5-Nitro-2- (p-Sübstitübenzil) Benzoksazol Türevlerinin Sentez,

FABAD ^Farın. Bil. Der.

il, 111·119, 1986

F ABAD J. Pharm. Sci.

il, 111-119, 1986

5-Nitro-2- (p-Sübstitübenzil) Benzoksazol Türevlerinin Sentez,

Yapı Aydınlatması ve Antihistaminik Etkileri

Ningur NOYANALPAN ^('J Esin ^ŞENER l**J

Özet Bu çalışmada, bir gnıp 5-nitru-2-(p-sübstitiiebenzil)bcnzok- Siizol türevi, ilk kez olmak üzere sentezlenmiş ve yapıları açıklan­

ın.ıştır. Bu bileşikler, 2. konumdaki benzil grubunun para konuınunda

1-1, OCH:ı· Cl, Er N0₂ gnıpları bulundurmaktadırlar. Bileşikler, 2-ami-

n·:ı-4-nitrofcnol ile uygun p-sübstitüefenilasctik asit lürevlcrini poliJ'os- forik asit içinde ısıtılması ile sentezlenmişlerdir. İ.T.E:., Erime Derecesi ve spcktral analiz yöntemlerinden UV, IR. NMR, Kütleden ^yararlanı­

lctrak, bileşiklerin saflık kontrolleri ^yapılmış ve yapıları kanıtlanmış­

tır.

Bileşiklerin histaminin kobay ileumunda oluşturduğu kasılmayı in- hibc edici etkileri, Magnus tekniğinden yararlanılarak, izole organ banyosu içinde ^saptanmış ve en etkili türev olarak 5-nitro-2-(p-br0- rnobcnzil)bcnzoksazol bulunnıuştur (qô İnh. iıS.79).

(*) G.tr. Eczacılık Fakültesi, Farrnasötik Kimya Ana Biliın Dalı, Etiler ANKARA.

C"*} A. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anu Bilinı Dalı, Tun-

da~ - ANKARA.

TH3 SYNTHESIS, STRUCTURE ELUC!DATIONS AND ANTIHISTAMINIC ACTIVITIES OF

5-NITR0-2-(p-SUBSTITUTEDBENZYL) BENZOXAZOLE DERIVATIVES

Sunımary : In this research, a group of 5-nitro-2-(p-substituted-

bcnıyl)bcnzoxazolc derivatives vvere .synthesized for the first tinıe and thcir structurcs vv·cre elucidated. These compouncls, having H, OCH:!' Cl, Br, N0₂ groups at tlıe para position of tlle 2-benzyl group, wcre preparect by heating 2-amino-4-nitrophenol witl1 appropriate p-substi- tutedphenylacetic acids in the presence of polyphosphoric acid. The purity control and structure elucidations of tlıese compounds were performed by using T.L.C., melting point deternıination and UV, IR, NMR, Mass spectral analysis methods.

The activtty of tlıe coınpounds against histamine were determined using Magnus method that works with guinea-pig ileum, in isolated organ bath and 5-nitro-2-(p-substitutcdbenzyl)benzoxolc Vl'as found as the most activc derivative ( S'd Inh. : 65.791,

Key Woı-ds : 5-Nitro-2-(p-substitutedbenzyl)benzoxazoles, UV, IR, NMil, Mass, Ant.ihistaminic Activjty.

GİRİŞ ,

2-(p-Sübstitüebenzil)benzoksa- zol türevleri ile ilgili önceki çalış­

mamızda, bileşiklerin sentezleri, ya-

pı açıklamaları ve histaminin ko- bay Heumunda oluşturduğu kasıl­

mayı inhibe edici etkileri incelen-

miştir (1).

Benzoksazol türevlerinde, ge- nellikle 2. konumda yer alan grup-

ların etki şeklini yönlendirdiği (2- B), diğer konumlardaki grupların

(3,5,8-10), özellikle 5. konumun (3, 8,9), etki şiddetinde rol oynadıgı

dikkati çekmektedir. Bu nedenle 2- 112

(p-sübstitüebenzil)benzoksazol tü- revlerini (1) bu kez, 5. konuında

nitro bulunduran şekillerini ele

alıp, kobay ileumunda histamin ile

oluşturulan kasılmayı inhibe edici etkilerini saptayarak, etkideki deği­

şiklikleri gözlemeyi planladık.

GEREÇ VE YÖNTEM Kimyasall Bileşikler :

Çalışmalar esnasında, sentez

başlangıç maddeleri olarak kullanı­

lan 2-amino-4-nitrofenol ve p-sübs- titüef enilruıetik asitler CEga, Merek)

arı bileşiklerdir. Tüm çözücüler CAl-

drich, Merek, Bak.er) teknik ya da analitik niteliktedir. Kromatografi için Kieselgel HF₂₅₄ {Merek), alet- sel analiz için potasyum bromür

CMerckJ ve kloroform-d (Merek}

kullanıldı.

Elektronik Cihazlar :

Erime Derecesi ,Tayin Cihazı

CMettler FP-5 ve FP-51), Ultraviyo- le Spektrofotometresi CPye Unicam SP 1700), lnfrared Spektrofotomet- resi (Pye Unicam SP 1025), Nükleer Magnetik Rezonans Spektrometresi CPerkln Elmer R 32) ve Kütle Spek- trometresi CDupont 21 490-B) aletsel analiz çalışmalarında. kullanılmış­

tır.

Benzoksazol Halka Sisteminin

Oluşturulması ( 1l :

Benzoksazol halka sisteminin

oluşturulmasında kondensasyon ka- talizörü olarak polifosforik asit CPPAJ (l,lll kullanıldı.

Reaksiyon için o.oı mol 2-ami- no-4-nitrofenol ile --0.02 mol uygun p-sübstitüefenilasetik asit türevl:eri 12 g PPA içinde, manyetik karış­

tırıcı üzerinde, yağ banyosunda, geri çeviren soğutucu altında ka-

nştınlarak ısıtıldı. Her bileşik için

farklı ısı ve sürelerde reaksiyon yürütüldü (Tablo 1). Bu ısı ve süre- lerin sonunda meydana gelen ürün buzlu suya döküldü ve karıştırıldı.

Ortam % 10 luk NaOH çözel?si ile alkali yapıldı. Alkali çözelti benzen ile 3 kez ekstre edildi. Benzenli ta- baka turnusol kağıdına nötr reaksi- yon Verinceye kadar su ile yıkandı.

Vakumda yoğ,Unlaştırıldı, susuz Na,50₄ üzerinden kurııtuldu. Tek- rar vakumda kuıuluğa kadar uçu-

rulduktan sonra kalıntı kristalizas- yon çözücüsü olarak metanolde çö- zülüp, aktif kömür ile rengi gide~

rildikten sonra kristallendirildi.

Spektral Analizler ,

Bileşiklerin UV spek trumları

1-oktanol içinde alındı. Çözeltiler 1.69 x J0-5 - 2.60 x J0-5 M kon- santrasyonda madde içerecek şe­

kilde hazırlandı. IR spektrumları,

potasyum bromür ile pelletler olufr turularak alındı. NMR spektrumla-

rı,tnın· alınmasında ise çözücü ola- rak klorofonn-d kullanıldı İnce

Tabaka Kromatografisinde Kiesel- gel HF254 kullanılarak, plaklar Ca- mag İnce Tabaka yayıcısı ile o.aoo mm olarak hazırlandı ve 1 saat 105°C lik etüvde ::tktive edildi. Kro- matografik çalışmada selvan olarak sadece kloıofornı kullanılarak Rf

değerleri -hesaplanıldı. Lekeler UV

ışığı ve Dragendorff belirteci ile be- lirlendi.

Antihlstaınlnik Etki Tayini Cll ,

Bileşiklerin kobay ileumunda histaminin ^kastırıcı etkisine ^karşı

% inhibisyon değ·erleri, Magnus

tekniğinden {1,12) yararlanılarak,

izole organ banyosu içinde çalışı­

larak saptandı. Bileşikler suda çö- zünmedikleri için % 60 lık etanol içinde çözülerek denendiler. Deney- ler esnasında tilin kontraksiyonlar kimografa kaydedici ile çizdirildi.

Etki saptaması için kobay ileu- mu 0.1 y histamin içeren o.ı ml histamin çözeltisi ile kontrakte edildi. Daha sonra ileum Tirod çÖ·

zeltisi (13) ile 3 kez yıkandı. Bile-

şikler için çözücü olarak % 60 lık

etanol kullanıldığından, bu çözücü-

nün ileum üzerindeki etkisini sap- tamak amacıyla 0.1 ml ⁰ıo 60 lık

etanol ile ilewn 5 dakika bekletil- dikten sonra 0.1 y histamin verile- rek kasılma kaydedildi. İleum 3 de- fa Tirod çözeltisi ile yıkandıktan

sonra 3 dakika dinlendirildi. 0.1 'Y histamin uygulanarak cevapların

ilk histamin ^cevapları ile aynı olup

olmadığı kontrol edildi. Aynı cevap

alınıncaya kadar bu L?lem tekrar-

lanılclı. heum 3 defa Tirod çözeltisi ile yıkanarak 3 dakika bekletildi.

1.24

x

dı. Bu sürenin sonunda o.ı 'Y hista- min verilerek kontraksiyon değeri

saptandı. İleum 3 kez Tirod çözelti- si ile yıkandı. Aynı işlemler tüın

maddeler için aynı şekilde yapıldı.

Deneyler, her bileşik ve % 60 lık

etanol çözeltisi için en az 3 kez ol- mak üzere tekrarlanarak, bulunan

değerlerin ortalamaları alındı. Bi-

leşiklerin histaminin kastırıcı etkisi- ne karşı % inhibisyon ^değerleri Tablo 5 de verilmiştir.

BULGULAR

Sentezlenen bileşiklerin elde

edilişleri ile ilgili bilgiler Tablo 3 ve 4 de ve bil-eşiklerin histaminin

kastırıcı etkisine karşı 90 inhibis- yon değerleri -Tablo 5 de verilmiş­

tir.

Tablo l. Sentezlenen 5-Nitro-2-(p-siibstitüebenzil)benzoksazol Türevleri ve Sentezleri ile İlgili Bilgiler

Bil. No

•.

I I

III

TV

p Fenilaııetik Asit 'l'ürevi

R Fenilasettk ^_;sıt

p-Metoksi fenilaset i1' asit

cı p-Klorofenilaöetik

~-Er omo fen tl'asetik asit

NO", p-'.htrofenil:lS<'t lk

asit

Isı (OC)

110-120 110-120

115-125

115-125

:;_ 15-125

• TUm bileşikler ilk kez bı.t çalı~mada eentezlenıniştir •.

Süre (Saat;

2

2

2.5

2

2.;

Tablo -2. ' 5-Nitro-2-(p-sübstitiiebc-nzil)benzoksazol Türevlerinin Erime Dereceleri, Rf değerleri ve Sentez Verimleri

;-

-

~ı. Erime Derecesi No

(OC) Rf % Verim

. /-~ -..

r

1 ^u

1 .:rrr

' ^w·

\

v

Tablo 3. 5-Nitro-2-(p-sü)Jstitüebenzil)benzoksazol Türevlerinin. UV, Nl\IR v•

Kütle Spektrumu Bıılg_ulan

1

1

nv

-1 l.

'·

,,

2C':l 2 ;,o

27 '-

I l 2'0 277

7T ! 227

276

LV 207

229 276

v 227 ....

4. ~';il 7 ,, .:._cgc,.

3. 555')

4.4742 3.9621

4. "516 ~-

3. 9554

4.3208 4.4721 3. 827:-,

4,4719 4 .2633

(5H,m), 7.67(1H,d), 8.35 (% 29), 91(% 190), 65 (lH,dd), 8.65(1H.d) (% 11)

6.95{2H,d), 7.37(2!!,ı:il, (', C'5), l?l(ı; l·".:·O)

7.60(1H,d), 8.33\lH,ddl, 8.60(1H,d)

4,34(21!,s), 7-49(4H,m}, M+288/30ü(% 100), m/e 7._74(18,d), 6,44(1H,dd), 242/24-4(% 19), 125/127

5.80(1!-i,d) (% 50l

!ı.23(2H,s), 7.18(2H,d), ~ı+,:,32/_5_34('.'o le;(,),"'·

7.41(2H,dl, 7,48(1:-:,d;, 220/258;~~ 1_31, ôJ7 fl.21(1",dd), 8.46,'lH,d;' ({. ~5>, 169/171(:;., 70),

90(~~ 30), 89(% 30), ı;.3

8.42(lH,d), (% 26)

4.42(28₁$), ?.37-?.62 M~299(% 100), ~/e 253

-(;;ıı,_~ı, 6._oo-6.27(_;;:ı1a) Ci 13), 207(% 19)1 91

~~~---~---- ---~- - ---~

Tablo 4. 5-Nitro-2-(p-sübstitüebenzll)benzoksazol Türevlerinin IR ^Bulguları

. - · · Absorbsiyon ^~ahaS·ı

( -L Atom Grubu

cm '

3100-3000 =C-H gerilimleri

1

2980-2850 -C-H gerili'lllerj

1 1625-161~ C=N gerilimleri

1270-1050 C-0-C gerilimleri

132[1-1340 ^C-H eğilimleri

850-700 C-H plan dışı eğilimleri

1360-1340 ^N0₂ simetrik. gerilimleri

i540-1)30 ^N0₂ asimetrik gerilimleri

Tablo 5. 5-Nitro-2-(p-sübstitüebenzil)benzoksazoi Türevlerinin ^1.24 x l0-⁸ mol/ml Konsantrasyondaki çözeltileriıiin 0.1 y Histamine ^karşı

1Hı İnhibisyon Değerleri

Bil. Ne

. .

I II III IV v

SONUÇ VE ^TARTIŞMA : Bu çalışmada, tümü ilk kez ol- mak üzere bir grup 5-nitro-2-(p-

c.!

·"' İnhibisyon Değeri

28.16 31.43 52. 72 65.79 11.04

sübstitüebenzil)benzoksazol türe- vi sentez edilmiştir. Bu bileşiklerin para konumu serbest ^olduğu gibi

OCH,, Cl, Br, N0₂ gibi grupları da taşımaktadır. önceki çalışmada, 2- (p-sübstitüebenzil)benzoksazol tü- revlerinde, uygun kondensasyon katalizörü olarak polifosfat esteri

bulunmuştu (1), ancak para konu- munda nitro bulunan 2-(p-nitroben- zil)benzoksazolde ise sentez veri- mi polifosfat esteri ile düşük oldu-

ğundan, polifosforik asit kullanıl­

mıştı. Bu çalışmada da sentezle- nen bileşikler s. konumda {Bil. No:

I-VJ, bir bileşikde de CBil, No: Vl hem 5. konumda hem de para ko- numunda nitro grubu taşıdıkların­

dan, polifosforik asit kondensasyon katalizörü olarak kullanılmıştır. Bi-

leşikler, 2-amino-4-nitrofenol ile uy- gun p-sübstitüefenilasetik asit tü- revlerini, polifosforik. asit içinde ısı­

tılması ile elde edilmişlerdir.

Sentezlenen 5-nitro-2-('p-sWbs- titüebenzil)benzoksazol türevleri- nin saflık kontrolleri ve yapı açık­

lamaları için erime derecesi, 1.T .K.

ve spektral analiz yöntemlerinden UV. JR, NMR, Kütleden yararlanıl­

mıştır. Bileşiklerin UV spektrum-

larındaki maksimumlar para ko- numunda bulunan sübstitüentıere

göre değişiklill: göstermektedir. Tilin

bileşikler için lR spektrumlannda görülen bantlar, bulgular kısmında verildiği gibi benzerdir. Para konu- munda halojen bulunan türevlerde

(Bil. No: !ll, IVJ C-halojen gerilim

bantları bileşiklerin yapılarının ka-

rışık alınası sebebiyle ve bu bant-

ların moleküler vibrasyon. bölge- sinde görülmesinden dolayı, kesin olarak saptanamamıştır. NMR spektrumlannda fen.il protonlarının

sinyalleriy benZil jgrubunun para konumunda yer alan sübstitüentle- re göre değişmektedir. Benzil gru- bunun metilen protonları, tüm bile-

şiklerin. spektrumlarında 4.20-4.42

O

ppın de görülmüştür. Kütle spek~­

ruınları ise genellikle basit ve ko- lay çözümlenebilen pikler vermek- tedir. Spektrumlarda moleküllerin genelllkle dayanıklı oldukları gö-

rülınektedir. Ana pik, 5-nitro-2-ben- zilbenzoksazol CBil. No, D ve 5-nit-

ro-2-(p-metolcsibenzil)benzoksazo-

!ün (Bil. No, IIJ dışında moleküler

iyonlardır. Bu bileşiklerde ise ana pik tropilyum ve metoksitropilyum

katyonlarıdır. Molekülün dayanıklı olması nedeniyle benzoksazol hal-

kasının patçalanması sonucu olu-

şan pikler spektrumlarda göri.il- memektedir.

5-Nitro-2-Cp-sübstitüebenzilJ ben- zoksazol türevlerinin kobay ileumun da histamin ile oluşturulan kasıl­

mayı inhibe edici etkileri, Magnus

tekniğinden Cl,13) faydalanılarak,

izole organ banyosu içinde saptan-

mıştır. En etkili türev olarak 5-nit- ro-2-(p-bromobenzil)benzoksazol CBil. No, IVJ bulunmuştur ( % İnh.:

65.79).

Önceki çalışmada histamine

karşı etkileri incelenen 2-(p-sübsti·

tüebenzil)benzoksazoller (1) ile 5- nitro-2-(p-sübstitüebenzil)benzok- sazoller etki bakımından kıyaslana·

cak olursa (Tablo 6), 5. konumda nitro ^taşıyan türevlerin, s. konumu serbest olan analoglarına göre ge- nellikle daha etkili olduklan görül- mektedir. Sadece, 5-nitro-2-Cp-nitro- benzil)benzoksazolde (Bil. No: V)

Tablo 6. 5-Nitro-2-(p-sübstitüebenzil)benzoksazoiler ile 2-(p-Sübstitüebenzil) benzoksazollerin (1), 0.1 y Histamine karşı ⁰ıo İnhibisyon Değerlei'..i·

nin Kıyaslanması

f):;>-CH;-OR

R'

Bil. No ^Rı

I H

I I OCH

3

III cı

IV Br

v

VI R

VII OcH

3

VIII cı

rıc Br

l

'

etıki 2~(p-nitrobenzil)benzoksazole

göre düşmektedir. Genellikle, 5. ko- numda nitro bulunan türevlerde, nitro grubu nedeniyle CBil, Nü: I- IVl ) lipofilik özelliğin artmasından

ya da moleküllerin reseptörlere da- ha iyi bağlanabilir hale gelmesin- den etki şiddetinin artmış olduğu

düşünülebilir. Ancak, 5. konumda, nitro taşıyan V numaralı bileşikde

etkinin 5. konumda nitro taşıma­

yan analoğuna CBil. No: X) göre

azalmış olması, 5. ve para konum-

larında 2 adet elektron çekiCi özel - likteki nitro grubunun, molekülde

oluşturacağı mezomerik ve indüktif etkilerin, ^diğer moleküllere göre

R2

N02

N02

N02

No2 :NOz H H H

ıı

"'

.

% İnhibisyon Değeri

1

28.16 31.43

52.72 65.7,9

1

_,

ıı.04 22~05

"9· 56 47.56 58.ll>

18,62

·-

farklı oluşuna bağlanabilir.

CG.T. 31.10-1985)

KAYNAKLAR

ı. Noyanalpan, N., Şener, E-. •2·

(p-Sübstitüebenzil}benzoksa- zol Türevlerinin Sentez, ^Yapı , Ay\dıtnıatması ve Antihistamı­

nik Etkileri», FABAD Farın.

Bil. Der., 10 C4l275-286, 1985.

2. Bywater, W. G., Cole:ı:nan, Vı/.

R-, Kanım,

o.!

«Synthetic .Ant'iconvulsarits.

Preparation and Properties of Some Benzoxazoles,,, J. Am.

Chem. Soc., 67, 905-907, 1945.

3. Cashin, C.H., Dunwell, D. W., Evans, D., T.A., Kitchen, A.E.,

«2-Aryl-5-benzoxazolealkanoic Acid Derivatives with Notable Anti-inflammatory Activitr, J, Mec!. Chem., 18 (ll, 53-55, 1975.

4. Cashin, C.H., Dawson, W., Kitc- hen, E.A. «The Pharmacology of Benoxaprofen (2-{4-Chlo- rophenylhx -methyl-5-benzoxa- zoleacetic acid) LRCL 3794, a New Compound with Antiinf- lammatory Activity Appa- rently Unrelated to Inhibition of Synthesisa, J. Pharm. Par- mac., 330-3ü, 1977.

5. Haugwitz, R.D., Angel, R. G., Jacops, G. A., Maurer, B. V., Narayanan, V. L., Cruthers, L.

R., Szanto, J., «Antiparasitic Agents. s. Synthesis and Anti-

helmentic Activity of 2-Hete- roaromatic substituted Isothi- ocyanatobenzoxazoles and Ben- zothiazoles», J. Med. Chem. 25, 969-74, 1982.

6. Rips, R., Lachaize, M., Albert, 0.1 Dupont, M., «Antiinflam- matory 2-Ary'lbenzoxazoles,., Chim. Ther., 6 (2), 126-30, 1971.

1. Schulze, W., Gutsche, W., Jun- gstand, W., ·Schiff Bases and

Phenylnitrones of Some N-He- terocyclic Compounds», aArz- nelm. - Forsch./Drug Res., 15

(lQ)' 1235-38, 1965,

8. Evans, D., Dunwell, D. W., Hicks, T. A., ·Syntesis and An- tiinflammatory Activity of So- me 2-Heteroaryl-a-Methyl-5- Benzoxazoleacetic Acids,., J.

Med. Chem., 18 (lll, 1158-59, 1975.

9. Holder, G. M., ^Littıe, P.J., Wat- son, T.R., «Inhibitors of Hepa- tic Mixed Function Oxidases- II. Some Benzimidazoles, Ben- zoxazole and Benzothiazole De- rivatives», Biochem. Pharma,..

col., 25, 2747-50, 1976.

10. Evans, D., Smit, C.E., Wil!iam- aon, W.R.N.. ·Synthesis and Antilnflammatory Activity of Some 2-Substituted 4-and 7- Benzoxazoleaoetic and a-jMet- hylacetic Acids., J. Med.

Chem., 20 (ll, 169-71, 1977.

11. Fieser, L.F., Fieser, M., Rea·

gents for Organic Synthesis.

New York- London - Sydııey,

John Wiley and Sons, V61. I, 892, 1967.

12. Vugman, I., Rocha E Silva, M.,

•Tissues and Bocly Fluids,., Eichler, Q.E., Farah, A. (ec!J,

·Histamine and Antihlstaınl­

nics•, Berlin-Heidelberg - New York, Springer - Verlag, Vol.

Vol. 18, 86, 1966.

Aletsel Analizdeki kıymetli yar-

dımlarından dolayı Sayın Doç, Dr.

Tuncel ôzden'e teşekkürlerimizi su·

Ilal':İZ·