2-(p-Sübstitüebenzil) Benzoksazol Türevlerinin Sentez, Yapı

FABAJJ> Farm. Bil. Der.

10, 275. 286, 1985

FABAD J. Pharm. Sd.

10, 275. 286, 1985

2-(p-Sübstitüebenzil) Benzoksazol Türevlerinin Sentez, Yapı

Aydınlatması ve Antihistaminik Etkileri

Ningur NOYANALPAN(*) Esin ŞENER(*'}

Özet : Bu çalışmada, 3 ü ilk kez olmak üzere, tOJ?lam 5 adet 2-(p-sübsti- tüebenzil) benzoksazol türevi sentezlenerek yapıları aydınlatılmış ve antihistaminik etkileri .saptanmıştır. Bileşiklerin sentezi, o-aminofenol türevlerinin p-sübstitüefenilasetik asit türevleriyle polifosfat esteri ve- ya polifosforik asit içinde ısıtılmasıyla gerçekleştirilmiştir. Bu bile- şiklerin saflık kontrolleri ve y~pı aydınlatmaları için İ.T.K., erime nok-

tası ve spektral analiz yöntemlerinden yararlanılmıştır.

Bileşiklerin antihistaminik etkileri, Magnus tekniğinden faydalanı­

larak, izole organ banyosu içinde, kobay ileumu ile çalışılarak saptan-

mış ve en etkili türev olarak 2-(p-bromobenzil) benzoksazol bulunmuş­

tur (% İnh.: 58. 16).

THE SYNTHESIS, STRUCTURE ELUCIDATIONS AND ANTIHISTIMINIC ACTIVITIES OF 2-(p-SUBSTITUTEDBENZYL)

BENZOXAZOLE DERIVATIVES

Summary: in this research, synthesis, structure elucidations and an- tihistaminic . activities of 2-(p-subsitutedbenzyl) benzoxazole deriva-

(*) G. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Etiler, Hipodruin, 'Ankara.

('"*) A. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kim:Ya Anabilim Dalı,

Taiıdoğan, Ankara-.

275

tives ^\Vere studied. Totally 5 compounds were Synthesized, 3 of them being for the first tin1e. Synthesis of these coınpounds were accomp- lished through heating eithcr in polyphosphate ester or in polyphos- phoric acid, the clerivatives of o-aminophenol with the p-substituted dcrivatives of phenylacetic acid. For the purity control and structure elucidations ^of these compounds T.L.C., melting point determination and spectral analysis were performed.

;\.ntihistaminic activity of the compounds 'i.Vere assayed using Mag-

n:..ıs method that works with guinea pig ileum in isolated organ ^batlı.

The most active derivative was 2-(p~bromobenzyl) benzoxazole (⁰/o Inh.:

58. 16).

Key Words: 2-(p-Substitutedbenzyl) benzoxazoles, UV, IR, NMR, Mass, hntihistaminic Activity.

GİRİŞ

Benzoksazol ^yapısı çok uzun

yıllar çeşitli amaçlarla inceleme konusu olmuştur. Organizmanın

normal yapı taşlarına benzerliği ne- deniyle biyopolimerlerle kolay et-

kileşebileceği düşünülmüştür. Bu nedenlerle çok ^sayıda türevi araş­

tırılmıştır. Bu türevler arasında

son yıllarda dikkati çekn yapı 2- benzilbenzoksazol yapısıdır. Benzil grubu serbest rotasyon gösterebi- lecek bir metilen grubu ^{aracılığı} ile bağlanan bir fenil grubu içerdi-

ğinden ilginçliği daha da artmak-

tadır. Biyopolimerlerle fenil gru·

bu ^yardımı ile etkileşebilen bu sübstitüent aynı zamanda üzerinde

taşıdığı değişik gruplar nedeni ile

~elektif etki göstermektedir. ^Yapı­

lan literatür taramalatinda yapının

etki ile olan yakın ilişkisi gözlen-

miştir. Anticnflamatuvar etkili 5- sübstitüe-2-(p-silbstitüefenil) benzok- sazol ttirevlerinde serisinde en yük- sek aktiviteye snhip olduklan gö-

rüldüğünden (1, 2), sentezlemeyi

amaçladığımız 2-benzilbenzoksazol türevlerinde benzi! sübstitüentini para konumundan ^çeşitli gruplarla sübstitüe ^edilmiş olarak ele almayı

ve bu ^grupların biyolojik etkiye

katkılarını incelemeyi planladık.

Benzoksazol türevlerinin- anti- enflamatuvar (2-7), antipiretik (7);

analjezik (8), antikonvü!zan (9), va' zokonstrüktör (10), antihelmentik (11), antibakteriyel (12), antiviral (13, 14), antifungal (15), tüberkülos, talik (16), antitümör (17) etki, mo- noamino oksidaz (18), hepatik mik- rozomal oksidaz (19), serin protei- naz (20) inhibitörü ve ~-adrenerjik

blokörü (21), adele ^gevşetici (22), gibi bir çok farmakolojik etkisi mevcuttur. Antienflamatuvar etki~

li Benoksaprofen (7, 23) ve adele

gevşeticisi Zoksazolamin (22) iyi bi- linen benzoksnzol türevlerindendir.

Benzoksnzol türevlerinin biyolojik etkileri arasında en önemlilerinden birisi antienflamatuvar etkidir. Bu

etkinin açıklanmasında bugün ka- bul edilen n1ekanizmalar arasında

prostaglandin sentezinin inhibisyo-

mı (24-26) ve siklik AMP üzerine et- ki (27) yer almaktadır. Benoksapro·

fenin; prostaglandin sentezini çok

zayıf olarak inhibe ettiği belirtil~

diğinden (7), etki mekanizma.sının

siklik AMP üzerinden olabileceği düşünülmüştür. Histaminin ise sik·

Iik AMP seviyesi üzerine etkili ol-

duğu saptanmıştır (27, 28). Ayrıca,

benzoksazol türevlerinin antienfla- matuvar etkileri oldukça fazla ça-

lışılmasına rağmen, enflamasyon mediatörlerinden histamine kar;;ı

etki üzerinde durulmamıştır. Bun~­

denlerden dolayı, benzoksazol tü- revlerinin antienflamatuvar etki

mekanizmasına katkıda bulunabile-

ceği düşüı1cesiyle biyolojik etki ola- rak antihistaminik etki ele alınmış­

tır. Böylelikle, histamine karşı et- ki gösteren bileşiklerin dolaylı ola- rak siklik AMP seviyesine etki ya- pabilecekleri düşünülmüştür.

GEREÇ VE YÖNTEM Kimyasal Bileşikler :

·Çalışmalar esnasında kullanı­

lan ·bütün çözücüler (Aldrich, Merek v.e Baker) teknik ya da analitik ni-

teliktedir. Sentez başlangıç mad·

deleri olarak kullanılan o-aminofe- nol. ve tüın sübstitüe fenilasetik asitler (Ega, Merek) arı bileşikler­

dir. Aletsel analiz çalışmalarınd'.l,

spektra! saflıkta kloroform-d (Merek), kromotografik çalışmalar­

da Kiselgel HF254 (Merek) kulla·

nıldı.

Elektronik Cihazlar :

Aletsel analiz çalışmalarında

Erime Noktası Tayin Cihazı (Mett- ler FP-5 ve FP-51), Infrared Spektro- fotometresi (Pye Unicam SP 1025).

Ultraviyole Spektrofotometresi (Pye Unicam SP 1700)1 Nükleer Magne, tik Rezonans Spektrometresi (Per- kin Elmer 32) ve Kütle Spektromet- resi (Dupont 21 490-B)• kullarulmış­

tır.

Pollfosfat Esterlniıi

Hazırlarulışı :

150 g (1.06 mol) fosforpentaok- sit, 300 ml metanolünden arıtılmış

kloroform içinde 150 mi dietileter (1.44 mol) ile ortamdaki çökelek ta·

mamen kaybolup da berrak bir çö- zelti oluşana kadar geri çeviren so-

ğutucu altında ısıtıldı. Cam pamu-

ğundan süzüldükten sonra rotova- porda yoğunlaştırıldı. 36 saat 40'C de vakum etüvünde tutulduktan sonra 373.98 g ürün elde edildi (Ve- rim % 82.01) (29).

Benzoksazol Halka Sisteminin

Oluşturulması :

Benzoksazol halka sisteminin

oluşturulabilmesi için yararlanılan

iki değişik katalizöre göre· iki yön- tem uygulandı. Bu yöntemlerden birinde polifosfat esteri (30), diğe­

rinde ise po!ifosforik asit (31) su çekici ajan olarak konuldu.

Genel Yöntem 1: O.Ol mol o-a- minofenol ile 0.015 mol değişik fe- nilasetik asitler i l g polifosfat es- teri içinde manyetik karıştırıcı ve

yağ banyosu üzerinde, geri çeviren

soğutucu altında karıştırılarak ısı~

tıldı.

277

Genel Yöntem H: O.Ol mol o-a- minofenol ile 0.02 -mol sübstitüefc- nilasetik asit 12 g polifosforik asit içinde manyetik karıştırıcı ve yağ

banyosu üzerinde, geri çeviren so-

ğutucu altında karıştırılarak ısıtıl­

dı.

Her iki yöntemde uygulanan

ısı ve sürelerin sonunda meydana gelen ürün buzlu suya döküldü ve

karıştırıldı. Turnusol kağıdına al- kali reaksiyon verinceye kadar ⁰/o

10 luk NaOH çözeltisi ilave edildi.

Benzenli tabaka su ile nötr reak- siyon verinceye kadar yıkandı.

Vakumda yoğunlaştırıldı. Susuz Na₂S0₄ üzerinden kurutuldu, tek- rar vaktimda kuruluğa kadar uçu- ruldu. Kristalizasyon çözücüsü için- de çözülüp 200 mg aktif kön1ür ile rengi giderildikten sonra kristallen- dirildi. Süzülüp alındı ve vakum etüvünde oda ısısında 'kurutuldu

(Şekil 1).

©r OH @

©rOH

. • + H0

2C-CH

2

o

^~'~: o

NH

NH/ •

Şekil 1. 2-(p-Sübstitüebenzil) benzoksazol türevlerinin genel elde ediliş

reaksiyonu

Spektral Analizler :

Bileşiklerin UV spektrumları

1-oktanol içinde alındı. Çözeltiler 1.69 x ıo-s - 2.80 x ıo-s M konsan- trasyonda hazırlandı. IR spelı::trum­

ları potasyum bromür pelletleri halinde, NMR spektruınları ise klo·

roform-d içinde çözülerek alındı.

Kromotografik çalışmalar için in- ce tabaka kromatografisi uygulan-

dı, adsorban olarak Kiselgel HF₂₅₄ kullanılarak plaklar Camag İnce Tabaka yayıcısı ile 0.300 mm ola- rak hazırlandı. Plaklar ıos·c !ık

etüvde 1 saat tutularak aktive edil- di. Rf değerlerinin hesaplanmasın­

da selvan olarak kloroform kul-

lanıldı ve lekelerin belirlenmesi için UV ışığı ve Dragendorff belirtecin- den yararlanıldı.

Ahtihistaminik Etki Tayini:

Sentez edilen 2-benzilbenzoksa- zol türevlerinin histaminin kastırı­

cı etkisine karşı ·⁰/o inhibisyön

de-

ğerleri Magnus tekniğinden yarar-

lanılarak bulundu (32, 33). Bu çalış­

mada izole organ banyosu içinde kobay ileumu kullanıldı. Bileşikler

suda çözünmedikleri için ^tıtı 60 lık

etanol çözeltisinde çözülerek hazır­

landı.

Bileşiklerin histamini inhibe edici etkilerinin saptanması ama-

cıyla kobay ileumu izole organ banyosuna asıldı. 1 ml sinde 1 y histamin içeren 0,1 mi histarnin çö- zeltisi ile ileum kontrakte edildi ve kontraksiyon değeri kimografa kay- dedici ile çizdirildi. Daha sonra his- taminin etkisini önlemek n1aksa-

dıyla i!eum Tirod çözeltisi (32) ile 3 kez yıkandı. Çözücü olarak o/o öO

lık etanol çözeltisi kulla:nıldığından,

bu çözeltinin ileum üzerindeki etki- sini saptamak amacıyla 0.1 ml lik miktar ile ileum 5 dakika bekletil- di. Daha sonra 0.1 y histamin veri- lerek kimograf üzerine kasılma yazdırıldı. Üç kez ilewn Tirod çö- zeltisi ile yıkandıktan sonra 3 da- kika dinlendirildi. 0.1 y histamin uygulanarak meydana gelen kasıl­

ma kaydedildi. Cevaplar ilk hista- minin cevapları ile aynı olana ka- dar bu işlem tekrar edildi. İleum 3 defa Tirod çözeltisi ile ^yıkana­

rak 3 dakika bekletildi. Daha son- ra 1.24xl0-⁸ mol/ml konsantrasyon- da 0.1 rol madde içeren çözelti ile 5 dakika etki altında bırakıldı. Bu sürenin sonunda, tekrar 0.1 y his- tamin verilerek kontraksiyon göz- lendi ve bu kontraksiyon değeri ki- mografa çizdirildi. İleum Tirod çözeltisi ile 3 kez: yıkanarak hista- min ile verilen antihistaminik mad- de ortamdan uzaklaştırıldı. Aynı işlemler tüm maddeler için riynı şe­

kilde yapıldı. Her bileşik ve % 60

!ık alkol çözeltisi için en az 3 kez

olmak üzere deneyler tekrarlana- rak bulunan değerlerin ortalama-

ları alındı. Bileşiklerin °ıo inhibis- yon değerleri Tablo 1 de verilnı.iş­

tir.

BULGULAR

2-Benzilbenzoksazol (I):

Genel yöntem I'e göre l.091 g o-aminofenol ve 2.042 g fenilasetik:

asit kullanılarak yapılan sentezde, 2.5 saat sürede 100-IOS'C lik sıcak­

lık uygulandı. Kristallendirme çö- zücüsü olarak eter-petrol eteri ka-

rışımı kullanıldı ve 1.537 g saf bile-

şik elde edildi (Verim % 74) (9,34 - 36).

UV Spektrumu :

A.

NMR Spektrumu:

ö

(benzil grubunun metilen protonla-

rı, 2H, s), 6.88-7.78 (tüm fenil pro-

tonları, 9H, m).

Kütle Spektrumu: M+ 209 (Mo- leküler iyon, ana pik, ·% 100), m/c 208 (M+ -1,. hidrojen kopüşu, qıo

26), m/e 180 (M+ -29, Hc~o+

kopuşu, % 12), m/e 91 (tropilyum katyonu, % 87), m/e 65 (siklopen·

tadienil katyonu, m/e 91-25 asetilen

kopuşu, % 18).

2-(p-Metoks!lbenzil)benzoksa·

zol (il):

Genel yöntem I'e göre 1.091. g o-aminofenol ve 2.493 g p-metoksi- fenilasetik asit kullanılarak yapı­

lan sentezde, 4.S saat_ süred~ 100 - 279

Tablo 1. Sentezlenen 2-Benzilbenzoksazol Türek.Ieri ve 'l.24Xl0-8 mol/m1 Konsantrasyondaki Bileşikleriıi, 0.1 ti Histan1ine Ka:rşı ¹?ıı İn­

hibisyon Değerleri

: ©r~>-CH,-@-R

' 4 3

6 5

Bil. Na R E-.:\. (°C) ;'f

Dei;eri

I H

" I I 57 .. 0 ^{• .} 29 .. 56

"III ^cı 84.1 c,73

IV Br (). ?Cı )8 .. 16

• v

• İlk kez bu çalışmada sentezlenmiştlr.

105'C !ık sıcaklık uygulandı. Kris- tallendirme çözücüsü olarak meta- na! kullanıldı ve 1.202 g saf bileşik

elde edildi (Verim % 50).

UV Spektrumu : ). maks. 209 (log E : 4.3155), 233 (log E : 4.2527), 273 (log E : 3.9051) ve 279 nm (log

E : 3.9089).

NMR Spektrumu:

ö

(2. konumdaki benzil grubunun me- tilen protonları, 2H, s), 6.86 (3',5'.

konumlardaki protonlar, 2H, d), 7.13-7.78 (4,5,6, 7,2' ve 6'. komım­

lardaki protonlar, 6H, m).

Kütle Spektrumu: M + 239 (lV!o- Jeküler iyon, % 75), m/e 224 (M+

--15, metil kopuşu, % 43), ın/e 121 (metok-sitropilyum katyonu, ana

pik, % 100), m/e 77 (C5H₅N+ iyonu,

% 14), m/e 63 (C₅H₃+ iyonu,% 11).

2(p-Klorobenzil)benzoksazol : (UI) :

Genel yöntem I'e göre 1.091 g o-aminofenol ve 2.5559 g p-klorofc- nilasetik asit kullanılarak yapılan

sentezde, 2.5 saat sürede 100-105'C

lık sıcaklık uygulandı. Kristallendir- me çözücüsü olarak metanol kul-

lanıldı ve 1.336 g saf bileşik elde edildi (Verim % 55).

UV Spektrumu : ). maks. 208 (log E : 4.3269), 272 (log E : 3.7619) ve 279 nm (log E : 3.7587)

NMR Spektrumu :

8

rı, 2H, s), 7.08-7.83 (tüm fenil proton-

ları, 8H, m).

Kütle Spektrumu: M+ 243/245 (Moleküler iyon, ana pik, % 100), m/e 242/244 (M+ -1,, hidrojen lrn-

puşu, % 13), m/e (M+ -35/37, klor

kopuşu, % 30), m/e , 125/127 (klo- rotropilyum katyonu, ⁰/o 34), m/e 89 (m/e 125/127-36/38, hidroklorik asit kopuşu, % 16), m/e 63 .(C₅H_{3 •} iyonu, m/e 89-26, asetilen kopuşu,

% 16).

2-(p-Bromobenzil) benzoksazol : Gene1 yöntem I'e göre 1.091 g o-a·minofenol ve 3.226 g p-bromofe- nilasetik asit kullanılarak .-yapılan

sentezde, 2.5 saat sürede 105-llO'C

!ık sıcaklık uygulandı. Kristallen-

dirrtıe çözücüsü olarak -metanol

kullanıldı ve 1.759 g saf bileşik elde edildi (Verim % 61) (20).

UV Spektrumu : ). maks. 211 (log E : 4.4262), 272 (log E : 3.8370) ve 279 nm (log E : 3.8169).

NMR Spektrumu : 0 ppm 4.23 (benzi! grubunun metilen protonla-

rı, 2H, s), 7.10-7.85 (tilm fenil pro-

tonları, 8H, m).

Kütle Spektrumu : M + 287 /289 (Moleküler iyon, ana pik, % 100),

ın/e 286/288 (M+ -1, hidrojen ko-

puşu, % 10), m/e. 208. (M+ -79/81, brom kopuşu, % 53), m/e 207 (M+

-80/82, hidrob.romik asit kopuşu,

% 13), m/e 169/171 (bromotropil- yum katyonu, % 35), m/e 89 (m/e 109/171-80/82, hidrobromik asit ko- puşu, % 19), m/e 63 (C₅H₃+ iyonu, m/e 89-26, asetilen kopuşu, % 13).

2-(p-Nitrobenzil)benlı:oksazol : Genel yöntem II'e göre 1.091 g · o-aminofenol ve 3.623 g p-nitrofeni- lasetik asit kullanılarak yapılan

sentezde, 135~C de karışım sıvı ha- le geçti. D_aha s_onra sıcaklık Jl0°C a düşürü\dü, 1.5 saat sürede 110 - 120°C Iık ısıda reaksiyon. yürütül- dü. Kristallendirme çözücüsü ola- rak metanol kullanıldı ve 1.541 g saf bileşik elde edildi (Verim % 61).

UV Spektrumu : ). maks. 208 (log E : 4.4092), 273 (log E : 4.1664) ve 279 nm (log E : 4.1401).

NMR Spektrumu :

S

rı, 2H, s), 7.20-7.90 (4, 5, 6, 7, 2' ve 6'.

konumlardaki -protonlar, (ıH, m), 8.22 (3' ve 5'. konumlardaki proton·

!ar, 2H, d).

Kütle Spektrumu : M + 254 (Mo- leküler iyon, ana pik, % 100), m/e 208 (M+ -46, nitro kopuşu, % 29), m/e 207 (m/e 208-1, hidrojen kopu;

şu, % 18), m/e 89 (m/e 207,118, ben·

zoksazol ^kopuşu, % 27), m/e 78 (C₅H₄N+ iyonu, % 16), m/e 77 (C₅H₃N+ iyonu, % 11), m/e 53 (C₅H₃+ iyonu m/e 89-26, asetilen

kopuşu, % 23).

Tilin Bileşiklerln IR Spektrum- lan:

IR spektrumlannda görülen bantlar bütün bileşikler için benzer- dir (37). Bu bantlar şu şekildedir:

3100-3000 cm-1 =C-H gerilimleri, 2980:2350 cm-1 -C-H gerilimleri, 1625-1615 cm-1 C-H eğilimleri,

700-850 cm-1 C-H plan dışı eğilim­

leri (sübstitüe benzen halkalar1).

Ayrıca, 2-(p-nitrobenzil) benzoksa- zolde 1360-1350 cm-¹ de _simetrik nit- ro gerilimleri ve 1540-1530 cm-¹ 9-c asimetrik nitro gerilimleri görül- dü.

SONUÇ VE TARTIŞMA

Bu araştırmada, 3 tanesi ilk kez olmak üzere, toplam 5 adet 2-benzilbenzoksazol türevi sentez-

lenmiştir. Bileşiklerin benzil gru- bu para konumundan serbest ol-

di.ığu gibi,' metoksil, -klor, brom gi- bi elektron veren ve nitro gibi elektron çeken grupları içermek- tedir.

Benzoksazol halkasının kolay parçalanabilir özelliği nedeniyle (38), bu tip yapıların eldesinde kul-

lanılan Phillips yöntemi (39) gibi kuvvetli asitlik ortamlarda ha:lka kapama işlemi gerçekleştirileme­

di. ^Ayrıca, zamana ^bağlı olarak yük- sek sıcaklıkda halka açılarak amid

şekline dönüştüğünden (Şekil !), düşük ısı ile yürüyebilen rea:ksi-

yanlar tercih edildi. Pridin ve ksi- len gibi çözücüler içinde yürütülen

reaksiyonların veriminin az olma-

sı nedeniyle, kondensasyon ajanı

olarak 100-120°C civarında çalışma­

ya olanak veren polifosfat esteri

kullanıldı. Benzi! grubu üzerinde para konumundan nitro taşıyan

türevde(V), nitronun negatif me- zomer etki özelliğinden dolayı po- ,lifosfat esteri ile sentez verimi dü-

şük olmuştur. O nedenle polifosfo- rik asit ile bu bileşik elde edildi.

2-Beniilbenzoksazol türevi bile-

şiklerin yapıları UV, IR, NMR ve Kütle spektroskopisi ile kanıtlan­

dı. IR spektrumlarında görülen bantlar, bulgular ^kısmında verildi-

ği gibi bütün bileşikler için ben- zerdir. Para konumunda halojen bulunan_ türevlerde C-halojen geri- lim bantları bileşiklerin yapılarının karışık olmaları ve bu bantların

moleküler vibrasyon bölgesinde görülmesi nedeniyle kesin olarak

sapta_namamıştır. NMR spektrum-

larında fenil protonlarının sinyalle- ri, benzi! grubunun para konumun- da yer alan sübstitüentlere gÖ'fe

değişmektedir. Benzil grubtınun

metilen protonları tüm bileşikle­

rin spektrumlarında 4.20-4.42

1i

iyonlardır. II. Bileşikte ise ana pik metoksitropilyum katyonudur. Mo- leküler iyon ise O/o 74 olarak bulun-

muştur. Molekülün dayanıklı olma-

sı nedeniyle benzoksazol halkasının parçalanması sonucu oluşan pikler spektrumlarda görülmemiştir.

Sentezlenen bileşiklerin enfla- masyon mediatörlerinden histarni- ne karşı etkileri Magnus tekniğin­

den faydalanılarak, izole organ ban-

yoşu içinde, kobay ileurnu ile ça- Iışiiarak saptanmıştır. En etkili tü- rev olarak 2-(p-bromobenzil)ben- zoksazol (İV) bulU1lJiluştur (% İnh.:

58.16). Bileşiklerin yapıları ile etkile- ri arasındaki ilişki incelenecek olursa, para konumuna metoksil, klor, brom gibi elektron verici gruplar yerleştirildiğinde, bu ko- numdan sübstitüe edilmemiş olan türeve (I) göre etki artmaktadır.

Bunun tersi olarak aynı konuma nitro gibi elektron çekici bir grup

yerleştirildiğinde ise etki azalmak·

tadır.

Antienflamatuvar etkinin açık­

lanmasında bugün kabul edilen me- kanizmalar arasında siklik AMP seviyesine etki- de yer almaktadır

(27). Histaminin de siklik AMP üze- rine etkisi olması nedeniyle (27, 28), 2-(p-sübstitüebenzil) benzoksazol tü- revlerinin histamine karşı etkileri

araştırılarak, etkili bulunan bu bile·

şiklerin, siklik AMP'ye de dolaylı

olarak etki yapabilecekleri düşü­

nülmektedir.

(Geliş Tarihi : 14.6.1985)

KAYNAKLAR

1. Cashin, C.H., Dunwell, D.W., Evans, D., Hicks, T.A., Kitchen, E.A., «2-Aryl-5-benzoxazolealka- noic Acid Derivatives with No- table Antiinflammatory Acti- vity», J, Med. Chem., 18 (1), ö3 -55, 1975.

2. Evans, D., Dunwell, L.W., Hicks, T .A., «Synthesis and Antiinflammatory Activity ·Jf Some 2-Heteroaryl-cx'·Methyl-5- Benzoxazoleacetic Acids», J.

Med. Chem., 18(11), 1158-1159, 1975.

3. Evans, D., Dunwell, D.W., «Synt- hesis and Antiinflammatory Activity of Some 2-Aryl-6-ben- zoxazoleacetic Acid Derivati- ves», J. Med, Chem., 20(6), 797- 801, 1977.

4. Evans, D., Dunwell, D.W., Hicks, T.A., <<o-Aminophenol Derivatives)), Bıit. 1, 435, 722, 12 May. 1976.

5. Evans, D., Smith, C.E., Willi- amson, W.R.N., «Synthesis and Antiinflammatory Activity :>f Some 2-Substituted 4- and 7- Benzoxazoleacetic and cx -Met- hylacetic Acids», J. Med. Chem., 20(1), 169-171, 1977.

6. Rips, R., Lachaize, M., Albert, O., Dupont, M., «Antiinflaın­

matory 2~Arylbenzoxazoles);.,

Chim. Ther., 6(2), 126-130, 1971.

7. Cashin, C.H., Dawson, W., J(itc- hen, E.A., «The Pharmacology of Benoxaprofen (2-(4-chloro- phenyl)-

a

Unrelated ta Inhibition · ıf

Prostaglandin Synthesis», J.

Pharm. Pharmac., 29, 330-336, 1977.

8. Evans, D., Dunwell, D.W., Hicks, T.A., «Benzoxazole Deri-

283

vatives:ı>, Ger. Offen. 2,-324, 443, 29 Nov 1973, Ref: Chem, Alı­

str., Vol. 80, 70798 s, 1974.

9. Bywater, W.G., Coleman, W.R.,

Kamın, O., Merritt, H.H., <(Synt- hetic Anticonvulsants. Prepa- ration and Properties of Some Benzoxazoles», J.- Am. Chcnı.

Soc., 67, 905-907, 1945.

10. Panov, I.V., Bednyagina, N.P.,

«Structure and Pharmacologi- cal Activity of 2-Hyd!azinoben- zoxazoles», Farmakol. (i) Tôks:i.- kol., 20(6), 25-27, 1957. Ref:

Chem, Abstr., Vol. 52, 104241, 1960.

11. Haugwitz, R.D., Aİıgel, R.G., Jacops, G.A., ·Maurer, B.V., ^N:.ı­

rayanan, V.L., Cruthers; L.R., Szanto,- J., «Antipatasitic _ı\­

gents. 5. Synthesis and Antihel- mentic Activity of 2-Heteroaro- matic-substituted lsothiocya- natobenzoxazoles and Beilzot- hiazoles», J, Med. Chem., 25, 969-974, 1982.

12. Feuer, H., LaWrence, 'J.P., ·<<Bi- ocidal Dihalomethylnitro He- terocycles», ^Ger~ Offen. 2, 450, 864, 30 Apr 1975. Ref: Chem.

Abstr., Vol. 83, 58802t, 1975.

13. Haskell, T.H., Peterson, F.E., Watson, D., Plessas, N.R., Cul- bertson; 'T.", «Nelıranıinidase

Inhibition and Vira! Chemot- herapy», J. Med. Chem., 13(4), 697-704, 1970.

14. Skinner, W.A., Gualtiere, F., Brody, G., Fieldsteel, AB., •An- tiviral Agents. 1. Benzothiazb- le and Benzoxazole Analogs of

2-(o< 'Hydroxybenzyl) - benzimi- dazole», J. Med. Chem., 14(16), 546-549, 1971.

15. Winkelmann, E., Raether, W.

Sinharay, A., «Chemotherapeu- tical Active Nitro Compounds.

4,5-Nitroimidazoles. Part il», Arzneim.-Forsch., 28(31), 351 . 366, 1978.

16. Wagner, W.H., Vonderbank, I-L, _

«Uber die Hemmwirkung Eini- ger Amine auf das Washcstum von Tuberkelbazillen», «Natur·

wlssenschaften, 36, ^30, 1949.

17. Schulze, W., Futsche, W., Jun- gstand, W., «Schiff Bases and

Phenylıiitrones of Some N-He- terocyclic Compounds», Arz- neim.-Forsch., 15(10), 1235-1238, 1965.

18. Bolt, A.G" Ghosh, P.R, Sleigh, M.J., «Benzo~2,5-o'xadiazoles. A Novel Class of Heterocyclic Monoamine Oxidase Inhibi- tors», Biochem .. Pharmacol., 23 (14), 196:t1968, 1974.

19. Holder, G.M., Little, P.J., Ryan, A.J., Watson, T.R., «lnhibitors of Hepatic Mixed Function 0- xidases-II. Some Benzimidazo- les, Benzoxazole and Benzot- hiazole Derivatives>), Biochem.

Pharmacol., 25, 2747-2750, 1976.

20. Wagner, G., Eppner, B., «Synt- hesis of 2-(4-AmiC!inophenyl)- benzofuran, ^~ benzoxaz6le and -benzothiazole as -well 'as of 2- (4-Amidinobenzyl) benzoxazo.·

le», Pharmazie, 35(5-6), · 285-288, 1980.

21. Crowther. A.F., Howe, R., Mc . Loughlin, B.J., Malbion, K., Rao, B.S., Smith, L.H., T_urrter, R.W» «(1-Adr7nergic Blocking Agents. 12. Heterocyclic Com- poU.nds Related to Proprano- lol», J., Med. Chem.; 15(3), 261J.

266, 1972.

22. Daniels, T.C., Jorgensen, E.C.,

«Central Nervous· System Dep- ressants», Wilsoo, ___ Ç_,Q._, _____ GJs: __ _ vold, O., Doerge,. -R.F., (ed), Textbook of Organic Medicinal and Pharmacetical . Che~stry, Philadelphia-Toronıo, J.P, Lip- pincott Company, 421, 1971.

23. Thomas, G., «lnhibition of Cal- cium ionophore A 23187-indıı­

ced Contraction of Guinea-pig Ileum by Antiinflammatory Agents», J. Pharm. Pharmacol., 32, 141-142, 1980.

24. Yoshimoto, T., Yamamoto, S., Hayaishi, O., «Selcctive Inhibi- tion of Prostaglandin Endope- roxide Thromboxane Isomera- se by 1-Carboxyalkylimidazo-

!es., Prostaglandins, 16(4), 529- 539, 1978.

25. Flower, R.J., •Drugs which In- hibit Prostaglanclin Biosynthe- siso, Pharmacol. Rev., 26(1), 33- 63, 1974.

26. Bowmann, W.C., Rand, M.J., cProstaglandins», Textbook of Phannacology, Oxford, Black- well Scientific Publications, 12.

39, 1980.

27. Melmon, K.L., Bourne, H.R., a:Mechanisms of Inflammati·

on», Clln; PharmacoL 1Jıer., 16 (5 Part 2), 886-891, 1974 .

28. Whittlc, B.J.R., •Calcium and thc Inhibition of 1-listamine Releasc from rat Peritoneal Mast Cells by Non-steroid An- tiinflammatory Agents», Br. J.

Pharmacol., 58(3), 446, 1976.

29. -Fieser, L.F.·,, fieser, M·.,-Rea.

gents for Organic SmVıt'.!sis,

New York - London_- Sydney, John Wiley and Sons,. Yol. I, 892, 1967.

30. Kanaoka,-Y., Hamada, T., Ya.

nemitsu, O., «Polyphosphatc Ester as a Synthetic Agent.

Syntheses of 2-Substituted-Ben- zoxazoles and Benzothiazoles with PPE-. Chem. Phann. Bul!., 18(3), 587-590, 1970.

31. Hein, D.W., Allıeim, R.J., Lea- vitt, J.J., «The Use of 2-Aryl and 2-Alkyl-substituted Benzi- midazoles, Benzoxazoles and Benzothiazoles», J. Amer.

Chem. Soc., 79, 427-429, 1957.

32. Vugman, I., Rocha E Silva, M., «Tissues and Body Fluids», Eichler, O. E., Farah, A. (ed), Histamine artd Antlhistaminics, Berlin-Heidelberg-New York, Springer-Vcrlag, Vol. 18, 86, 1966.

33. Özden, S., «3H-İmidazo (4,5-b) ve (4,5-c) pridinlerin 2-Alkil Sübs-

titüe Türevlerinde Nicel Yön·

den Yapı-Etki Bağdaştırılmaq

Üzerinde Araştırmalar», A.Ü.

Ecz. Fak., Doç. Tezi. 1977.

34. Hamer, F.M., «Some Chain.

substituted Methinecyanines

~85.

and Styryl Dyes», J. Cheın. Snc.

1480-1498, 1956.

35. Higginbottom, R., Suschitzky, H., «Syllthesis of HeteröCyc- Iic Compoi.ınds», J. Chem, Soc.

2367-2370, 1962.

36. Rash, }'.H., Swanson, C.E., «2·

Substituted Benzoxazoles», Ger. Offen. 1, 939, 072, 05 Feb 1970.

37. Simanov, A.P., Bazov, V.P., Braz, G.I., 'Vozılesenokaya, N.

N., Yakubovich, A.Y~, «Infrared AbS.orb,tion sPectra"'of Benzox~

azoles», Khim; Geterosikl.

·so-

· edin., Sb. 2, 292-299, 1970. Ref:

Chem, Abstr., Vol. 77, 74375n, 1972.

38. Skraup, S., Moser, M., «·Benzox- azole Derivatives~>, ·Ber.

s_SB,

1080-1101, 1922.

39. Phillips, M.A., «The Formation of 2-Substitutedbenzimidazcı. , .!es», J. Chem. Soc., 2393, 1928.

Enstrumanta! Analizdeki· kıy­

metli y·ardı~Iarındall dolaYı Sayın Doç. Dr. Tuncel· Özden'e teşekkür­

lerimizi sunarız.