NKÜBAP.00.20.AR.12.11 nolu proje
NONSELEKTİF α-ADRENERJİK BLOKER OLAN FENTOLAMİN MESİLATIN KORONER ARTER BYPASS GREFTLERİ ÜZERİNDEKİ ETKİLERİNİN İNCELENMESİ
Yürütücü : Doç. Dr. Selami GÜRKAN Araştırmacı: Doç. Dr. Özcan GÜR
Doç. Dr. Semil Selcen GÖÇMEZ TEKİRDAĞ - 2015
ÖNSÖZ
Bu projede Fentolamin mesilatın koroner bypass operasyonunda kullanılan vasküler greftler üzerine olan etkileri incelenmiştir. Çalışma NKÜBAP.00.20.AR.12.11 nolu proje olarak desteklenmiştir.
İÇİNDEKİLER
ÖZET………..6
ABSTRACT………..7
GİRİŞ VE AMAÇ ... 8
GENEL BİLGİLER ... 11
TARİHÇE ... 11
GREFTLER ... 12
FENTOLAMİN ve ETKİLERİ ... 24
İLAÇLARIN DOZ - YANIT İLİŞKİLERİ... 26
GEREÇ VE YÖNTEMLER ... 27
BULGULAR ... 32
TARTIŞMA ... 36
KAYNAKLAR ... 40
TABLO VE ŞEKİL LİSTELERİ
Tablo 1. Arteriyel Greftler
Tablo 2. Arteriyel greftlerin fonksiyonel sınıflaması
Tablo 3. Arteriyel ve venöz greftlerin temel histolojik özellikleri Tablo 4. Hastaların preoperatif ve peroperatif verileri
Resim 1. Fentolaminin kimyasal yapısı
Resim 2. Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri Resim 3. Non-Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri Resim 4. Fentolaminin ITA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri
Resim 5. Fentolaminin RA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri Resim 6. Fentolaminin SV üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri
SİMGE VE KISALTMALAR APZ : Aktive protrombin zamanı
DM : Diyabetes Mellitus
EKGF : Endotel Kaynaklı Gevşetici Faktör EF : Ejeksiyon Fraksiyonu
GEA : Gastroepiploik Arter
HT : Hipertansiyon
İEA : İnferior Epigastrik Arter
IMA : İnternal Mammarian Arter
İTA : İnternal Torasik Arter
KABG : Koroner Arter Baypass Greft KOAH : Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
KPB : Kardio-pulmoner baypass
LAD : Sol Ön İnen Arter NO : Nitrik oksit
PBZ : Parsiyel Bypass Zamanı
RA : Radial Arter
SEA : Süperior Epigastrik Arter
SV : Safen Ven
TBZ : Total Bypass Zamanı
YBÜ : Yoğun Bakım Ünitesi
ÖZET Amaç
Aterosklerotik koroner arterlerde adrenerjik tonus artmıştır. Bu çalışmada, reversible nonselektif α-adrenerjik bloker olan fentolaminin koroner arter bypass greftleri üzerinde olan in vitro etkilerini ve diyabetik ve nondiyabetik hastalardaki bu etkilerini karşılaştırmayı amaçladık.
Çalışma Planı
Elektif koroner arter bypass cerrahisi yapılan toplam 30 hasta (15 diyabetik and 15 nondiyabetik) çalışmaya dahil edildi. Her iki gruptada 16 internal mammaryan arter (İMA), 16 safen ven ve 16 radial arter örneği organ banyosu düzeneğinde çalışıldı.
Fentolaminin artan dozlarda verdiği vazodilatasyon yanıtları kaydedildi.
Bulgular
Greftler fentolamine verdiği vazodilatasyon yanıtına göre karşılaştırıldığında internal mammaryan arter en potent greft olarak görülürken bunu sırasıyla radial arter ve safen ven takip etti. Nondiyabetik hastalarda vazodilatasyon yanıtları diyabetik hastalardan daha fazla görülmesine rağmen iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı.
Sonuç
Nonselektif α-adrenerjik bloker olan fentolamin diyabetik ve nondiyabetik hastalarda koroner arter bypass greftlerinde benzer oranlarda vazodilatasyon etki göstermiştir ve topikal ve intravenöz olarak perioperatif peryotta güvenle kullanılabilir.
Anahtar sözcükler: Fentolamin; koroner arter bypass greft; vazodilatasyon.
ABSTRACT
Background
Adrenergic tonus is increased in atherosclerotic coronary arteries. In this study, we aimed to demonstrate in vitro effects of phentolamine, a reversible nonselective adrenergic blocker, on coronary artery by pass grafts(CABG) and compare its effects in diabetic and nondiabetic patients.
Methods
A total number of 30 patients(15 diabetic and 15 nondiabetic) who were assigned to elective CABG surgery were enrolled into the study.For both groups of patients, 16 internal mammarian artery (IMA) samples, 16 saphenous vein samples and 16 radial artery samples were collected and suspended into the tissue bath system. The vasodilatation responses to increasing doses of phentolamine were recorded.
Results
When grafts were compared in terms of amount of vasodilatation to phentolamine, IMA had the most prominent vasodilatation followed by radial artery and saphenous vein respectively. Although the vasodilatation responses in nondiabetic patients were numerically higher than diabetic patients, there was no statistically difference between the groups.
Conclusion
Phentolamine, a nonselective blocker, is proven to have equal vasodilatory effects in diabetic and nondiabetic CABG grafts and can safely be used both intravenously and topically in the perioperative period.
Key Words : Phentolamine; coronary artery bypass graft; vasodilatation.
GİRİŞ VE AMAÇ
Kalp cerrahisi ve kardiopulmoner bypass’taki ilerlemeler bu operasyonların dünyada ve ülkemizde sıkça ve başarı ile yapılmasını sağlamıştır (1,2). Koroner arter
bypass greft (KABG) operasyonları, kalp damarlarının darlık olan kısmının distaline yeterli kan akışı sağlayarak, bu damarların beslediği bölgelerdeki iskemik miyokardın kanlanmasını ve böylece myokardın daha iyi kasılmasını sağlayarak hastanın fonksiyonel kapasitesini arttırmakta ve iskemik göğüs ağrılarını ortadan kaldırarak yaşam kalitesinin ve yaşam süresinin artmasına yardımcı olmaktadır. KABG operasyonu sırasında greft olarak çeşitli arter ve venler kullanılmaktadır. İnternal torasik arter (İTA) ilk defa 1958 yılında Longmire ve asistanı tarafından sağ koroner arter endarterektomi sırasında koroner arterin onarılamayacak kadar hasar görmesi üzerine bu bölgeye bypass yapmak amacıyla kullanıldı (1). 1961 yılında Goetz sağ İTA - sağ koroner arter anastomozunu yaptı (1). Daha sonra Kolessov sol torakotomi ile sol İTA’yı, sol ön inen arter (LAD)’e anastomoz etti. Green 1965 yılında, İTA-LAD anastomozunu uyguladı ve bu çalışma ile bu tip anastomozun insanlarda uygulanabileceğini ve uzun dönem açıklığın mümkün olduğunu gösterdi (1). Koroner arter hastalığında ilk safen ven grefti kullanımı 1967 yılında Favalaro (3) tarafından yayınlanmıştır. Zaman içinde internal torasik arter (İTA) greftinin uzun dönem açık kalma oranlarının SV greftine göre belirgin olarak üstün bulunmasıyla İTA grefti
günümüzde en sık kullanılan greft konumuna gelmiştir (4-6). İTA greftinin bu başarısı ardından arteriyel greftlerin venöz greftlere göre üstün olup olmadığı sorusunu akla getirmiş ve beraberinde arteriyel greftler kullanılmaya ve yeni arteriyel greftler araştırılmaya başlanmıştır. Bu amaçla 1973 yılında Carpentier (7) ilk olarak radial arter (RA) greftini kullanmış fakat erken dönem kontrol anjiografilerinde bu RA greftlerinin tıkalı olduğunun görülmesi üzerine RA kullanımından vazgeçmiştir. Ancak 1992 yılında daha önce takılmış olan bazı RA greftlerinin yapılan kontrol koroner anjiografilerde açık olduğunun gözlenmesi bu greftleri tekrar gündeme getirmiştir (8,9). KABG operasyonu sırasında gastroepiploik arter (GEA), inferior epigastrik arter (İEA), splenik arter, subscapular arteer, inferior mezenterik arter, lateral femoral sirkumfleks arterin inen dalı, unlar arter, lateral kostal arter ve torakodorsal arterden biri veya birkaçı otojen greft olarak tercih edilen diğer greftlerdir (10-18). Greft seçiminde; hastanın yaşı, öyküsü, hastanın koroner arterlerindeki tutulumun yeri ve yaygınlığı, hastadaki greft olarak kullanılabilecek damar durumu ve operasyonun yapıldığı merkez ve cerrahın görüşü de etkilidir.
Koroner arter bypass greft cerrahisinin ilk zamanlarında İTA kullanımına öncülük eden cerrahlardan George Green (19) İTA’daki spazmın önlenmesinde papaverin enjeksiyonunu önermiştir. KABG cerrahisinin ilk günlerinde cerrahlar papaverinin efektivitesi ve uygun dozu hakkında bilgi sahibi değildi. Bu amaçla bilimsel çalışmalarını organ banyosu eşliğinde sürdürdüler (20). Organ banyosu çalışmalarında farmakologların elde ettikleri sonuçları kalp cerrahları ilk olarak intraopertif İTA kullanılan greftlerde flow ölçümü ile test ettiler (21). İzole organ banyosu çalışmaları bilim adamlarına ilaç etkilerinin mekanizmalarının açıklanmasında ve kontraksiyon - relaksasyon cevaplarının analizinde ve potens ve efektivite çalışmalarında in vivo deneylere göre daha gerçekçi sonuçlar elde edilmesine yardımcı olmuştur (21).
Koroner arter bypass greft operasyonlarında kullanılan greftin yapısal ve fizyolojik özelliklerinin greftin kısa ve uzun dönem açık kalma oranlarına etkisi büyüktür.
Operasyon sırasında mekanik veya farmakolojik nedenlerle oluşan greft spazmı erken çözülmez ise kısa ve uzun dönem greft açıklığını olumsuz etkileyebilir (22). Bu sebeple operasyon sırasında ve sonrasında kullanılan farmakolojik ajanların etkilerinin iyi bilinmesi gerekmektedir. Gerektiğinde uygun damar gevşetici ajanları
tercih ederek greft kan akımını iyileştirebilir ve greftte yapısal hasarlar en aza indirilerek uzun dönem açık kalma oranları arttırılabilir.
Koroner ateroskleroz, artmış α-adrenerjik vazokonstriksiyon ile birliktelik gösterir (23,24). Şiddetli koroner stenoz durumlarında α-adrenerjik tonus myokardiyal iskemiye sebep olabilir. Koroner rezistansı azaltmak için α-adrenerjik bloker ajanların kullanımı daha önceki yayınlarda bildirilmiştir (25-27). Ayrıca periferik dolaşımında artmış katekolamin düzeyleri olan kalp yetmezliği hastalarının vazodilatatör tedavisinde de kulanılabilir. Yine kalp cerrahisi sonrası sık karşılaşılan düşük kalp debisi durumlarında, bypass sonrası myokardiyal kontraktiliteyi arttırmak için fentolamin klinik ve deneysel olarak kullanılmıştır (28,29).
Koroner ateroskleroz ve bunun en önemli klinik göstergesi olan koroner arter hastalığı diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarının sonucudur ve diyabetik olmayanlara göre daha sık gözlenmektedir (30). Koroner bypass cerrahisi esnasında kullanılan otojen greftlerin patensisi hastaların mortalite ve morbiditesi ile yakından ilişkilidir. Endojen ve eksojen birçok etken bu greftleri etkilemektedir.
Bu çalışmada, nonselektif α-adrenerjik antagonist olan fentolaminin diyabetik ve non- diyabetik hastalarda koroner bypass greftleri üzerine olan etkilerini in vitro olarak incelemeyi amaçladık.
GENEL BİLGİLER TARİHÇE
Koroner arter dolaşımını iyileştirmeye yönelik ilk çalışmalar indirekt metodları kapsamaktaydı. İlk uygulamalarda servikal sempatektomi yolu ile kalbin hızı ve kontraktilitesi azaltılmaya çalışılmıştı (1). Kalbe yönelik operasyonlar ile koroner arter hastalığının tedavisi ise ilk olarak Beck tarafından denenmiş (Beck 1 ve 2 operasyonları), ancak yüksek mortalite nedeniyle vazgeçilmiştir (31). Kanada’lı cerrah Vineberg (32) 1946’da İTA’yı miyokard içinde açtığı tünele implante etmiş ve koroner arterler arasında anastomozlar gelişebileceğini ileri sürmüştür. Kalp akciğer makinesinin ve kardiopulmoner bypassın kalp cerrahisinde kullanılmaya başlanması bir dönüm noktası olmuştur. 1953 yılında Dr. Gibbon, atrial septal defekti kalp akciğer makinesi kullanarak başarılı bir şekilde opere etmiştir. 1955 yılında Dr. J.
Kirklin (33) Mayo klinikte ilk başırılı açık kalp ameliyatları serisini bildirmiştir. İTA ilk defa 1958 yılında Longmire ve asistanı (1) tarafından sağ koroner arter endarterektomi sırasında koroner arterin onarılamayacak kadar hasar görmesi üzerine bu bölgeye bypass yapmak amacıyla kullanıldı. 1961 yılında Goetz sağ İTA-sağ koroner arter anastomozunu yaptı (1). Daha sonra Kolessov sol torakotomi ile sol İTA’yı, sol ön inen artere (LAD) anastomoz etti. Green (1) 1965 yılında, İTA- LAD anastomozunu uyguladı ve bu çalışma ile bu tip anastomozun insanlarda uygulanabileceğini ve uzun dönem açıklığın mümkün olduğunu gösterdi. 1962’de koroner arteriyografinin ilk kez Cleveland Klinik’te Sones ve Shirley tarafından geliştirilmesinden sonra KABG operasyonları üzerine çalışmalar yoğunlaşmıştır.
1964’de 42 yaşında koroner endarterektomi yapılan bir hastaya zorunluluktan dolayı SV ile bypass yapılmış ve Johnson’ın yaptığı bu anastomoz ilk başarılı koroner
bypass sayılır (1). Bu dönemden sonra SV yaygın kullanım alanı bulmuştur. Takip eden yıllarda İTA greftinin SV greftlerine olan üstünlüğünün gösterilmesiyle beraber ilgi artmış olsa da 1980’li yılların başlarında İTA kullanımı %13 civarındaydı. Zaman içinde arteriyel greftlere olan ilgi artmış ve alternatif arteriyel greftler aranmaya başlanmıştır. Diğer arteriyel greftlerin İTA ile kombine olarak kullanıldığı, böylece tam arteriyel revaskülarizasyonun sağlandığı operasyonlar yapılmıştır (34). Günümüzde çok sayıda merkezde, cerrahın tercihine göre farklı greft seçimleriyle revaskülarizasyon prosedürleri uygulanmaktadır.
GREFTLER
Arteriyel Greftler ve Özellikleri
Koroner arter bypass greft operasyonlarında kullanılan standart SV grefti ile İTA’nın uzun dönem sonuçları karşılaştırıldığında İTA’nın açıklık oranının daha iyi olması İTA greftinin tercih edilmesine neden olmaktadır (4-6,35). Çalışmalar ven ve arteriyel greftler arasında bazı farklılıklar olduğunu göstermiştir. Bu farklılıklar; 1. Venler arterlere göre vazoaktif maddelere göre daha duyarlıdır (20). 2. Ven duvarları vazo vazorumlarla beslenirken, arteriyel duvarlar vazo vazorumların yanında arteryel lümendende beslenebilirler (36). 3. Arter endotelyumu, endotel kaynaklı gevşetici faktör (EKGF)’yi daha fazla salgılayabilir (37). 4. Venin yapısı düşük basınca duyarlı iken arter yapısı daha yüksek basınca duyarlıdır. KABG operasyonlarında İTA ve SV en sık kullanılan greft olmakla beraber bunların dışında kullanılan birçok otojen ve arteriyel greftler mevcuttur. KABG operasyonlarında kullanılan greftler Tablo 1’de görülmektedir.
Koroner arter bypass greft operasyonlarında kullanılan arteriyel greftler fonksiyonel olarak üç tipe ayrılır (Tablo 2). KABG operasyonlarında kullanılan arteriyel greftler ile venöz greftler arasında uzun dönem açıklık oranlarını etkileyecek temel histolojik farklılıklar bulunmaktadır. Arteriyel ve venöz greftlerin temel histolojik özellikleri Tablo 3’de gösterilmiştir (38).
Tablo 1. Arteriyel Greftler
İnternal Torasik Arter ( Sol ve Sağ )
Radial Arter
Sağ Gastroepiploik Arter İnferior Epigastrik Arter Splenik Arter
Subskapular Arter İnferior Mezenterik Arter
Lateral Femoral Sirkumfleks Arter’in İnen Dalı Ulnar Arter
İnterkostal Arter
Tablo 2. Arteriyel greftlerin fonksiyonel sınıflaması
Tip 1 Tip 2 Tip 3
Somatik Arterler
Splanknik Arterler Ekstremite Arterleri
Az Spastik Spastik Spastik
İnternal Torasik Arter Gastroepiploik Arter Radial Arter
İnferior Epigastrik Arter Splenik Arter Unlar Arter
Subskapular Arter İnferior Mezenterik Arter
Lateral Sirkumfleks Arter
Tablo 3. Arteriyel ve venöz greftlerin temel histolojik özellikleri
Ven Arter Endotel hücreleri Daha büyük, daha ince,
subendotelyal yapı ile zayıf bağlantı
Daha küçük, daha kalın, subendotelyal yapı ile güçlü bağlantı
Tunica intima Permeabilite artmış Permeabilite azalmış İnternal elastik membran Gelişmemiş İyi gelişmiş
Mediya İnce Kalın
Elastik Lamina Yok Var
Mediyal düz kas hücreleri Az sirküler ve longitudinal yerleşim, kollagenle geniş olarak ayrılmış dizilim
Sirküler yerleşim, kollagen, elastik lifler ve matriksle düzenli dizilim
Vazovazorum Çok anastomozlu Daha az anastomozlu
Kapaklar Var Yok
Vazoaktif bileşenlere cevap
Az duyarlı Fazla duyarlı
Beslenme
Vazo-vazorumlardan Vazo-vazorum ve
lümenden
EKGF salgılama Yok Var
Maruz kalınan basınç Düşük (venöz) Yüksek (sistemik)
*EKGF = endotel kaynaklı gevşetici faktör.
İnternal torasik arter: İnternal torasik arterin sahip olduğu farklı moleküler ve hücresel nitelikler, ateroskleroza karşı benzersiz bir direnç ve çok yüksek uzun dönem açık kalma oranlarına katkıda bulunmaktadır. Her iki İTA, subklavyan arterin ikinci dalı olan tiro-servikal trunkusun (1. dal vertebral arterdir) hemen karşısından çıkar. İnternal torasik arterler her iki tarafta sternal sınırın 1-2 cm lateralinde ve sternuma paralel olarak aşağı doğru seyrederler. İki yandaş ven İTA'ya eşlik eder ve proksimalde birleşerek İTA'nın medial kısmında seyreden, sonuçta kendi tarafındaki brakiyosefalik vene dökülen tek bir ven oluştururlar. İTA kaburgaların kıkırdak kısımlarının hemen altında seyreder ve pariyetal plevra ile örtülüdür. Arter ve plevra arasında 3. kostal kıkırdağa dek derin bir fasyal tabaka vardır. Her iki arter arasındaki tek fark, sol İTA'nın proksimal kısmının göğüs duvarına çok yakın seyretmesine karşılık sağ İTA'nın proksimal kısmı ile kotlar arasında kalınlığı 1 cm’ye kadar ulaşabilen bağ dokusunun bulunmasıdır. Bu farklılığın her iki taraftaki subklavyan arterlerin anatomik yapısının farklı olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Sol subklavyan arter direkt olarak aortadan çıkarken, sağ subklavyan arter innominate arterden çıkmaktadır.
Mediyan sternotomi sonrası sternal retraktör ile İTA’nın alınacağı sternal kısım yukarı kaldırılır. Bu sırada sternumun aşırı yukarı kaldırılması post-operatif dönemde ağrıların artmasına bazende brakial pleksus hasarına yol açabilmektedir. İTA çok dikkatli çıkarılmalıdır. Koter hasarını önlemek amacıyla düşük akımlı elektrokoter veya makas yardımı ile endotorasik fasya ve sternokostal kaslar sternum kenarı boyunca yandaş venin medial tarafından kesilir. İnterkostal kas fasyasından ve kostal kartilajdan pediküllü olacak şekilde ayrılır (38,39). Disseksiyona orta 1/3 kısımdan başlanır. Alt uçta muskülofrenik ve süperior epigastrik arterlerin başladığı bifürkasyonun distaline 6. interkostal aralığa kadar üst uçta 1. interkostal dalını klipsledikten sonra subklavian arterden çıktığı noktaya kadar İTA diseke edilmelidir (40). Özellikle alt ucun bifürkasyondan önce kesilmesi, kollateral dolaşımla göğüs duvarı beslenmesine önemli katkı sağlamaktadır, ayrıca bifürkasyonun hemen öncesi bölgenin spazma en yatkın bölge olduğu bilinmektedir (41,42). İTA diseksiyonu tamamlandıktan sonra sistemik heparinizasyonu takiben İTA alt uçtan kesilir ve kan akımı kontrol edilir. Spazma karşı papaverin solusyonu (60 mg papaverin 50 ml serum fizyolojik ile sulandırılır) ile dilate edilir.
İnternal torasik arter, beraberinde bulunan venler, lenfatikler, sempatik pleksus ve internal torasik fasya ile birlikte pediküllü olarak çıkarılır (40). Skeletonize (tek başına) halde çıkarılabilmektedir (43). Günümüzde İTA, operasyonun yapıldığı merkeze ve cerraha göre skeletonize veya pediküllü olarak kullanılır. İTA’nın histolojik yapısına bakıldığında kendi içinde ve kişiler arasında farklılık içerdiği gözlenmektedir. İnternal torasik arterin subklavyan arterden çıktığı kısım, subklavyan arter ve İTA arasında geçiş alanı olup, bu kısımda media elastik yapıdadır. İnternal ve eksternal elastik lamina da dahil olmak üzere, 8-18 (ortalama 10) elastik lamel içermektedir. Total uzunluğunun ilk % 20-30’luk kısmında elastikomuskuler yapı söz konusudur ve düz kas içeriği elastik lamel (lamel sayısı 5-7) içeriğinden daha baskındır. Toplam uzunluğun % 40-60’lık orta kısmında elastik yapıya geçiş gözlenir. Bu elastikomuskuler kısmın epigastrik bifurkasyona kadar devam ettiği gözlenmekle beraber, bazen bu kısım olmadan İTA yapısının aniden musküler bir yapıya dönüştüğü de gözlenmiştir. Bu kısımdan sonraki distal % 20-30’luk kısım boyunca proksimaldekine benzer şekilde ikinci bir elastomuskuler segment bulunur. Proksimal elastikomuskuler ve elastik kısımlarda İTA’nın ortalama lümen alanı iki kısımda da 1.9 mm2 olup, 1.2 mm2 olan distal elastikomuskuler segmentteki çapından belirgin olarak daha geniştir. Distal elastikomuskuler segmentteki çap ise, muskulofrenik (0.9 mm2) ve superior epigastrik (0.7mm2) arterlerin tamamen muskuler olan distal kısımlardaki çaplarından daha geniştir. İnternal torasik arterin lümen çapı proksimalden distale doğru azalsa da, bu azalma ancak %90’lık distal kısımda istatistiksel olarak anlamlı değere ulaşmaktadır. Adventisya tabakası yoğun kollajen fibriller ve eksternal elastik laminaya yakın kısım ince elastin fibriller içerir ve bu bölgede mediya tabakasına penetre olmayan vazo vazorumları içerir (44).
Endotelden itibaren eksternal elastik laminaya kadar olan duvar kalınlığı yaklaşık 200 µm’dir ve 350 µm altında olan kalınlığa sahip internal torasik arterlerin lümenden difüzyon ile beslenebildiği ortaya konmuştur (45). İnternal elastik laminanın arteriyel duvar yapısında çok önemli rolü vardır (46). İnternal elastik laminadaki fenestrasyonların varlığı erken ve ilerleyici özellikteki intimal hiperplaziyi uyarmaktadır. Düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyaran etkenler kan içeriğinin mediaya sızması ve kas hücre metabolizmasını bozan etmenler gibi kompleks faktörlerdir. Histolojik incelemeler intimal kalınlaşmanın ilk aşamasının, düz kas hücrelerinin internal elastik laminadaki fenestrasyonlar yoluyla mediyadan intimaya
geçmesi olduğunu göstermiştir. İnternal elastik laminaya gelebilecek bir hasar, mediyadaki düz kas hücrelerinin proliferasyonuna ve sonuçta intimal kalınlaşmanın başlamasında önemli rol oynamaktadır. Bu durumda elastik arterlerin intimal hiperplaziye muskuler arterlerden daha az yatkın olduğu söylenebilir (46).Yapılan çalışmalarda (47) LAD’e anastomoz edilen İTA’da erken açıklık oranlarının % 95, 10 yıllık açıklık oranlarının ise %80- 90 civarındayken, SV greftlerinde bu oran % 35-40 (4-6) olduğu gösterilmiştir. Sağ ve sol İTA greftlerinin LAD pozisyonunda birbirlerine üstünlükleri tespit edilememiştir (48). İTA greftine olan bu ilginin artması, İTA greftinin bilateral, ardışık ve serbest greft olarak kullanımını gündeme getirmiştir (49). İTA greftlerinin serbest olarak kullanılma sebepleri arasında preparasyon aşamasında İTA akımının yetersiz olarak tespit edilmesi, İTA’nın hasar görmesi sonucu proksimal veya distal bir bölümünün kullanılamaması, planlanan hedef koroner artere boyunun yetişmemesi veya anastomoz gerçekleştirildikten sonra in situ İTA greftinin gergin olarak tespit edilmesi sonrası serbest hale dönüştürülmesi, hastada preoperatif tanı konmuş subklavyan arter hastalığı bulunması sayılabilir. Yapılan çalışmalarda serbest olarak kullanılan İTA greftlerinin SV greftlerine göre uzun dönem açık kalma oranları daha iyi olduğu görülmüştür (50). Bununla birlikte in situ İTA greftlerinin uzun dönem açık kalma oranları serbest olarak kullanılan İTA greftlerinden üstün olduğu tespit edilmiştir (51). Greftler üzerinde yapılan histo-patolojik çalışmalar diğer greftlere göre İTA’nın açıklık oranınındaki bu farklılığın damarın endotel özelliğine bağlı olduğunu göstermiştir. İTA endoteli’nin NO ve prostasiklin salınımı özelliğinden dolayı greftte trombüs oluşumuna, intimal kalınlaşmaya ve vazokonstrüksiyona engel olmaktadır (22,39,52,53). İTA’nın safen ven greftlerine göre NO üretiminin ve salınımının daha iyi olduğu gösterilmiştir (22,39,54). Aynı zamanda İTA’nın safen ven greftlerine göre reseptör aracılığı ile (asetil kolin etkisi ile) ve reseptörlerden bağımsız (kalsiyum iyonları etkisi ile) endoteliyal gevşemeyi daha iyi yaptığı, sol İTA’nın sağ İTA’dan daha fazla NO ürettiği görülmüştür (37,55). Bu özellikler İTA greftinin uzun süre açık kalmasını sağlamaktadır (55). Ayrıca İTA greftlerinin SV greftlerine göre daha fazla vazodilatatör etki yanında trombosit agregasyonunu inhibe eden prostasiklin üretmeleri klinikte İTA greftlerinin uzun süre açık kalmasının biyokimyasal mekanizmasını açıklamaktadır (56). Asetilkolin vazodilatasyona yol açarken, norepinefrin, fenilefrin ve KCl vazokonstrüksiyona yol açan farmakolojik ajanlardır (57, 58).
Radial Arter: Radial arter birkaç deneyimden öteye gitmeyen 1970’li yılların başındaki hasta sayılarının yerine 1990 yılı başlarında birçok merkezde tam arteryel revaskülarizasyon mantığını yerine getirebilmek için tekrar RA kullanılmaya başlanmıştır. Radial arterin spazma aşırı cevabı olan bir medyal tabakası vardır ve yeniden kullanılır hale gelmesi vazospazm sorununun çözülebilmesi ile mümkün olmuştur (59). RA, brakiyal arterin iki uç dalından biridir. Ortalama 20 cm uzunluğunda 1.5-3 mm çapında muskuler bir arterdir. Fossa kubiti’de kollum radii düzeyinde başlayarak m. brakioradialis ve ön kolun derin kasları arasında kalarak aşağı ve dış yana doğru ilerler. El bileğinin distalinde ulnar arter ile beraber süperior ve inferior palmar arkı birlikte oluştururlar. Süperior palmar ark parmakların ana kan desteğini sağlar ve asıl olarak ulnar arterden beslenir. Birçok olguda RA güvenli bir şekilde çıkarılabilir çünkü ulnar arter yeterli kan akımını sağlar. Ancak ulnar arterin yokluğu, inkomplet süperior palmar ark yada süperior palmar arkın dominant olarak RA’dan kanlanması gibi anomaliler bulunabilir. Bu nedenle RA greftinin kullanımı öncesi kollateral dolaşım varlığı değerlendirilmelidir. Pratikte bu Allen testi ile gerçekleştirilmektedir (60). Allen testi uygulanırken radiyal ve ulnar arter üzerine ortalama 1 dakika boyunca kompresyon uygulanarak elin kanlanması engellenir ardından ulnar arter üzerindeki kompresyon kaldırılır ve elin kanlanımına bakılır. Elin renk değişimi 5 saniye içinde normale dönmesi beklenir. Bu süre 10 saniye ve üzerinde ise anormal kanlanımdan bahsedilir. Aynı uygulama radiyal arter için de uygulayarak değerlendirilir. Radiyal ve ulnar arterin değerlendirilmesi amacıyla modifiye Allen testi, doppler ultrasonografi, pulse oksimetri kullanılabilecek noninvaziv tanı yöntemleri arasında yerini almıştır.
İlk defa 1971 yılında Carpentier tarafından kullanılan radiyal arter grefti, o yıllarda erken dönem sonuçlarının kötü olması nedeniyle terk edilmiştir (7). KABG operasyonunda kullanılan bir RA greftinin, 10 yıl sonra hala açık kaldığının gösterilmesi ile greft olarak kullanımı tekrar gündeme gelmiştir (8).
Günümüzde İTA’dan sonra en sık kullanılan arteryal grefttir (50,51,61). Radiyal arterin anatomik lokalizasyonu, spazma yatkın olması ve el dolaşımındaki rolü nedeniyle greft olarak hazırlanılması özellik göstermektedir. Lateral antekübital kutanöz sinir ve radial sinirin süperfisyal dalı en çok ön kolun orta kısmında zarar görme riski altındadır. Bu kısımda radial arter çıkarılırken özellikle dikkat edilmelidir.
Sürperfisyal palmar arter distal kısımda radial arterden çıkarak elin süperfisyal palmar arkına katılır. Süperfisyal palmar arter, radial arter çıkarılmasının distal sınırını belirler. Spastik özelliklerinden dolayı RA çıkarılması sırasında vazodilatatör kullanılması gerekmektedir. Vazodilatatörler hem arterin çıkarılması sırasında lokal olarak, hem de sistemik olarak uygulanmaktadır. İlk kullanıldığı dönemdeki kötü sonuçlar muhtemelen çıkarma tekniği ve yetersiz vazospazm proflaksisine bağlıdır.
1990’lı yılların başında, özellikle yeni farmakolojik antispazmolitik ajanların kullanıma girmesi ve daha az travmatik çıkartma yöntemlerinin gelişmesi ile RA tekrar greft olarak kullanılmaya başlanmıştır. Erken ve orta dönem olumlu sonuçların yayınlanmaya başlanması ile birlikte kullanımı yaygınlaşmıştır Biz kliniğimizde lokal olarak 37 derecede Hong-Kong solusyonu (isoptin 5 mg, perlinganit 2,5 mg, sodyum bikarbonat 0,2 ml, heparin 5000 Ü, 300 cc ringer laktat), sistemik olarak diltiazem perfüzyonu ve postoperatif’de oral diltiazem kullanmaktayız. (8,59). Calafiore ve arkadaşları 1995 yılında orta dönemde takiplerini yaptıkları 148 hastanın anjiografik kontrollerinde erken açıklığın (7-30 gün) %100, geç açıklığın (6-20 ay ortalama 14 ay) ise % 94 olduğunu saptamıştır (62-65).
Raynauld hastalığı veya fenomeni olan veya ileride hemodiyaliz gereksinimi olabilecek kronik böbrek yetmezlikli hastalarda radial arter çıkarılmamalıdır (38).
Gastroepiploik Arter: Sağ GEA arter, hepatik arterden çıkan gastroduedonal arterin en büyük dalıdır. Sağ GEA, ilk defa 1966 yılıda Charles Bailey (66) tarafından kalbin arka yüzünü revaskülerize etmek üzere Vineberg implantasyonu tarzında kullanılmıştır. GEA koroner arter bypass operasyonlarında greft olarak ilk defa 1984 yılında Pym (10) tarafından kullanılmıştır. İnternal torasik arter ve RA’den sonra en sık kullanılan arteriyel grefttir (50). Bunun sebebi GEA’in SV’ den daha fazla miktarda nitrik oksit ve prostosiklin salgılayarak intravasküler trombüs formasyonu ve aterogenesisden safen vene göre daha fazla korunması ve histolojik yapı ve endotel fonksiyonları açısından İTA ile benzerlik göstermektedir (39). Sağ GEA histolojik
olarak mediyası nadir elastik lifler içeren muskuler bir yapıya sahiptir. Bu nedenle hipovolemi ve hipotermi gibi vazokonstrüktör uyarılar önlenmeli ve hızla tedevi edilmelidir (22). Sağ GEA üzerindeki adrenoreseptörler α-1 ağırlıklı olup, yanıtı zayıftır. Bu nenenle salt α-agonistleri bu greftte ciddi vazokonstrüksiyona sebep olabilir (39). Genellikle pediküllü olarak kalbin inferior ve lateral duvarlarını revaskülarize etmek için kullanılır, bununla birlikte çıkartılırken laparotomiye ihtiyaç olması ve spazma çok müsait olması en büyük dezavantajlarıdır (67). Sınırlı sayıdaki serilerde açık kalma oranları 2 ile 5 yıl için % 70-90 arasındadır (68).
İnferior Epigastrik Arter: İki taraflı olarak inguinal ligamentin hemen üzerinde eksternal iliak arterin antero-internal yüzünden çıkan inferior epigastrik arterler, mediale doğru eksternal iliak venin üzerinden geçer ve oblik bir şekilde yukarı ve içe doğru ilerler. Fasya transversalis ve periton arasında ilerleyerek rektus abdominis kasına ulaşır. Süperior epigastrik arter ile çok sayıda anastomoz yaparak sonlanır (69). Bu arterin çapı, boyu ve rektus kasına göre pozisyonu oldukça değişkendir.
Başlangıç doğrultusunda erkeklerde duktus deferens, kadınlarda round ligament ile ilişkidedir. İEA bu kısmından sonra çıkarılarak serbest greft olarak kullanılmaktadır.
İEA’e ulaşmak için umbulikusun hemen altından başlayan bir paramedyan insizyon yapılır. Rektus kılıfına girilerek rektus abdominis kası dikkatlice diseke edilerek medyale doğru çekilir. Arter, beraberindeki venler ve bir miktar yumuşak doku ile birlikte anteriorundaki rektus kasından ve posteriorundaki periton ve pre-periton yağlardan ayrılır. Alt uç, eksternal iliak arterden çıkış yerinden, üst uç ise en yüksek seviyeden kesilir. İlk olarak 1987 yılında koroner revaskülarizasyonda kullanılmaya başlanmıştır (11).
Yapılan histolojik çalışmalarda İEA’in mediası muskuler olup, nadir dağınık elastik lifler içerdiği ortaya konmuştur. Günümüzde KABG operasyonlarında greft olarak nadiren kullanılmaktadır.
Diğer Arteriyel Greftler: KABG operasyonunda greft olarak kullanılan diğer arterler;
ulnar arter, lateral femoral sirkumfleks arter, inferior mezenterik arter, splenik arter ve subskapular arterdir (8-18,35,70). Bu arterler nadiren kullanılmış olup bunların kullanımı sonrası açık kalma oranları hakkında henüz yeterli veri yoktur.
Ven Greftleri
Büyük Safen ven (Vena Saphena Magna): Halen bir çok cerrahi merkezde büyük safen ven ve bir İTA greft ile birlikte KABG cerrahisinde en çok kullanılan greft olma özelliğini korumaktadır (71). Büyük SV’nin kolay ulaşılabilir olması, çıkarılma kolaylığı ve spazma karşı dirençli olması gibi avantajları vardır. Buna karşın patensi oranlarının düşük olması, distal ve proksimal uçlar arasında çap uyumsuzluğu, varikozite, skleroz gelişimi, özellikle periferik arter hastalığı olan olgularda yara yeri iyileşmesi ile ilgili problemlerin gelişebilmesi dezavantajlarıdır (39,69,72). Venöz bir greft olması nedeniyle arteriyelizasyon sonrası zayıf kompliyans ve ilerleyen ateroskleroz eğilimi sorun oluşturmaktadır (72).
Safen ven çıkarılma sırasında endotel, damar düz kas tonüsünün ayarlanması ve damar duvarında hemostazın sağlanmasının yanı sıra antikoagülan, antitrombotik ve fibrinolitik özellikler gösterir. Çalışmalarda endotelin hasarlanması ile bazal membranın açığa çıktığı, eritrositlerin kollajen doku üzerine yapıştığı, mural trombüs oluştuğu ve salınan faktörlerle de myointimal hiperplazi meydana geldiği ve bunların da greft tıkanmasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle koroner bypass için hazırlanan safen ven greftlerinin bütünlüğünün korunması, özellikle de endotelin korunması büyük önem taşımaktadır (39,73). KABG operasyonundan sonra SV’de ilk 1 ay içerisinde gelişen greft oklüzyonunun nedeni mural trombüs, 1 ay-1 yıl arası safen ven oklüzyonunun sebebi intimal hiperplazi, 1 yıldan sonra ise temel neden greftte ateroskleroz gelişmesidir (74). Büyük SV, ayak bileğinden inguinal bölgeye kadar uzanır. Safen sinir büyük SV’e yandaş seyrettiğinden çıkartılma esnasında hasarlanırsa postoperatif dönemde uyuşukluk veya hiperestezi gözlenir. Büyük SV çıkartılma işlemi genellikle ayak bileğinde medial malleolün üzerinden başlanır.
Periferik vasküler hastalığı olan hastalarda diseksiyona dizüstünden veya kasıktan başlanır ve uyluktaki SV kısmı greft olarak hazırlanır (75).
Çıkartılma esnasında yan dallar ince ipek veya klips ile bağlanır. Proksimal ve distal uçlar bağlanarak SV serbestleştirilir. Serbestleştirme sonrası SV kanüle edilir. Hafif basınçla safen ven şişirilir. Karabulut ve arkadaşları (76) yaptıkları elektron mikroskopisi çalışmasında 100 mmHg basınç üzerindeki basınçlarda şişirilen safen
vende endotel hasarının daha fazla olduğunu göstermişlerdir. Büyük SV, yan dal kontrolü yapıldıktan sonra heparinli solüsyona konur. Us ve arkadaşları büyük safen venin hazırlanması sırasında nitroprussid kullanımının greftte tunika intima ve media korunmasını sağlayarak erken dönemde trombüs oluşumunu önleyeceğini ve safen venin başarısını arttıracağını düşünmektedirler (77).
Normal ven iç yüzeyi bazal membran üzerine aralıklı dizilmiş poligonal tek sıra büyük endotel hücreleri ile kaplıdır. Ven duvarının az gelişmiş internal elastik membranı mevcuttur. Orta tabakası dairesel tarzda 2-3 kat düz kas hücreleri ve arada kollajen ve elastik fibrilleri içerir. Adventisya tabakası ise gevşek kollajen lifler ve vazo-vazorumları içerir (69).
Safen venin KABG operasyonu sonrası ilk bir ay içinde tıkanma oranı %10-15 olarak bildirilmektedir. İlk bir yıl içerisinde ise bu oranlara ilaveten % 5-10 oranında daha tıkanma görülür. İlk bir yıl içerisinde gelişen stenozlarda distal anastomozdaki teknik hata, greftin kısa olması, ven grefti hazırlanırken oluşan endotel hasarı ve buna bağlı gelişen erken dönem intimal hasar rol oynar (78).
Küçük safen ven (Vena Safena Parva): Hastanın büyük safen veninde varis mevcudiyeti veya daha önce geçirilmiş bypass ameliyatı sebebiyle her iki bacaktaki büyük safen venler çıkarılmış ise küçük safen venlerden genellikle yeterli miktarda konduit elde edilmektedir. Bu gibi durumlarda yüz üstü pozisyonda kalça fleksiyonda, uyluk ve diz içe rotasyonda iken (lateral yaklaşım) veya kalça fleksiyonda iken uyluğu yukarı kaldırmak suretiyle (aşağı yaklaşım) ile çıkarılabilir. Cilt insizyonuna Aşil tendonu ile lateral malleol arasından başlanır. Diseksiyona proksimale doğru ilerlenir (69). Bu esnada sural sinirin hasarlanmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra greft olarak safen ven gibi hazırlanır.
Sefalik ven: Aorto-koroner bypass için kullanıldığında sefalik ven’in açıklık oranı diğer venöz ve arteryel greftlere kıyasla belirgin olarak düşüktür ve bu yüzden en son olarak düşünülmesi gereken bir grefttir (79).
Kol ve ön koldaki ven kısmı kullanılabilir. Kol radial arter çıkarılacak şekilde hazırlanır. İnsizyona kol ve ön kolun lateral kenarından başlanır (69). Çıkarılma ve hazırlama büyük SV greftinin hazırlanması gibidir.
FENTOLAMİN ve ETKİLERİ
Fentolamin kimyasal formülü C17H19N3O olan, α1 ve α2 reseptörler üzerine benzer etkiler gösteren, yarışmalı bir antagonist olan imidazolin türevidir. Primer etkisi α1
blokaja bağlı vazodilatasyondur. Ayrıca α2 inhibisyonu ve hipotansiyon sebebiyle refleks taşikardiye de neden olabilir.
Fentolamin terapötik etkisini alfa-adrenerjik reseptörleri (özellikle düz kaslar ve ekzokrin bezler) yarışmalı şekilde bloke ederek gösterir. Bu durum kas gevşemesine vazodilatasyona neden olur. Vazodilatasyon kan basıncının düşmesine sebep olur.
Fentolaminin alfa adrenerjik reseptörler üzerine olan etkisi geçici ve inkomplettir.
Fentolamin ayrıca β-adrenerjik reseptör stimülasyonu yoluyla kalp üzerinde pozitif inotropik ve kronotropik etki ile kardiyak outputu arttırır.
Alfa-adrenerjik antagonist olan fentolamin hipertansiyon ve hipertansif acillerin tedavisinin yanında, feokromasitoma, reynaud hastalığının neden olduğu vazokonstriksiyonda, donma, klonidin yoksunluk sendromunda, impotans ve periferik arter hastalıklarının tedavisinde kullanılabilir.
Primer kullanım alanı çoğunlukla feokromasitomaya bağlı hipertansif acil durumların kontrol edilmesi amacıyladır (80). Kokaine bağlı hipertansiyonun tedavisinde, kalsiyum kanal blokerlerinin etkisiz olduğu ve beta-bloker kullanımından kaçınılması gereken durumlarda da etkilidir. Kokain bağımlılığı hikayesi olan hastalarda beta- blokerler (örn. metoprolol) veya kombine alfa ve beta bloker ajanların (örn. labetolol) kullanımından kaçınılmalıdır. Bu durumlarda beklenmeyen bir şekilde alfa-adrenerjik orijinli koroner vazokonstriksiyon, myokard efarktüsü ve hipertansiyon ortaya çıkabilir.
Yine frokromasitomanın tedavisinde beta bloker uygulamasından önce beklenmedik alfa sitümülasyondan kaçınmak için kullanılabilir (81,82). İntravenöz yolla verildiğinde kan damarlarının genişlemesine ve kan akımının artmasına neden olur. Penise intrakaveröz alana enjekte edildiğinde, penis kan akımını arttırır ve ereksiyona neden olur (83).
Periferik yoldan norepinefrin gibi vazopressor ajanların verildiği durumlarda, damar dışına ilaç sızması gibi acil durumlar için acil arabasında bulundurulmadır.
Fentolamin ayrıca kompleks bölgesek ağrı sendromunda (refleks sempatik distrofi) tanısal ve tedavi değerine sahiptir (84).
Resim 1. Fentolaminin kimyasal yapısı
İLAÇLARIN DOZ-YANIT İLİŞKİLERİ
Bir ilacın etkisi, uygulanan doza, dolayısı ile plazma ya da doku konstantrasyonuna bağlıdır. Uygulanan dozlar absise ve elde edilen yanıt yüzdeleri ordinata yerleştirilerek elde edilen eğriye doz yanıt eğrisi denir. Bu eğri doz-yanıt ilişkisini gösterir. İlgili spesifik moleküle bağlanıp biyolojik aktivite oluşturabilen ilaca agonist, buna karşın aynı reseptörle etkileşerek biyolojik aktiviteyi önleyen ilaca antagonist ilaç denir. Antagonist ilaçlar kendilerine duyarlı reseptörleri işgal ederek buraya afinitesi olan ilaçların bağlanmasını dolayısı ile etkisini önler. Antagonist ilaç, agonist ilacın doz yanıt eğrisinin maksimum gücü aynı kalacak şekilde sağa kaymasına neden olur. Yani antagonist ilacın ilgili reseptörle etkileşim sonrası agonist ilacın aynı etkiyi ortaya çıkarması için daha yüksek dozlarda verilmesine gerek vardır. Bu tip antagonizmaya kompetitif antagonizma denir. Kompetitif olmayan antagonizmada ise agonistin dozu ne kadar artarsa artsın agonistin maksimal etki gücü azalmıştır (85).
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Koroner arter bypass operasyonu geçiren hastalarda operasyon sırasında kullanılmayan artmış İTA, RA ve SV greft materyal izole organ banyosu düzeneğinde in vitro çalışıldı.
Hasta Seçimi
Koroner arter bypass greft operasyonu (KABG) planlanan 15 insülin bağımlı diyabetik hasta ile 15 nondiyabetik hasta çalışmaya dahil edildi. Diyabetik hastalar Grup 1, nondiyabetik hastalar Grup 2 olarak adlandırıldı. Her iki grupta da hastalardan 16 internal torasik arter (ITA), 16 radyal arter (RA) ve 16 safen ven (SV) olmak üzere toplam 48 parça damar örneği in vitro çalışıldı. Çalışmaya toplam 30 hasta (15 erkek, 15 bayan, ortalama yaş: 63.13±9.04; min:48, max:81) onam belgeleri alınarak dahil edildi. Hastaların demografik ve operatif verileri Tablo 4’de gösterilmiştir. Çalışma için Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik kurul onayı alınmıştır.
Tablo 4. Hastaların preoperatif ve peroperatif verileri
GRUP 1 DM
GRUP 2 NON DM
p değeri
YAŞ 63,53±9,17 62,73±9,21 p>0,05
EUROSCORE 4,53±1,24 2,53±0,83 p˂0,05
HT 12(80%) 12(80%) p>0,05
PREOP EF 56,66±6,1 53,13±8,42 p>0,05
KOAH 2(13,3%) 3(20%) p>0,05
GREFT sayısı 2,66±0,89 2,53±0,83 p>0,05
PBZ /dk 66,46±24,45 65,13±24,58 p>0,05
TBZ / dk 38,33±14,22 37,66±13,85 p>0,05 YBÜ Yatış / gün 2,26±0,59 2,13±0,35 p>0,05 Hastane Yatış /
gün
5,93±1,33 5,06±0,25 p>0,05
* DM: diabetes mellitus; EF: ejeksiyon fraksiyonu; HT: hipertansiyon; KOAH: kronik obstrüktif akciğer hastalığı; TBZ: total bypass zamanı; PBZ: parsiyel bypass
zamanı; YBÜ: yoğun bakım ünitesi.
Cerrahi Teknik
Bütün hastalara operasyondan 1 saat önce 10 mg morfin hidroklorür (Galen, İstanbul, Türkiye) ve 10 mg diazepam (Deva, İstanbul, Türkiye) intramusküler premedikasyonu sonrası sol kola radial arter kanülasyonu ve sağ kola 2 adet venöz kanülasyon uygulandı. Radial arter çıkarılacak hastalarda sağ radial arter kanüle edilmeli. Operasyon masasına alınan hastalara 5 yollu EKG ile kalp atım hızı, invaziv arter kan basıncı monitörizasyonu ile sistolik ve diyastolik arter kan basıncı takibi ve sağ internal juguler ven yolu ile santral venöz basınç takibi uygulandı. İndüksiyonda 1 mg kg-1 lidokain, 10 µg kg-1 fentanyl citrate (Fentanyl, Abbot, North Chicago, Amerika Birleşik Devletleri: ABD), 0,1 mg kg-1 pancuronium bromür (Pavulon, Organon, İstanbul, Türkiye) ve 0,1 mg kg-1 diazepam (Deva, İstanbul, Türkiye) intravenöz uygulandı. Anestezi idamesi fentail sitrat, pancuronium bromür ve % 0,5–1,5 minumum alveolar konsantrasyon sevofluran ile sağlandı. KPB’ta, roller pompa (Stöckert, München, Almanya), membran oksijenatör (Compactfloevo, Dideco, Mirandola, İtalya), orta derecede hipotermi kullanıldı. Antikoagülasyon, 300 IU/kg dozunda kullanılan heparin (Nevparin Mustafa Nevzat, İstanbul, Türkiye) ile elde edildi. APZ ile antikoagülasyon takip edildi. Antikoagülasyonun devamı, APZ değeri 450 saniyenin üzerinde olacak şekilde gerekli olduğunda ek dozlarda heparin verilerek sağlandı. KPB sırasında perfüzyon hızı dakikada 2.4 L/m2/dk ve üzerinde olacak şekilde ayarlandı. Bütün operasyonlar asendan aorta ve sağ atriyum (two- stage) kanülasyonu ile kurulan KPB altında yapıldı. Kanülasyonlar sonrası önce parsiyel bypassa geçildi. Daha sonra asendan aortanın klemplenmesi sonrası başlangıç olarak normotermik hiperkalemik kan kardiyoplejisi, 20 ml KCl (Potasyum klorür %7.5, Biosel, İstanbul, Türkiye), 2 amp MgSO4 (Magnezyum sulfat %15 Biosel, İstanbul, TÜRKİYE) antegrad verilmesiyle kardiyak arest sağlanarak total bypass
sağlandı. Yirmi dakikalık aralarla kan kardiyoplejisi verildi. Distal anastomozlar sonrası aortadaki klemp kaldırılarak parsiyel bypassa geçildi. Proksimal anastomozlar aortaya yan klemp (side klemp) konarak yapıldı. Sonrasında KPB’tan çıkıldı. Heparinin nötralizasyonu 1:1,5 oranında protamin hidroklorür (Protamine ICN, Onko, İstanbul, Türkiye) ile yapıldı. Drenlerin konması ve kanama kontrolünü takiben operasyona son verildi.
Greftlerin Hazırlanması
İnternal torasik arter operasyon sırasında tüm hastalardan çıkarılıp anastomoz için hazırlandıktan sonra kesilen distal kısmı çalışma için kullanıldı. Radyal arter grefti seçiminde ise öncelikle non-dominant kol tercih edildi ve hastalara allen testi yapılarak ulnar arter kollateral sirkülasyonu değerlendirildi. Radyal arter kanülasyon hikayesi, subklavyan darlık, yetersiz ulnar dolaşım, hemodiyaliz için arteriovenöz fistül ihtiyacı olabilecek hastalardan radyal arter çıkartılmadı. Radyal arter ve ITA koter ve makas ile yandaş ven, fasya ve çevre yağ dokusu ile birlikte çıkartıldı. Safen ven ise pedikülsüz olarak çıkartıldı. Greftler, hazırlanma aşamasında hiçbir şekilde vazodilatatör ajanlara maruz bırakılmadı.
Organ Banyosu Sistemi
İnternal torasik arter, RA ve SV greftlerinden alınan örnekler +4 C°’de krebs solüsyonu [Composition: 122mmol/l sodium chloride (NaCl), 5 mmol/l potassium chloride (KCl), 1.25 mmol/l calcium chloride (CaCl2), 25 mmol/l sodium hydrogen carbonate (NaHCO3),1.2 mmol/l magnesium sulphate (MgSO4), 1.0 mmol/l monopotassium phosphate (KH2PO4), and 11.5 mmol/lglucose] içinde vasküler laboratuvara taşındı. Organ banyosu düzeneğindeki 20 ml’lik havuzlar Krebs solüsyonu ile doldurulup %95 O2 ve %5 CO2 içeren karbojen gazı ile sürekli olarak oksijenize edildi. Greftler etraf yağ dokuları ve adventisyadan temizlendikten sonra 3 mm kalınlığında vasküler halkalar şeklinde kesildi. Vasküler halkalar çelik kanca yardımı ile klasik organ banyosu düzeneğine asıldı. Kancanın üst ucu gerilim transduserlarına, alt ucu ise sabit olacak biçimde yerleştirildi. Tüm parçalara minumum 60 dk boyunca 2-3 gr arasında aktif gerilim uygulanıp, potasyum klorür solüsyonu ile kastırılarak dokuların antrene edilmesi sağlandı. Dokuların canlılığın devam ettirilebilmesi için 20 dakika aralıklar ile Krebs solüsyonu değiştirildi. Deneyde dokuların kasılma ve gevşeme yanıtları fenilefrin (Sigma) ve fentolamin mesilat (Regitin Ampule, Novartis, Bern, Switzerland) ile sağlandı. İzole organ banyosunda kullanılan internal torasik arter, radyal arter ve safen ven greftlerinin gevşeme yanıtlarını ölçmek için 10-6 M fenilefrin (Sigma) ile elde edilen submaksimal kasılma sonrası 10-10-10-4 M arasında kümülatif olarak iki dakikalık aralarla eklenen fentolamin ile doz-gevşeme eğrileri elde edildi. Veriler Transducer Acquisition System (MAY IOBS 99, FDT 05 Ankara-Turkey) vasıtası ile bilgsayara aktarıldı and MAY- MASTER MP36 analiz programı ile analiz edildi.
İstatiksel Analiz
Verilerin analizinde Graphpad Prism 6 Version Demo programı kullanıldı. İstatistiksel analizide içinde bulunduran bu program ile konsantrasyon-yanıt grafikleri elde edildi.
Grafiklere non linear regresyon analizi (variable slope) ve One way ANOVA uygulandı. Greftler kendi aralarında t test ile analiz edildi. Demografik verilerin analizinde SPSS 19 for mac istatistik paket programı kullanıldı. İstatistiksel hesaplamalarda p<0.05 değerleri anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Ocak-Temmuz 2013 tarihleri arasında in vitro organ banyosu düzeneğinde diabetik ve non diabetik toplam 30 hasta çalışmaya alındı. Greftlerde standart olarak submaksimal kasılma sağlanabilmesi amacıyla fenilefrin 10-6 dozunda uygulandıktan sonra fentolamin 10-10-10-4 M doz aralığında kümülatif artan dozlarda eklenerek doz- gevşeme grafikleri ayrı ayrı elde edildi. Her iki gruptaki hastaların preoperatif ve operatif özellikleri Tablo 4’te gösterilmiştir. Diayabetik hasta grubunda Euroscore değerleri nondiyabetik hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulundu. Diğer özellikler arasında anlamlı bir fark yoktu. Gevşeme yanıtları her iki grup arasında kullanılan greftler ile ayrı ayrı istatiksel olarak karşılaştırıldı.
Organ Banyosu Bulguları
Grup 1 ve Grup 2’de diyabetik ve nondiyabetik hastalarda tüm damar greftlerinde 10-6 fenilefrin ile elde edilen submaksimal kasılma sonrası fentolamin ile gevşeme yanıtları elde edildi. Nondiyabetik hastalarda gevşeme yanıtları tüm greftler için diyabetiklere göre daha fazla olmasına rağmen aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.005). Her iki gruptada gevşeme yanıtları en güçlü ITA’da elde edilirken bunu sırasıyla radyal arter ve safen takip etti.
Diyabetik hastalarda IMA, radyal arter ve safen vende fentolamin ile elde edilen gevşeme yanıtları sırasıyla % 95.12 ± 5.69, % 85.81 ± 7.33, ve % 63.06 ± 4.72 oranında idi. Sırasıyla log EC50 değerleri ise IMA: -6.464, RA: -6.261, SV: -5.994 olarak tespit edildi (Resim 2).
Resim 2. Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri
Nondiyabetik hastalarda IMA, radyal arter ve safen vende fentolamin ile elde edilen gevşeme yanıtları sırasıyla % 109.91 ± 11.65, % 91.73 ± 6.99, ve % 70.18 ± 6.03 oranında idi. Sırasıyla log EC50 değerleri ise IMA: -6.063, RA: -6.261, SV: -2.816 olarak tespit edildi (Resim 3).
Resim 3. Non-Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri
Torasik arter greftlerinde grup 1’de fenilefrin 10-6 ile elde edilen kasılma sonrası % 95.12 ± 5.69 oranında gevşeme elde edilirken grup 2’de bu % 109.91 ± 11.65 olarak elde edildi (Resim 4). Non-diyabetik grupta gevşeme yanıtları daha yüksek tespit edilmesine rağmen her iki grup torasik arter greftleri gevşeme yanıtları arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.717).
Resim 4. Fentolaminin ITA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri
Radyal arter greftlerinde grup 1’de fenilefrin 10-6 ile elde edilen kasılma sonrası % 85.81 ± 7.33 oranında gevşeme elde edilirken non-diyabetik grupta bu oran % 91.73
± 6.99 olarak elde (Resim 5). Non-diyabetik grupta gevşeme yanıtları daha yüksek tespit edilmesine rağmen her iki grup radyal arter greftleri gevşeme yanıtları arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.862).
Resim 5. Fentolaminin RA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri
Safen ven greftlerinde grup 1’de fenilefrin 10-6 ile elde edilen kasılma sonrası % 63.06 ± 4.72 oranında gevşeme elde edilirken non-diyabetik grupta bu oran % 70.18
± 6.03 olarak elde edildi (Resim 6). İki grup arasında safen ven greftleri gevşeme yanıtları arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.890).
Resim 6. Fentolaminin SV üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri
TARTIŞMA
Bu çalışmada non selektif α-adrenerjik blokajın koroner bypass greftleri üzerine olan vazodilatatör etkisini diyabetik ve nondiyabetik hastalarda göstermeye çalıştık.
Fentolamin feokromasitomalı hastaların kısa dönem hipertansiyon kontrolü ve katekolaminlerin sebep olduğu barsak psödoobstrüksiyonunda, ekstravazasyonun neden olduğu dermal nekrozun tedavisinde kullanıldığı gibi şiddetli konjestif kalp yetmezliğinde ve yüksek sistemik vasküler rezistans durumlarında parenteral vazodilatatör ajan olarak da kullanılmaktadır.
α-adrenerjik antagonizma reseptör stimülasyonunun sonucu olarak ortaya çıkar.
Özellikle α1-adrenerjik reseptörler arteriyal ve venöz düz kaz kontraksiyonlarını düzenlerler. Hayvan modellerinde α2-adrenerjik reseptörler mikrovasküler konstrüksiyonu düzenlerken α1-adrenerjik reseptörler epikardiyal vazokonstrüksiyonu düzenler (86,87). Aterosklerotik koroner arterlerde endotel disfonksiyonundan dolayı α-adrenerjik tonus artmıştır. Soğuk stres, egzersiz veya sigara içiciliğini takip eden vazokonstriksiyon non-selektif α- veya selektif α1- adrenerjik blokerler ile engellenebilir (88). Yine benzer şekilde Baumgart ve ark (24) yaptıkları çalışmada, insan aterosklerik koroner arterlerinde α1- ve α2- adrenerjik aktivitenin her ikisininde kondüit ve rezistans damarlarda vazokonstrüksiyona neden olduğunu göstermişlerdir. α-adrenerjik tonusun PCI sonrası erken dönemde arttığı gösterilmiş.
Gregorini ve ark. (25-27) yaptıkları çalışmalarda PCI sonrası erken dönemde görülen epikardiyal koroner vazokonstrüksiyon ve koroner kan akımındaki azalmanın fentolamin, urapidil ve yohimbine ile önlenebileceğini göstermiştir.
Diyabetik hastalarda ateroskleroz diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonları sonucu gelişmekte. Diyabetik hastalardaki endotel disfonksiyonu ve endotelyal nitrik oksit salınımının azalması sonucu aterosklerozun progresyonu hızlanmakta (89).
Endotel disfonksiyonuna ek olarak özelikle Tip 2 diyabet hastalarında vasküler düz kas fonksiyon bozukluğunun da aterosklerotik proçese katkı yaptığı söylenmekte (90). Diyabetiklerde dolaşımdaki artmış endotelin seviyelerinin, α-adrenerjik stimulasyonu arttırarak hem in vivo hem de in vitro endotelin bağımlı koroner vazokonstrüksiyona neden olacağı söylenmekte (91,92). Setty ve ark. yaptıkları benzer bir çalışmada egzersiz yaptırılan diyabetik köpeklerde fentolamin ile α- adrenerjik blokaj sonrası artmış koroner kan akımını göstermişler (93).
Bizim çalışmamızda her iki grupta da fentolamin sonrası ciddi gevşeme yanıtları elde ettik. Tüm greftlerde, nondiyabetik hasta grubunda diyabetik hasta grubuna göre daha fazla gevşeme yanıtları olmasına rağmen aralarında istatistiksel bir fark yoktu.
Her ne kadar fentolamin vasküler düz kaslarda gevşeme yoluyla etki etsede, diyabetik grupta gevşeme yanıtlarının daha az olması bozulmuş endotel veya vasküler düz kas fonksiyonuna bağlı olabilir. Her iki grupta da fentolamin sonrası en fazla gevşeme yanıtlarını IMA greftlerinde elde ettik. İnternal mammarian arterin koroner bypass operasyonları sonrası uzun dönem patenside en iyi greft olması ateroskleroza dirençli olmasından kaynaklanmaktadır(94). Vasa vazorumlarının olması, iyi gelişmiş internal elastik lamina, innervasyonu media tabakasında düz kas hücresi azlığı diğer greftlere üstünlükleri olarak sayılabilir (95).
Radyal arterin greft olarak 1970’li yıllarda Carpentier tarafından ilk defa kullanılmasının ardından bu grefte olan ilgi giderek artmıştır. Fakat endotelin damar üzerindeki etkileri, media tabakasının kalın olması ve spazma daha yatkın olması 1980’li yıllarda anlaşılmıştır (7). Bunun yanında koroner anjografi ve anjioplasti işlemlerinde transradial arter yaklaşımları femoral yola oranla daha çok tercih edilir olmuştur. Transradial arter yaklaşımlarında da en sık karşılaşılan problem spazmdır (96). Radyal arter media tabakasında yoğun düz kas ile birlikte yüksek miktarda α1- adrenoseptör içerir ve spazmının mekanizması çoğunlukla bu α-adrenoseptörlerin aktivasyonundan kaynaklanmaktadır (97). Radial arter spazmını önlemek veya tedavi etmek amacıyla çok çeşitli mekanik yöntemler ve ilaçlar preoperatif ve postoperatif dönemde kullanılmıştır fakat bu konuda mükemmel vazodilatatör ajan konusu hala tartışmalıdır (98). Radyal arter greftlerinde diyabetik hastalarda non-diyabetiklere göre intimal hipeplazi, endotel hücre hasarı ve endotel disfonksiyonu daha sık olması bozulmuş glukoz metobolizmasından dolayı olduğu söylenmekte (99). Bunun tersine Singh ve ark. diyabetik hastalarda radial arter kulanımının greft oklüzyonu açısından koruyucu olduğunu söylemişler (100).
Fentolamin, presinaptik (α2) ve postsinaptik (α1) adrenoseptörlerin her ikisinide yarışmalı olarak bloke eden non-selektif α-adrenerjik antagonisttir. Bu etkisi ile vazodilatasyon ve periferik rezistansta düşmeye neden olur. Koroner bypass greftlerine etkisi açısından baktığımızda tüm gerftlerde özelliklede arteriyel greftlerde ciddi vazodilatasyon yanıtları aldık. Bu yanıtlar RA greftlerinde IMA greftlerine göre daha az olsa da SV greftlerine göre daha iyiydi. Diyabetik hastalarda daha az gevşeme yanıtları elde etmemize rağmen istatistiksel fark saptamadık. Bunuda fentolamine bağlı gevşeme yanıtlarının endotel kaynaklı değilde düz kas üzerinden olması nedeniyle olduğunu düşünüyoruz.
Safen ven greft hazırlama esnasında yapılan germe, çekme, yüksek basınçla şişirme ve uygun olmayan şartlarda bekletme greftte intimal hasara yol açmakta ve oluşan bu hasarda o bölgede
vazospazma, trombosit kümelenmesine, subendotelyal fibröz hiperplazi gelişimine ve sonuçta greftin tıkanmasına neden olmaktadır (101). Safen ven greftleri, media tabakalarında daha az düz kas içermeleri nedeniyle, radiyal arter ve internal mammarian arterlere göre vazospazma daha çok dirençlidirler (102). Hazırlama sırasında oluşan spazmı çözmek için verapamil, papaverin, nitrogliserin, nitropurisid, gibi dilatatör solüsyonlar ile pek çok çalışma yapılmıştır (77,103) Bizim çalışmamızda da, fentolamin ile safen vende arteryel greftlere göre daha düşük oranda gevşeme yanıtları elde ettik. Buna safen venin çıkarılması esnasındaki hasarlanmasının yanında internal elastik laminasının daha ince ve daha az musküler düz kas hücreleri içermesi sebep olabilir. Diyabetik hastalarda ise arter greftlerinde de olduğu gibi non- diyabetiklere göre daha az gevşeme yanıtları aldık fakat istatistiksel bir fark saptamadık.
Sonuç olarak, diyabetik ve nondiyabetik hastalarda koroner bypass greftleri üzerine non-selektif α-adrenerjik antagonist olan fentolamin vazodilatatör ajan olarak etkili bulunmuştur. Arter greftlerinde ven greftlerine göre daha yüksek oranda vazodilatasyon görüldü. Özellikle operatif ve postoperatif radial arter spazmlarında vazodilatatör ajan olarak düşünülmesi için daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç olacağı kanaatindeyiz.
KAYNAKLAR
1. Duran E, Halici Ü. Dünyada kalp-damar cerrahisinin tarihçesi. Duran E (Editör).
Kalp ve damar cerrahisi’nde. Birinci baskı. İstanbul: Çapa Tıp Kitabevi; 2004. s.3- 13.
2. Rothlisberger C, Meier B. Coronary interventios in Europe. The working group on coronary circulation of the europien society of cardiology. Eur Heart J 1992;16:992-29.
3. Favalaro RG. Saphenous vein autograft replacement of severe segmental coronary artery occlusion. Ann Thorac Surg 1968;5:334.
4. Lytle BW, Loop FD, Cosgrove DM, Ratliff NB, Easley K, Taylor PC. Long-term (5 to 12 years) serial studies of internal mammary artery and saphenous vein coronary artery bypass grafts . J Thorac Cardiovasc Surg 1985;89:248-58.
5. Campeau L, Enjalbert M, Lesperance J, Baurassa MG, Kwiterovich P JR, Wacholder S, et al. The relation of risk factors to the development of atherosclerosis in saphenous vein bypass graft and the progression of disease in the native circulation: a study 10 years after aorto-coronary bypass surgery. N Engl J Med 1984;311:1329-32.
6. Tector AJ. Fifteen years experience with the internal mammary aretry graft. Ann Thorac Surg 1986;42:22-7.
7. Carpentier A, Guenmonprez JL, Deloche A, Frechette C, Dubost C. The aorta-to- coronary radial artery bypass graft. A tecnique avoiding pathological changes in grafts. Ann Thorac Surg 1973;16:111-21.
8. Acar C, Jebara VA, Portoghese M, Beyssen B, Pagny JY, Grare P, et al. Revival of the radial artery for coronary bypass grafting. Ann Thorac Surg 1992;54:652- 60.
9. Lemma M, Gelpi G, Mangini A, Vanelli P, Carro C, Condemi A, et al. Myocardial revascularization with multiple arterial grafts: Comparison between the radial artery and the right internal thoracic artery. Ann Thorac Surg 2001;71:1969-73.
10. Pym J, Brawn PM, Charrette EJ, Parker JO, West RO. Gastroepiploic-coronary anastomosis: a viable alternative bypass greft. J Thorac Cardiovasc Surg 1987;94:256-9.
11. Puig LB, Ciongolli W, Cividanes GV, Dontos A, Kopel L, Bittencourt D, et al.
Inferior epigastric artery as a free graft for myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;99:251-5.
12. Buche M, Schoevaerdts JC, Louagie Y, Schroeder E, Marchandise B, Chenu P, et al. Use of the inferior epigastric artery for coronery bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;103:665-70.
13. Edwards WS, Lewis CE, Blakeley WR, Napolitano L. Coronary artery bypass with internal mammary and splenic artery grafts. Ann Thorac Surg 1973;15:35-40.
14. Mills NL, Dupin CL, Everson CT, Leger CL. The subscapular artery: an alternative conduit for coronary bypass. J Card Surg 1993;8:66-71.
15. Shatapaty P, Aggarwal BK, Punnen J. Inferior mesenteric artery as a free arterial conduit for myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:210-1.
16. Tatsumi TO, Tanaka Y, Kondoh K, Minohara S, Sawada Y, Tsuchida T, et al.
Descending branch of lateral femoral circumflex artery as a free graft for myocardial revascularization: a case report. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:546-7.
17. Buxton BF, Chan AT, Dixit AS, Einzenberg N, Marshall RD, Raman JS. Unlar artery as a coronary bypass graft. Ann Thorac Surg 1998;65:1020-4.
18. Ulusoy N, Yaymacı B, Kırali K, Güler M, Erentuğ V, Gezer S, ve ark. Femoral arterin lateral sirkumfleks dalının potansiyel bir arteriyel greft olarak morfometrik özellikleri. Türk Göğüs Kalp Damar Cer Derg 2001;9:145-8.
19. Green GE, Rate of blood flow from the internal mammary artery. Surgery 1971;70:809-13.
20. He GW, Angus JA, Rosenfeldt FL. Reactivity of the canine isolated internal mammary artery, saphenous vein, and coronary artery to constructorand dilatator substances: relavence to coronary bypass graft surgery. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:12-22.
21. Mills NL, Bringaze WL. Preparation of the intenal mammary artery grefts: which is the best method? J Thorac Cardiovasc Surg 1989;98:73-9.
22. Rosenfeldt FL, He GW, Buxton BF, Angus JA. Pharmacology of Coronary Artery Bypass Grafts. Ann Thorac Surg 1999;67:878-88.
23. Kern MJ, Horowitz JD, Ganz P, Gaspar J, Colucci WS, Lorell BH, et al.
Attenuation of coronary vascular resistance by selective alpha 1- adrenergic blockade in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1985;5:840- 6.
24. Baumgart D, Haude M, Gorge G, Liu F, Ge J, Grosse-Eggebrecht C, et al.
Augmented α-adrenergic constriction of atherosclerotic human coronary arteries.
Circulation 1999;99:2090-7.
25. Gregorini L, Fajadet J, Robert G, Cassagneau B, Bernis M, Marco J. Coronary vasoconstriction after percutaneous transluminal coronary angioplasty is attenuated by antiadrenergic agents. Circulation 1994;90:895-907.
26. Gregorini L, Marco J, Palombo C, Kozakova M, Anguissola GB, Cassagneau B, et al. Postischemic left ventricular dysfunction is abolished by alpha-adrenergic blocking agents. J Am Coll Cardiol 1998;31:992-1001.
27. Gregorini L, Marco J, Kozakova M, Palombo C, Anguissola GB, Marco I, et al. α- adrenergic blockade improves recovery of myocardial perfusion and function after coronary stenting in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1999;99:482-90.
