 3’de görüldüğü gibi optimal folliküler çapta daha kalın endometrium daha yüksek gebelik olasılığıyla ilişkilendirilmiş (OR 1.14; %95 güvenlik aralığı 1.05-1.25). Bu etki fig 1’de tanımlanmıştır.
Bunun yanında başka kovaryanların ayarlanmasından sonra, Lertozol sikluslarında optimal follikül büyüklüğü varlığında istatiksel olarak anlamlı daha yüksek gebelik oranları gözlenmiş (OR 1.8; %95 CI, 1.07-3.0; P=0.03)( fig.1). Ancak optimum ölçülerden uzaklaşıldığında gebelik oranları Letrozol grubu içinde daha belirgin düşmüş.
TARTIŞMA
IUI başarısında prognostik faktörler olarak yaş, primer infertilite tanısı, infertilite süresi, sperm motilitesi, matür follikül sayısı ve HCG günündeki östrojen değerleri bildirilmiştir. Bu araştırmada IUI sonrası klinik gebelik için önemli faktörler maternal yaş, primer infertilite nedeni, endometriyal kalınlık, dominant follikül büyüklüğü ve ilaç türü idi. Sperm motilitesi ve başka matür follikülün varlığı gebelik için istatiksel olarak anlamlı saptanmadı. Çalışmada sperm motilitesinin anlamlı çıkmamasının çoğu hastada TMS sayısının sınır üstü olmasına bağlı olabileceği yorumlanıyor.
Birçok araştırmada, IUI siklus başarısında dominant follikül büyüklüğünün prediktif değeri araştırılmıştır(12-15). Silverberg ve ark.(12) HMG’li IUI sikluslarını analiz ettiklerinde HCG gününde 20mm’den büyük folliküllerin ovulasyonunu başarılı bulmuşlardır ancak siklus sonuçları ile dominant follikül büyüklüğü arasında ilişki gözlenmemiştir ve dominant fol.çapının 16 mm altı veya üstünde olduğu sikluslarda gebelik oranları farklı değildi. Gosh ve ark.(13) CC ve gonodotropin sikluslarını araştırdılar ve dominant follikülün ≥20mm olanlarda, 15-19.99mm arasında dominant follikül çapına sahip sikluslara göre daha az gebelik şansının olduğunu tespit ettiler. Iberico ve ark.(14) dominant follikülün 20mm’den büyük olması halinde, daha yüksek gebelik oranı elde ettiler, ama bu sonuç istatiksel olarak anlamlı değildi. Farhi ve ark.(15) yaptığı yeni bir araştırmada gebelik oranını 18 ve 20mm arasındaki dominant folliküllerde yüksek buldular, bu aralık dışında gebelik oranları daha düşüktü.
Bu araştırmada gebelik oranlarını maksimalize eden bir optimal dominant follikül büyüklüğünün olduğu, daha küçük ve büyük follikül çaplarında gebelik oranının düştüğü saptandı. Bu optimal boyut endometriyal kalınlık tarafından etkilenmektedir. Her iki ilaç için, yüksek gebelik oranları dominant follikülün 23-28mm arasında olduğunda elde edilmektedir (tablo3). Bu aralık içinde gebelik oranları büyük folliküllere kalın endometriyum eşlik ettiğinde yüksekti ve tam tersi (bkz tablo3). Bu bulgular endometriyumun ve follikülün ovulasyon indüksiyon ajanlarına uygun cevabı olarak görülebilir; uygun cevapta follikül ve endometriyum aynı şekilde etkilenmektedir. Belki de bu folliküler büyüme ve endometriyal gelişim bir koordinasyonu yansıtmaktadır. Büyük folliküller daha yüksek östrojen üretimi ile endometriyumu daha fazla stimule etmekte, küçük folliküller ise az östrojen üreterek ince endometriyal kalınlığna neden olmaktadır. Bu dengenin bozulması, düşük gebelik oranları ile sonuçlanmaktadır.
Gebelik ile sonuçlanan CC ve Letrozol sikluslarında dominant follikül büyüklüğü istatiksel olarak anlamlı farklı değildi.
IUI sikluslarının başarısında endometriyal kalınlığın rolü tartışmalıdır. (26-29). Bu araştırmada endometriyum kalınlığının, CC ve Letrozol sikluslarında istatiksel olarak anlamlı farklı bulunmadığı, bunun yanında gebelik için prediktif bir faktör olduğu, dominant follikül optimal büyüklükte olduğunda daha kalın endometriyum ile daha yüksek gebelik oranlarına ulaşıldığı vurgulanıyor . CC (%16) ile karşılaştırıldığında Letrozol (%23) ile daha yüksek gebelik oranları elde edildiği ancak univaryant analiz ile bu iki grubun direkt olarak karşılaştırılabilir olmadığı ekleniyor. Letrozol grubu daha genç (ortalama 32 yaş, CC’de 36 yaş) ve anovulatuasyon tanısı alan daha fazla kadını
içermekteydi. CC grubunun yarıdan fazlasını idiopatik infertilite tanısı oluşturmaktaydı. Bunun yanında optimal büyüklükten uzaklaşıldığında letrozol grubunda gebelik oranları daha belirgin düşmekteydi.
Çalışmanın eksik yanı kısa süreli takiptir ve doğum oranları bildirilmemiştir. Ayrıca dominant follikül saptanması midsiklusta yapılan tek bir usg ye dayandırıldı. Midsiklus değerlendirmede küçük foliküller nedeniyle HCG uygulamasını ertelenen 87 hasta çalışma dışı bırakılmıştı. Bu hastalar takip usg ye gelmemişler ve dolayısıyla bu hastaların sonuçları hakkında yorum yapılamıyor.
Bu çalışmada CC ve Letrozol ile ovulasyon indüksiyonunda optimal follikül büyüklüğü her iki ilaç için benzer olduğu ve endometriyal kalınlıkla yakından ilişkili olduğu gösterildi. Bu ilişkinin göz önünde bulundurulması IUI sikluslarında HCG zamanlamasına yardımcı olacaktır.
