FABAD Farın. Bil. Der, 11, 190 " 202, 1986
F ABAD J. Pharın. Sci.
ll, 190 " 202, 1986
2 - ( p - Sübstitüefenil) Benzoksazol Türevlerinin Sentez, Yapı
Aydınlatması ve Mikrobiyolojik Etkileri - 1
Esin ŞENER("')
Seçkin ÖZDEN(''')
İsmail YALÇIN('') Tuneel ÖZDEN(•') Ahmet AKIN("'') Sulhiye YILDIZ(""')
Özet : Bu araşt1rn1ada, 2. konun1cla fenil halkası içeren bcn;ı:oks::ı.
zol türevlerinde ,fenil halkasının para konun1undaki sübstilüentlerin etkiye katkılarının incelenmesi aınacıyla ele alınan 7 bileşiğin sentc.r.,
yapı açıklaınaları ve ınikrobiyolojik etkileri ç::ılışılrnıştır. Bileşikle
rin sentezleri, o-an1inofenol ile 2. konuma yerlcşlirilccck gruba göre
değişen karboksilik asitlerin, polifosforik asit varlığında 1s1tıln1ası ile gerçekleştirilıniştir. Elde edilen bileşiklerin saflıkları İ.T.K. ile kon·
trol edildikten sonra, ergime dereceleri saptanmış ve yapılar UV, IH., NMR ve Ele111entel Analiz yönternleri ile aydınlatı1nııştır. Scntez_leneıı bileşiklerin bazı gran1 (-1-), graın (---) bakteriler ve Candida albİcans'a karşı olan etkileri saptanmıştır.
Deıienen graın ( +) bakterilere karşı I, II, III, VJ, VII nolu türev- lerin (M.İ.K.: 12.5 µg/ınl), gram (--) bak:terilere karşı I, 11, Vl nahı
türevlerin (M.İ.l::.: 12.5 µg/1111) antibakteriycl ve Candicla albicaııs'a
C') A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farınasötik ICin1ya Anabiliın Dalı, Tandoğ-an ~ANKARA.
("'*) A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Mikrobiyoloji Bilim Dah, Tandoğan. ANKARA
---
karşı ise, I, III, VI, VII nolu türevlerin (I\ILİ.K.: 25 p,g/nıl) antifun- gal etkileri dikkate değer bulunn1uştur.
THE SYNTHESIS, STRUCTURE ELUCIDATION AND M!CROBIOLOGICAL ACTIVITIES OF
2-(p-SUBSTITUTEDP!-IENYL)BENZOXAZOLES - I
Sunıınary: In this rcscarch, totally 7 benzoxazo1e derivativ::.s having p-subslitutedphenyl groups at C-2 VITere synthesizcd. Thc struc- turcs of tl1ese compounds were elucidatecl and their n1icrobiological activities \Vere studied .These coınpounds \Vere synthesized br Iıeating
o-a1ninophenol with the appropriatc carboxylic acids in thc presence of polyphosphoric acid. Thc purity of thc coınpounds \vere controlled by TLC. Thcir mel ting points vverc dctern1ined an d for the structure elucida1ion of thcsc con1pourıds UV, TR, NivIR ancl Elen1cn1al Analysis mcthods '>Vere perfornıcd.
The activity of these compounds against son1e granı (-:-), gra:ıı
(-) bacteria and Candida albicans V>'erc deterınlned. For thc gran1 (+) bacteria, compounds I, il, III, VI, VII (M.I.C.: 12.S µ,g/ml) for thc gram (-) bacteria, co111pounds I, II, \!I (M.I.C. : 12.5 p,g/1nl) aııd for Candida albicans, compounds I, ILI, VI, \!II (M.I.C.: 25 ı_ıg/nıl) '""'CtC
the n1ost active derivatives.
Key Words: 2-(p-Substitutedphenyl)benz'JXazolcs, lJV, IR, NiVf;~, EleınentaJ Analysis, 1\1.Iicrobiological Activity.
GİRİŞ
Benzoksazol türevleri üzerinde özellikle son yıllarda yoğun ar:ış
tırınalar yapıldığı görülnıektedir.
Çalışn1alar, benzoksazol türevleri- nin en fazla 2. konun1dan sübstitüe edildikl€rini ortaya koyn1aktadır
(1-8). Bu konun1daki gruplar genel- likle etkiyi yönlendirirken(l-7), diğer konumlardaki gruplar etki şidde
tinde rol oynan1aktad1rlar (2,7,8), Bugüne kadar 2-fenilbenzoks::ı.
zol türevlerinin eldesi için çok çc-
şitli sentez yöntemleri denenıniştir.
Genel olarak 2-fenilbenzoksazol tü- revlerinin hazırlanmasında başlan
gıç maddesi olarak o-anıinofeno!
ve benzoik asit türevleri kullanıl- 1111ştır. Benzoik asit türevleri ola- rak esteri, amidi, tiyoamidi, nitrili, klorürü ve iminocsteri ele ahnnıış
tır. Reaksiyonlar sadece başlangıç
maddelerinin ısıtılması ile yürütül-
dliğli gibi (1,9-11), çeşitli çözücüler içinde (12, 13) veya değişik konden- sasyon ajanları kullanılarak da (13
- 18) gerçekleştiriln1iştir. Ayrıca,
2-fenilbenzoksazoller, SchifE bazla-
rının kondensasyonu sonucunda ela elde edilınişlcrdir (19, 20). Benzok- sazol halkasının kolay parçalana- bilir özelliği nedeniyle (21), bu tip
yapıların elde edilmesinde kulla-
nılan Phillips yönten1i (22) gibi kuvvetli asidik ortamlarda halka kapan1a işlemi gerçekleştirilcıne
miştir(23). Çeşitli çözücüler içinde yürütülen reaksiyonlarda ise vcrin1 az oln1aktadır(23). Bu yüzden, reak- siyon sırasında ayrıca bir çilzücli gcrektirrnen1esi, asit özelliğinin az
olması ve yüksek verin1 sağlan1ası
nedeniyle, polifosforik asit (PPA) { 15-18) çalışmamızda kondcnsasyon katalizörü olarak seçiln1iştir.
2. konumdan fenil grubu ile sübstitüe edilmiş benzoksazol ll-1- rcvleri çok çeşitli biyolojik etkiler göstern1ektedirler. Bu t:tkiler ara
sında antimikrobiyel (3, 4, 24-27),
.antilıelmentik (5, 28, 29), antienfla-
ınatuvar (7, 8, 30), antikonvliJzan(l), anticlepresan (31) etkiler sayılabi
lir. Ayrıca, bu bileşiklerin güne~
ışınlarına karşı konıyucu etkileri
bulunduğu (32), ,B-adrenerjik blo- kaj ajanı (33) ve psikoaktif olduk-
ları (34) görülmektedir.
D;\ VIS ve ark., bir 111olekül, 5 üyeli siklik yapı ile birlikte iki ben- zen çekirdeğ"i taşın1adığı iakdirde
keınoterapötik etki gösLeren1cz so- nucuna varm1şlardır(35). İki bell- zen ve 5 üyeli bir cl_csazol halkasın
dan oluşan 2-fenilbenzoksazol tü- revlerinde, DAVIS ve ark. nın so-
nucuna uygun olarak antin1ikı-obi
yel etki görülmüştür (3,4, 24-27).
Ancak, 2. konun1daki fenil halkas1-
nın bazı gruplarla sübstitüe edil-
miş şekillerinin çeşitli bakteri \'C
funguslara karşı etkileri incelen-
n1cmiştir. Bu nedenlerle, bu çalış
mada 2. konumda p-sübstitücfenil
grupları taşıyan çeşitli benzoksazol türevlerinin sentezlenn1esi ve bazı graın (
+ ),
graın (-) bakteriler ye Candida albicans'a karşı etkileri- nin araştırılması tasarlan1111ştır.GEREÇ VE YÖNTEMLER Kin1yasal Bileşikler ;
Ça1ışn1alarda sentez başlangıç
n1addeleri olarak kullanılan o-anıi·
nofenol ve bütün fenilasctik asit türevleri (Ega, Merek, Alclrich) saf
bileşiklerdir. Çözücüler (Aldrich,
ı\1erck, Baker) teknik veya analitik niteliktedir. Aletsel analiz çalışına
larında ise spektral saflıkta n1ela·
nol (Baker), KBr (Merek), trirıoro-
asetik asit (Merek) fik çalışmalarda
(Merek) kullanıldı.
ve kromotagra- Kiselgel HF2~4
Elektronik Cihazlar :
Aletsel analiz çalışn1alarında
Ergin1c Derecesi Tayin Cihazı (i\!Ic1- tler FP-5 ve FP-51), Ultraviyole
Spekirofotoınetresi (Pye Unicam SP 1700), İnfrared Spektrofotomet- resi (Pye Unicam SP 1025), NMR
Spektroınetresi (Perkin Elrncr R 32) ve Elen1ent.el Ana1iz Cihazı
(Perkin Elrner Model 240-C) kulla-
nılmıştır.
2-(p-Sübstitüefenil)beıızoksazol
Yapısının Oluşturulması :
2-(p-sübstitüefenil)benzoksazol
yapısının elde edilmesi için O.Ol mal o-an1inofenol ile 0,02 11101 sübs"
titüebenzoik asit, 14 g polifosforik asit içinde manyetik karıştırıcı ve
yağ banyosunda, geri çeviren so,
ğutucu altında karıştırılarak ısıtıl
dı. Uygulanan ısı ve süreler, her
bileşik için ayrı ayrı, bulgular kıs
mında verilmiştir. Bu sürclcri:ı
sonunda oluşan ürün buzlu suycı.
döküldü. Alkali reaksiyon verince- ye kadar 0/o 10 luk Na OH çözel ti:;i ilave edildi. Alkali çözelti 3 kez benzen ile ekstre edildi. Benzcnli tabakalar birleştirildi ve distile su ile yıkandı. Vakumda yoğunlaştırıl
dı. Susuz sodyum sülfat üzerinden kurutuldu, tekrar vakumda kurulu-
ğa kadar uçuruldu. Etanol içinde çüzülüp, aktif kömür ile rengi gi- derildikten sonra kristallendirildi.
Süzülüp alınan kristaller vakun1, eti.ivünde kurutuldu.
Spektral Analizler :
Bileşiklerin UV spektrumları
1netanol içinde 10-3 M çözeltilerin- den hazırlanarak alındı. IR spek-
trumları potasyum bromür pellet- leri halinde, NMR spektruınları ise trifloroasetik asit içinde çözlilerek ve internal standart olarak tetra- mctilsilan kullanılarak alındı,
1\tikrobiyolojilr Çahşıualar
Sentezi yapılan bileşiklerin an"
tibakteriyel aktivitelerinin saptarı·
masında, Tüpte Dilüsyon Yöntemi ile, Refik Saydan1 Merkez Hıfz1s
sıhha Enstitüsii ve Doç. Dr. Ahmet
AI<IN'ın kişisel kolleksiyonun- dan temin edilen şu mikroorganiz- malardan yararlanıldı.
1 - Staphylococcus ATCC 6538
anreus
2 - Streptococcus faccalis
ı\TCC 10541
3 - F,scherichüı cali ATCC 10536
4 - Klebsiella pneumoniac NTCC 52211
5 - Pseudomonas aeruginosa RSKK 355
6 - Candida albicans RSKK 628
Ti.ipte Sıvı Dilüsyon Yöntemi (36, 37):
Yukarıda belirtilen ilk 5 bakte- ri için «Mueller Hinton Broth»
(Meet infusion: 6 g, Casein hydrol- ysate: 17.5 g, Starch: 1.5 g, Distil- led \'Vater: 1000 mi) besiyeri, distile su içinde ısıtılarak eritildikten son- ra pH: 7.4'e ayarlandı. Candida albicans için ayın şekilde {{Sabou- raud Dextrose Broth» (Neopeptone:
10 g, Dextrose: 40 g, Distilled wa- ter: 1000 mi) besiyeri hazırlanıp,
pH: 6.0 ya ayarlandı. Besiyerleri steril tüplere 5 er mi taksirn edil- dikten sonra 121
·c
de IS dakika otoklavda sterilize edildi.Antibakteriyel aktiviteleri ince- lenecek olan bileşiklerin etil alkol-
deki steril çözeltilerinden, her bak- teri için hazırlanmış serinin ilk tü- püne 400µg/ml olacak şekilde ilave edilip, tüpten tüpe aktarımlarla 10 dilüsyon (400, 200, 100, 50, 25, 12.S.
6.2, 3.1, 1.5, 0.7 µg/ml) hazırlandı.
Son iki tüp besiyeri ve kontrol tüp- leri olarak ayrıldı. Yukarıda belir-
tll:-niş olan bakteriler ((Nutrient Eroth}} (Beef extract: 3 g, Peptone:
10 g, Sodium chloride: 5 g, Distilled V'later: 1000 ml) besiyerine ekilerek 37°C de, Candida albicans ise (<Sa- bouroud Dextrose Broth}} besiyeri- ne ekilerek 25°C de 24 saat sürey- le inkübe edildi. Sürenin sonunda 1/100 oranında sulandırıldı.
Bu şekilde hazırlanmış olan
ınikroorganizma suspansiyonların
dan besiyeri kontrol tüpleri hariç bütün tüplere 0.2 nli ilave edildi.
İyice karıştırılıp bakteriler için 37°C de 24 saat, Candida albicans için 25°C de 5 gün inkübasyona bı
rakıldı. Sürelerin sonunda besiyeri ve bakteri kontrol tüpleri incelen- di. Besiyeri kontrol tüplerinde üre- menin bulunmaması, bakteri kon- trol tüplerinde ise üremenin mev- cud olması halinde, numunelerin Minimal İnhibisyon Konsantras- yonları (MİK) belirlendi.
Her bir numune için (<Nutrient Agar» (Beef extract: 3 g, Peptone:
5 g, Sodium chloride: 5 g, Agar: 15 g, Distilled water: 1000 ml) bcsi- yerlerine ekim yapılıp, uygun ısı
derecelerinde inkübe edildi. So·
nuçta, MİK değeri olarak bulunan
konsantrasyonların, aynı zamanda
bakterisid etkili oldukları da sap-
tanınıştır.
Mikrobiyolojik etkinin denen-
diği bileşiklerde, antihakteriyel ve antifungal etkilerin, numune çözcl- tilerinin hazırlanmasında kullanı
lan etil alkolden ileri gelip gelıne
diğinin kanıtlanabilmesi için çözü- cünün 1, 1/2, 1/4, 1/8, 1/16, 1132, 1/64, 1/128, 1/256, 1/512 lik clifüs.
yonları hazırlanmıştır. Bu dilüs- yondaki etil alkol çözeltilerinin hiç- birinin antibakter.iyel aktivite gös-
termediği deneysel olarak belirlen-
miştir.
Araştırılan mikroorganizn1alan:ı karşı, standart ilaç olarak ise
Aınoksisilin ve Ampisilin seçilerek,
aynı yöntem ve şartlarda göster- dikleri MİK değerleri bulunn1uş
tur.
BULGULAR
2-(p-Sübstitüefenil)benzoksazol türevlerinin sentezleri ile ilgili bil- giler Tablo 1 de, eriıne dereceleri Tablo 2 de verilmiştir. Bileşikle
rin yapıları UV, NMR, IR ve Ele·
mentel Analiz yöntemleri· ile kanıl
lammş, UV, NMR ve Elementel Analiz bulguları Tablo 3, IR bulgu·
ları ise Tablo 4 de açıklannııştır
Bu bileşiklerin antibakteriyel ve antifungal etkileri MİK değerleri şeklinde Tablo 5 de gösterilıniştir.
SONUÇ VE TARTIŞMA
Bu çalışmada, toplaın 7 adet 2-(p-sübstitüefenil)benzoksazol tü- revi sentez edilmiştir. Bu bileşik·
Ier, para konun1unda kinıyasal ya-
pıları farklı olan grupları bulun-
durınaklad1rlar. Bu gruplar nede- niyle mikrobiyolojik etkide oluşan cleğişildikler incelenmiştir.
Benzoksazol halkasını oluştu
rabiln1ek için, kondensasyon ka- talizörü olarak daha önce bahsedi- len avantajları nedeniyle poJifos- forik asit kullanılarak, reaksiyon- lar tek basamakta gerçekleştiril
miştir.
Sentezlenen bileşiklerin yapı
ları, UV, IR1 NlVIR ve Elerncn tel Analiz yöntemleri ile kanıtlanınış
tır. IR spektrun1larında görülen bantlar, benzoksazol halkası için, 'Tablo 4'de görüldüğü gibi bütün
bileşikler için benzerdir. Yalnız,
para konuınundaki grupların :ya-
pısına göre bunların absorbsi,yon
sahaları farklılık gösterınekteclir.
Para konumunda lıalojen bulunan türevlerde C-halojen gerilim bant-
ları bileşiklerin yapılarının karışık olınaları ve bu bantların n1oleki.i- ler vibrasyon bölgelerinde görül-
ınesi nedeniyle kesin olarak srıp
tanamamıştır.
Sentezlenen bileşiklerin anti- bakteriyel aktiviteleriniıı belirlen- mesinde Disk, Tüpte Dilüsyon, Oluk ve Silindir yönten1leri gibi
değişik laboratuvar yönteınlerin
den yararlanılmaktadır (36, 37, 4S - 52). Ancak denemelerinıizdc, bile-
şiklerin diffüzyonunu etkileyen ÇC·
şitli faktörlerin varlığı düşünüle.
rek «Tüpte Dilüsyon)) yöntemi kul-
lanılmıştır. Ayrıca bu yönten1in di-
ğerlerine oranla, özellikle yeni sen- tezlenen maddeler için dal1a gfıve
nilir sonuçlar verdiği de çeşitli ça-
hşnıalar ile gösterilmiştir(37).
Bulgular kısmında, Tablo 5 ele
görüldüğü gibi para konumunda hidrojen taşıyan türevin (Bil. No:
!), denenen gram (+), gram (-) bakterilere ve Candida albicans'~ı karşı en yüksek antibakteriycl
(J\!fİI(: 12,5 [J,g/nı1) ve antifungal (MİK: 25 µ,g/ml) etkiyi gösterdiği görülmektedir. En düşük mikrobi- yolojik etkiler ise para konun1un- da klor ve brom gruplarını taşıyan
türevlerde (Bil. No: iV, V) bulun-
n1uştur.
Sentezlenen bileşiklerin nıikro
biyolojik: etkileri incelendiğ"incle,
gran1 ( +) bakteriler.den, ~Staphy
lococcus aureus'a karşı en yüksek antibakteriyel aktiviteyi bileşik J, II ve VI göstermiştir (MİK: 12.5 µg/ml). Streptococcus faecalis'c karşı ise yalnız I nolu bileşik, M1K:
25 µg/1nl değerinde antibakteriycl etki göstermiştir. Gram (-) bakte- rilerde ise, sentezlenen bileşikler,
E. coli'ye oranla diğer iki bakteri- ye karşı daha etkili olnıuşlarclır.
E_ coli'ye karşı, bileşik 1 ve VI, MİK: 25 .µg/1nl oranında etki gös- terirken, bileşik !, III, VI, VII, Klebsiella pneumoniae'ya ve bile-
şik I, II, VI, Pseudomonas aerugi- no'saya karşı, MİK: 12.5 µ.g/m1 de-
ğerinde antibakteriyel etkili bulun-
muştur.
Candida albicans'a karşı ise I,
III, VI ve VH nolu bileşikler, MİK:
25 µg/ınl şeklinde antifungal etki
göstermişlerdir.
(G. T. 16.9.1985)
KAYNAKLAR
1. Byvvater, VV.G., Colernan, VV.R., I(an1111, O., Merritt, H.H., ((Synthetic Anticonvulsants.
Preparation and Properties of Some Benzoxazoles», J. Am.
Chem. Soc., 67, 905-7, 1945.
2. Cashin, C.H., Dunııvell, D.,V., Evans, D., Hicks, T.A., Kit- chen, E.A., «2-Aryl-5-benzoxazo- lealkanoic Acid Derivatives with Notable Antiinflamma- tory Activity}>, J. Med. Chem., 18 (1), 53-5, 1975.
3. Cossey, H.D., Sharpe, C.J., Stephens, F.F., «Some Antimic- robial Compounds in the 1-Ie- terocyclic Seriesı>, J. Chem.
Soc., 4322-30, 1963.
4. Haskell, T.H., Peterson, F.E., Watson, D., Plessas, N.R., Cul- bertson, T., <(Neuraminidase Inhibition and Viral Chemc;-
tlıeraplıy», J, Med. Chem., 13(4), 697, 1970.
5. Haugwitz, R.D., Angel, R.G., Jacops, G.A., Maurer, B.V., Na- rayanan, V.L., Crutlıers, L.R..
Szanto, J., «Antiparasitic Agents. 5. Synthesis and Anti- helmentic Activity of 2-Hete- roaromatic-substituted Iso- thiocyanatobenzoxazoles and Benzothiazoles», J. Med. Chern, 25, 969-74, 1982.
6. Skinncr, W.A., Gualticrc, l'., Brody, G., Fieldsteel, A.H.,
«i\.ntiviraı Agents. 1. Benzo- thiazole and Benzoxazole Ana- logs of 2-(cı;-Hydroxybcnzyl) benzimidazole}>, J . .l\ıied. Chern., 14(16), 546-9, 1971.
7. Evans, D., Dunwcll, D.VV., Hicks, T.A., «Synthesis and Antiinflammatory Activity o[
Some 2-Heteroaryl-a,-Mcthyl-.1- Benzoxazoleacetic Acids)>, J.
Med. Clıem., 20(6), 797-801, 1977.
8. Evans, D., Smitlı, C.E., Willi- amson, W.R.N., ({Synthesis and Antiinflammatory Activity of Some 2-Substituted 4- and 7-Eenzoxazoleacetic and o:-1\/Ieth,
yL:ıcctic Acids», J. Med. Cheın.,
20(1), 169-71, 1977.
9. Passerini, R., «The Near-ul1-ra- violet 1\bsorption Spcctra ol
Soıne }leterocycles Conıpo
unds. Part I. Bcnzoxazoles>ı,
J. Clıeın. Soc., 2256-61, 19.14.
10. Galatis, L.C., «Preperation of 2-Phenylbenzoxazole>), J. Aın.
Chem. Soc., 70, 1967, 1948.
11. Hölljes, E.L., Wagner, E.C ..
<(Some Reactions of Nitriles as Acid Anammonidesı), J.
Org. Chem. 9, 31-49, 1944.
12. Desai, R.D., Hunter, R.F., Khalidi, A.R.K., <(The unsatura- tion and tautomeric Mobility of Heterocyclic Compounds.
Part V. Benzoxazoles)}, J. Chem.
Soc., 1186-90, 1934.
13. Rabilloud, G., Sillon, B., «Reac- tions of Benzoic acid and or- tho-sübstitut.ed anilines in a triphenyl phosphite~pyridine
mixture)), C.R. Hebd. Seanccs Acad. Sci., Ser. C, 288 (23), 559- 60, 1979. Ref: Chem. Abstr., 91, 19295411, 1979.
14. Duennenberger, lVI., Maeder, E., Siegrist, A.E., Liechti, P.,
<{New 2-phenylbenzoxazoles as skin-protcctive agents to\vard ultraviolet radiation)), Ger.
1.201.953, Sept. 30, 1965. Ref:
Chem. Abstr. 64, 5099e, 1966.
15. Hein, D.W., Alheim, R.J., Lea- vitt, J.J., <(Aryleneazoles))' U.S.
2.985.661, May. 23, 1961. Ref:
Chem. Abstr. 57, 11204c, 1962.
16. Ii:ein, D.\V., J-\lheim, R.J., Lca.
vitt, J.J., <(Tlıe Use of Polyp- hosphoric Acid in the Synthe- sis of 2-Aryl-and 2-alkyl-substi- tuted Benzimidazoles, Benzo- xazoles and Benzothiazolcsıı,
J. Am. Cbem. Soc., 79, 427-9, 1957.
17. lfigginbottom, R., Suschitr;ky, EL, «Syııthesis of Heterocyclic Compound. Part III. Cyclisa- tion of o-Nitrophenyl Oxygcn Ethen,_ J. Chcm. Soc., 2367-70, 1962.
18. Hasebe, N., «Use of polyphos- phoric acid in the synthesis of 2-arylsubsti tuted benzoxazo-
lesı>, Y amagata Daigaku. Kiyo, Shizen Kagalm, 8(4), 471-7. 1975.
Ref: Chem. Abstr. 84, 43918g, 1976.
19. Tauer, E., Grellman, K.H.,
«Photochemical and Thern1al Reactions of Aromatic Schifl Bases», J. Org. Ciıem., 46, 4252 -58, 1981.
20. Stephens, F.F., Bo\ver, J.D., ''The preparation of Benzinıi·
dazoles and Benzoxazoles from Schiff Bases», J. Chenı.
Soc., 2971-2, 1949.
21. Skraup, S., Moser, M., «Benzo- xazole Derivatives», Ber. 553, 1080-1101, 1922.
22. Phillips, M.A., «The fornıatiorı
of 2-susbstitutedbenzimidazo- les», J. Chem. Soc., 2393, 1928.
23. Şener, E., «5..Sübstitüe-2-(p-Süb·
stitüebenzil)benzoksazol Tü- revlerinin Sentezi, Yapı i\ydın
latması ve Yapı-Etki İlişkileri Üzerinde Araştırmalar», Dok- tora Tezi, A.Ü. Eczacılık Fa"
kültesi, 1983.
24. Elnima, E.I., Zubair, IVLU., .\1 - Badr, A.A., «Antibacterial and Antifunga1 Activities of Benzi- midazole and Benzoxazole De- rivatives», Antimicrob. A.gents
Clıernoth<r. 19(1), 29-32, 1981, Ref: Clıem. Abstr. 94, 133032z, 1981.
25 Tabata, T., Kondo, T., «Protec- tion of Shiitake Fungus froın Myocoparasites by Fungicida1
Agentsı>, Mokuzai Gakkaish, 23 (10), 504-8, 1977. Ref: Chem.
Abstr., 88, 33004z, 1978.
26. Crocker, H.P., Raper, \V.G.C.,
<(2-Substituted Benzoxazolescı,
U.S. 3.452.036, 24 Jun. 1969.
27. Cossey, H.D., Gartside, F .. l\T., Stephens, F.F., «Thc Antiınicro
bjal Activity of Bcnzothizı;::o!c
Basic Ethers and H.elated Corn- pounds. Some Structure - ,ı\c
tivity Relationsı>, Arzneiın.
Forsch. /Drug Res. 16(1) 33-40, 1966.
28. Brenneisen, P., 1v1argot, /L,
<<Use of Isothiocyanobenzoxa- zoles and Isothiocyanobcnz- inüdazoles as A..ntheln1inticsıı,
U.S. 3,822,356, 02 Jul 1974. Rcf:
Chem. ıl.hstr., 81, 91533n, 1974.
29. Denisova, L.I., Kosareva, \/.JVI., Solenenko, I.G., «Synthesis of Benzoxazoles and Testing of Their Antihelnıintic Activity in Rats lnfected with l'\Iippostron- gylus», Byull. Vses. in-ta Gel-
ıuintol, 24, 25-7, 1979. Ref:
Chcm. ı\.bstr., 92, 19831u, 1980.
30. Rıps, R., Lachaize, l\IL, Albert, O., Dupont, M., «Antiinflaın·
matory 2-Arylbenzoxazolesı>,
Chim. Ther., 6(2), 126-30, 1971.
31. Sharp, C.J., Palı11cr, P.J., E\·aııs, D.P., Bro1,vn, G.R., l<iııg, G., Shadbolt, R.S., Trigg, R.B ..
Ward, IU., Ashford, A., Ross, J.W., «Basic Ethers of 2-Anili- nobenzoxazoles as Potential Antidepressants», J. I\1Ied.
Cbem., 15(5), 523-29, 1972.
32. Ippen, H., Pcrschmann, U.,
<(Cutaneus Light Physiology.
III. Mode of Action of Topi-
cally Applicd Fluoresccnt Sun·
screens», Arch. Klin. Exp. Der- matol., 236(2), 207-16, 1970.
33. Crovvtcr, A.F., I-Ioıve, I(, i\!lc- Loughlin, B.J., l\!Iallion, l<:.B., Rao, B.S., Sn1ith, L.H., Turncr, R.\V., «j3-Adrenergic Blockin'i_;
Agents», J. Med. Cheın., 15(3), 260-6, 1972.
34. Somayajulu, V.V., Subba, R.N.
V., <(Search for Physiologicall:v Active Compoundsı>, Proc. In- dian. Acad. Sci., Sect A, 59(6), 396-402, 1964. Ref: Chem. Abstr., 62, 1639!, 1965.
35. Davis, D., Lo, C., <(Chenıotlıc
rapeutic Activity of Unsubsti- 1utccl 1--Iereroc:yclic
pounclsı>, Phytopathology, 44.
680·3, 1954.
36. Branch, A., Starkcy, D.H., Po- wer, E.E., <{Diversifications in the Tube Dilution Test for An- tibiotic Sensitivity of Microor- ganisms}>, Appl. Microbiol., 13, 469-72, 1965.
37. Özsan, K., <(Antimikrobik Ajan- ların KuIIanılışıııda Laboratu-
varın Yeri>>, Tolunay, F.C., A~'
han, İ.H., l(ayınakc,:alan, Ş., Klinik Farınakoloji, A_nkara, Türk Farmakoloji Derneği Ya-
yınları, Vol. II, 69-93, 1977.
38. I-Iölljes, E.L, Wagner, E.C, <(So-
ıne Reaction of Nitriles as Acicl Anammonides>>, J. Org. Cbem., 9, 31-49, 1944.
39. Stephens, F.F., Bower, J.D.,
«The Preparation of Benziıni-
dazoles and Benzoxazoles from Schiff Bases», J. Chem.
Soc., 297).2, 1949.
40. Osınan, A., Bassiouni, I., {(2-Ar- ylnaphthoxazoles and Somc ()thcr Condensed Oxazolcs>}, J. Org. Chem., 27, 558-61, 1962.
4L VVitkop, B,, Patrick, J.B., «Acid
-aııcl Basc-catalyzecl Rcarrang- n1enls of a Ring-Chain Tau- ton1eric Ozonide)}, J. Am. Chen1.
Soc., 74, 3861-6, 1952.
42. Kröhnke, F., Leister, H., «He- lerocycles aus Aroylcyanid - anilen», Chem. Ber., 91, 1479 - 88, 1958.
43. Horner, L., Steppan, I-I., << Uın
lagerung und Thermischer Zerfall Acyllerter fiydroxyl-
;:ı_minc))' Ann., 606, 24-47, 1957.
44. Rouiller, C.A., «Addition rcac- tions ancl ring fission ol' cer- tain heterocyclic coınpouncls», Aım., 419, 1-92, 1919. Ref: Chem Abstr. 14, 926-27, 1920.
45. Stephens, F.F., <<Heterocyclic
Coınpounds fron1 Schiff's Ba- ses}>, Nature, 164, 243, 1949.
46. Kiprianov, A.I., Slırubovich, \1.
A., <(Steric hinderencc and
qu<.1tcrn;:ı_ry salt of 2-aı·ylben7.0-
thiazoles, 2-arylbenzimidazoles and 2-arylpyridines», Zhur. Ob·
shchei Khim., 29, 1290-9, 1959.
Ref: Chem. Abstr. 54, 9955[, 1960.
47. Janzen, E.G., Lopp, I.G., <(ln·
frared absorbtion spcctra o[
benzoxazoies», J. Magn. n~so·
nance, 7(1), 107-10, 1972.
48. Koneman, F.W., Ailen, J.D., Do·
vvel, Jr. V.R., Sommers, H.M., Color Atlas and Textbook of Diagnostic
York, J.B.
428, 1979.
Microbiology, Ncw Lippineott Conıp.,
49. Petersdorff, R.G., Sherris, J.G.,
«Methods and Significance of Invitro Testing of Bacterial Sensitivity>), Am. J. Med., 39, 766-71, 1965.
50. Wichk, ·w.E., «Influence of An·
tibiotic Stability on Results of invitro Tcsting Procedurcsı),
J. Bacı., 87, 1162-64, 1964.
51. \rVashington, J.A., and Karlson, A.G., of Barium Sulfate Standarts>}, Appl.
24, 1013, 1972.
Warren, E.
((Stability Turbidity Microbiol.,
52. Çetin, E.1'., Genel ve J.:1ra.tik Mikrobiyoloji, İstanbul, Ser~
rnet Matbaası, 1973.
Tablo 1 : 2-(p-SübstitüefeniI)benzoksazol Türevlerinin Sentezleri ile İlgili
Bilgiler.
1 , ,
~
3
:©:/O· 4 s' s'
Benzoik Asit Isı ('C) Süre Veıin1
Bil. No. R
Türevi (Saat) (%)
I H Benzoik asit 110 2 33.30
II OCH, p-Metoksibenzoik 150 2 40.99
asit
III C(CH:ıJc p-ter-Butilbenzoik 130 2.5 79.59 asit
VI
cı p-Klorobenzoik 230 2.5 81.88asit
v
Br p-Bromobenzoik 240 2 88.30asit
VI
NH2 p-Aminobenzoik 130 2 38.06asit
VII*
NHCH:ı p-(Metilaınino)- 170 2.5 71.36 bcnzoik asit----·---~---- ('')İlk kez sentezlenmiştir.
Tablo 2: 2-(p-Sübstitüefenil)benzoksazol Türevlerinin Ergime Dereceleri.
Bil. No Bulunan E.N. ('C) Lit. E.N. (0C) Ut. No
I
98.I 101-104 9,10,16,38-43II 96.4 99-101 9,39,40,44
III 101.2 104.8-105.4 14
IV
144.4 146-152 39,42-45v
153.5 158-159 44VI
161.6 169-170 9,39VII
173.3Tablo 3 : 2-(p-Sübstitüefenil)benzoksazol Türevlcrinhı UV, Nl\1.R ve Elemente! Analiz Bulguları
Bil.
No.
1
uv
). ınaks. !og E (nm)
232 3.2113 278 3.2692 (Lit. 110 : 46)
NMR (o ppm,
-·---···---~---- -
7.73-7.15( 4,5 ,6,7,2',4',6'. konurn 1ard8 ki protonlar, 7H,m), 8.44 (3',5'.
konun1larclaki protonlar, 2H ,d)
E1en1cntcl An~lliz
IIesaplanan I3ulunrıı~
C: % 79.98 79_9g
H: O/(ı 4.65 459
N: q1ı 7.17 7.2-}
(Lit. no : 39-42) II 214 3.0899 4.17 (nıetoksilprotonları, 31-1,s), C: 0,-0 86.14 86.2_1
IH
iV
v
vı
vıı
314 3.2533 7.34(2',6'. konuınlarclaki. protonlat', H: 0AJ 5.68 5.66 (Lit. no: 9) 2H,cl), 7.74-8.14(4,5,6,7. konunılardaki N: 1Hı 7.17 6.99
212 301
218 242'' 320''
210 297
210"·
322 340••
(Lit.
212 326 362''
protonlar, 4H,m), (Lit. no : 39,40)
8.50(3',5'. konumlardaki protonlar, 2H,cl)
3.0909 1.40 (ter-butil protonları, 91-1,~),
3.2650 7.62-8.00 (4,5,6,7,2',6'. konumlardaki
3.1920 3.1861 3.2741
3.0937 3.2805
3.0762 3.2760 3.2314
llü: 9) 3.0770 3.2683 3.2484
protonlar, 6H,ın),
8.3[ (3',5'. konunılardaki protonlar, 2H,d)
7j9-8.08 (4,5,6,7,2',6'. konunılardaki
protonlar, 6H,m),
8.32 (3',5'. konumlardaki protonlar, 2H,d)
7.72-8-14 (4,5,6,7,2',6'. konunılarclaki
protonlar, 6lt,n1), 8.32 (3',5'. konumlardaki protonlar, 2H,d)
7.76-8.83 (4,5,6,7,2',3',5',6'. konuınlar
claki protonlar, 8If ,m)
2.89 (nıetilaınino grubu protonları,
3H,s), 6.71 (2',6'. konuınlardaki
protonlar, 2H,c1), 7.11-7.81 (4,5,6,7.
konumlardaki protonlar, 4H,nı),
8.06 (3',5'. konun1lardaki protonlar, 2H,d)
C: Ü,·(ı 81.2-1 0 J .31
H: l!/iı 6.82 6.73
_N: l}'Q 5.57 :i.70
C: O-u 67.99 67.'d7
H: q-ı:ı 3.51 3.56
N: O/o lı .10 r\.08 (Lit. no: 39,42,45) C: o/o
H: %
N: \)/o
C: 0,-Q H: O/Q N: tVo
C: ı;.(ı
H: %
N: O,{ı
56.96 2.94 5. 1 l 74.27 4.79 13.32
74.98 5.39 12.49
58.05 2.89 5.14
7-~ .39 4.82 13.13
74.85 5.47 12.11
("") UV'de ınaksiınuınların omuz yaptıkları değerler.
Tablo 4 : 2·(p-Si.ibstitücfenil)benzok.sazol Türevlerinin IR Bulguları (47).
Absorbsiyoıı Sahası (cın-1)
3100-3000 2990-2800 1625-1500 1245-1055 840-700
3520 ve 3240 3310
Aton1 Grubu
= C--I-I geriliıni
-C-H gerilimleri C=N ve C=C geriliınlcri
C-0-C geriliınleri
C-H plan dışı eğiliınleri
(sübstitüe benzen halkaları)
N-11 geriliınleri (Bil. no: VI) N-H gerilimi (Bil. no: VII)
Tablo 5 : Sentezlenen Bileşiklerin ve Denenen Standart İlaçlaruı l\ı!ikruur- gaııizınalara karşı bulunan Antibakteriycl ve Antifungal etkilerinin I\ılİK Değerleri (ug/ml).
- - - - ··----~--- - - - ---- - - - - ----
Staph.
s.
E. K. Ps.c.
Bil. No aureus faecalis coli pnr:lnnoniae aeruginosa albicans
I 12.5 25 25 12.5 12.5 25
n
12.5 100 50 100 12.5 lüllIII 200 200 200 12.5 200 25
IV
100 100 100 100 100 200v
200 200 200 100 200 200VI
12.5 ıııo 25 12.5 12.5 25Vll 50 50 50 12.5 25 25
vırı· 0.3 0.3 l.5 12.5 500
JXb 0.3 0.3 1.5 12.5 1000
- - - ---
a: Ampisilin, b: Arnoksisilin
