Turk J Neurol: 17 (1)

(1)

‹ki Olgu Nedeniyle Disferlinopati

Two Cases with Dysferlinopathy

ÖZET

Disferlinopati iki ana fenotiple karakterize nadir bir kas hastal›¤› spektrumudur: Miyoshi miyopatisi (MM) ve limb-girdle musküler distrofi tip 2B (LGMD 2B). Disferlin proteinini kodlayan gende (DYSF geni, 2p13) mutasyon sonucu meydana gelir. Bu yaz›da klinik ve kas biyopsisi sonucuyla tan›s› kesinlefltirilmifl iki disferlinopati olgusu sunulmufltur.

Anahtar Kelimeler: Disferlinopati, miyoshi miyopati, limb-girdle musküler distrofi, tip 2B.

ABSTRACT

Two Cases with Dysferlinopathy

Gaye Eryaflar¹, Yaprak Seçil¹, Yeflim Beckmann¹, Ayflen ‹nceo¤lu Kendir¹, A. Gülden Diniz², Mustafa Baflo¤lu¹

1Clinic of 1^stNeurology, Izmir Ataturk Training and Research Hospital, Izmir, Turkey

2Clinic of Pathology, Izmir Dr. Behcet Uz Children Diseases and Surgery Training and Research Hospital, Izmir, Turkey

Dysferlinopathy includes a rare spectrum of muscle disease characterized by two main phenotypes [Miyoshi myopathy (MM) and limb- girdle muscular dystrophy (LGMD 2B)] and results from a mutation in the gene that codes dysferlin protein (DYSF gene, 2p13). In this report, we present two cases with dysferlinopathy whose diagnoses were confirmed by clinical and muscle biopsy findings.

Key Words: Dysferlinopathy, miyoshi myopathy, limb-girdle muscular dystrophy, type 2B.

Gaye Eryaflar¹, Yaprak Seçil¹, Yeflim Beckmann¹, Ayflen ‹nceo¤lu Kendir¹, A. Gülden Diniz², Mustafa Baflo¤lu¹

1SB İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 1. Nöroloji Kliniği, İzmir, Türkiye

2SB İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Kliniği, İzmir, Türkiye

Turk Norol Derg 2011;17:45-50

(2)

G‹R‹ﬁ

Disferlin, iskelet kas›nda kalsiyum arac›l› membran füzyonu, miyotübül farkl›laflmas› ve rejenerasyonundan sorumlu membran proteinidir (1). Membran tamiri, kalsiyum ile tetiklenen bir mekanizma ile lizozom ve enlarge- ozom gibi veziküllerin ekzositozu sonucu hasarl› bölgede yama oluflumu ile gerçeklefltirilir. Disferlinin rolü tam olarak anlafl›lamamakla birlikte çal›flmalar vezikül füzyonunu tetikleyen kalsiyum için sensör görevi gördü¤ünü düflün- dürmektedir (2). Son çal›flmalarda disferlinin sitoplazma- da lokalize oldu¤u ve T-tübül sistemiyle iliflkili olarak dihid- ropiridin reseptörleri ve kaveolin 3 proteini aras›ndaki et- kileflimlerle fonksiyon gördü¤ü gösterilmifltir (3). Disferli- nopati, disferlin proteinini kodlayan gende (DYSF geni, 2p13) mutasyon sonucu meydana gelen ender bir kas hastal›¤›d›r. ‹ki fenotipte hastal›k ile kendini gösterir: Mi- yoshi distal miyopati ve limb-girdle musküler distrofi tip 2B (4). Miyoshi distal miyopatide, alt ekstremite distal kaslar›nda (özellikle gastroknemius ve soleus) güçsüzlük ve atrofi belirgindir. Erken eriflkinlikte bafllar, yavafl ilerler.

Limb-girdle musküler distrofi tip 2B’de ise distal kas tutulumu ön planda de¤ildir, proksimal kaslarda tutulumla bafllar, geç dönemde alt ekstremite anterior kompart›- man kaslar›, skapular kaslar ve üst ekstremite distal kaslar›nda atrofiyle kendini gösterir. CAPN3 geninde mutasyon sonucu kalpain 3 proteininde eksiklikle giden limb- girdle musküler distrofi tip 2A da benzer flekilde üst ve alt ekstremite proksimal kaslar›nda bilateral simetrik güçsüz- lükle kendini gösterir (5). Kalpain proteini disferlinopati- lerde de düflük bulunabilir (6). Nadir görülen hastal›klar olmas› sebebiyle biyopsi sonucu ile disferlinopati saptanan iki olgu literatür eflli¤inde tart›fl›lm›flt›r.

OLGULAR Olgu 1

Miyopati ön tan›s› ile elektromiyografi (EMG) labora- tuvar›m›za baflvuran 27 yafl›ndaki erkek hastan›n yak›n- malar› befl y›l önce merdiven ç›kamama, çabuk yorulma ve kas a¤r›lar› fleklinde bafllam›fl. Baflka bir merkezde o dönemde yap›lan EMG’de alt ve üst ekstremite kaslar›n- da seyrek olarak görülen k›sa süreli, zaman zaman poli- fazik özellik gösteren motor ünit potansiyelleri (MÜP) iz- lenmifl. Kas biyopsisinde fliddetli nekrotik de¤ifliklikler saptanan hastada inflamatuvar ya da toksik miyopati dü- flünülmüfl.

O dönemde bak›lan kreatinin fosfokinaz (CPK) de¤eri yüksek bulunmufl (10.027 U/L, N: 30-200 U/L). Steroid te- davisinden k›smen fayda gören hasta sonraki kontrolleri- ne gitmemifl. Nöroloji poliklini¤imize kontrol amaçl› baflvuran hastan›n öz geçmiflinde özellik saptanmamas›na karfl›n soy geçmiflinde ablas›nda da benzer öykü oldu¤u ö¤- renildi. Nörolojik muayenesinde bilinç aç›k, koopere ve or-

Resim 2. (A) Olgunun incelemesinde disferlin, kontrol olgusuna göre negatif olarak saptan›yor. Normal sarkolemmal ekspresyon kaybolmuﬂ, az miktarda perinükleer lokalizasyon da gözleniyor (200x DAB). (B) Disferlin pozitif kontrol olgusu (100x DAB).

R A E N K L

‹

B

Resim 3. MRG’de alt ekstremitede gastroknemius kaslar›nda ya¤ doku art›ﬂ›na sekonder T2 hiperintens görünüm.

Resim 1. Alt ekstremitede bacak arka kompart›man kaslar›nda (özellikle gastroknemius kas›nda) belirgin atrofi.

RENKL‹

(3)

yanteydi. Kraniyal sinir muayenesi ola¤and›. Üst ekstremitede kas gücü, dirsek fleksör ve ekstansörlerinde 4/5, el bile¤i ve parmak fleksör ve ekstansörlerinde 4/5 olarak bulundu. Alt ekstremitede ise kalça fleksörlerinde 3/5, ekstansörlerinde 4/5, diz fleksör ve ekstansörlerinde 3/5, ayak bile¤i dorsifleksörlerinde 4/5 ve plantar fleksörlerin- de 3/5 olarak saptand›. Alt ekstremitede özellikle gastroknemius kas›nda çok belirgin atrofi izlendi, proksimal kas gruplar› dikkate al›nd›¤›nda yaln›zca vastus medialis kas grubunun bilateral olarak korundu¤u görüldü (Resim 1).

Derin tendon refleksleri normoaktif olan hastan›n duyu muayenesi ola¤and›.

Biyokimyasal tetkiklerinde CPK (4375 U/L) ve LDH (533 U/L, N: 125-243 U/L) yüksekli¤i d›fl›nda patoloji mev- cut de¤ildi. Akci¤er grafisi, EKG ve EKO normaldi. Yap›lan ENG-EMG incelemesinde sinirlerde iletim h›zlar› normal bulunmas›na karfl›n, özellikle proksimal kaslarda k›sa süre- li, küçük boylu, erken interferans paterni gösteren MÜP’ler izlendi. Alt ekstremite distal kaslar›nda, üst ekstremite proksimal kaslar›nda denervasyon aktivitesi saptan- d›. Alt ekstremite distal kaslar›nda denervasyonla birlikte erken interferans paterninin yan› s›ra nörojenik MÜP’ler gözlendi. Yap›lan kas biyopsisinde Gomori trikrom boyama ile interstisyel ya¤ ve ba¤ doku art›fl› saptand›. PAS, DPAS, Oil Red ve Kongo Red boyamalar› ile madde birikimi ve amiloidoz izlenmedi. Direkt immünfloresan incelemede immünglobulin ve kompleman birikimi gözlenmedi.

SDH, NADH-TR ve COX boyamalar›nda mitokondriyal ve miyofibriler defekt bulunmad›. Az say›da lenfositik infiltrasyon ve küçük inflamatuvar hücre kümeleri ve az say›da rejenere fiber izlendi. Perinükleer emerin, sarkolemmal spektrin, merozin, distrofin, distroglikan ve sarkoglikanlar pozitif saptand›, disferlin boyamas› negatifti (Resim 2A,B).

Resim 4. Alt ekstremitede yayg›n atrofi, üst ekstremite proksimal kaslar›nda belirgin olan atrofi.

RENKL‹

Resim 5. NADH-TR boyamas› ile “lobüle lif” görünü- mü (200x NADH-TR,).

Resim 6. Disferlin negatif olgu-2 (200x DAB).

RENKL‹

(4)

Çekilen alt ekstremite MRG’de her iki bacak bald›r bölge- sinde gastroknemius kas›nda T1 ve T2 sekanslarda hiperintens görünüm saptand›. Bu görünüm kaslarda ya¤lan- ma oluﬂturabilecek hastal›klarla (özellikle musküler distrofi) uyumlu bulundu (Resim 3). Disferlinopati olarak düﬂü- nülen olgu, klinik bulgular itibariyle miyoshi distal miyopati olarak de¤erlendirildi.

Olgu 2

Musküler distrofi ön tan›s›yla poliklini¤imize yönlendi- rilen hastan›n yak›nmalar› 17 yafl›ndayken özellikle koflma sonras›nda halsizlik ve kaslarda a¤r› fleklinde bafllam›fl. Kas güçsüzlü¤ü giderek artan hastan›n zamanla merdiven ç›k- ma ve oturup kalkmas› güçleflmifl. D›fl merkezde CPK de-

¤eri yüksek saptanan hastaya EMG ve kas biyopsisi ile musküler distrofi tan›s› konulmufl, kortikosteroid tedavisin- den fayda görmemifl. ‹lerleyen dönemde üst ekstremitede de güçsüzlük ve kol kaslar›nda atrofi geliflen hasta son üç y›ld›r alt ekstremitede ileri derecede güçsüzlük ve yayg›n atrofi sebebiyle tekerlekli sandalyeye ba¤›ml› hale gelmifl.

Kontrol amaçl› poliklini¤imize baflvuran hastan›n öz geç- mifl ve soy geçmiflinde özellik yoktu. Nörolojik muayenede koopere oryanteydi, kraniyal sinir muayenesi ola¤and›.

Kas gücü, üst ekstremitede, omuz abdüktör ve addüktör- lerinde 1-2/5, dirsek fleksörlerinde 3/5, ekstansörlerinde 3-4/5, el bile¤i fleksör ve ekstansörlerinde 4/5 bulundu.

Alt ekstremitede kas gücü, kalça fleksör, ekstansör, ab- düktör ve addüktörlerinde 1/5, diz fleksör ve ekstansörle- rinde 2/5, ayak bile¤i plantar fleksörlerinde 2/5, dorsiflek- sörlerinde 1-2/5’ti. Üst ekstremitede proksimal kaslarda belirgin, alt ekstremitede ise yayg›n atrofi gözlendi (Resim 4). Derin tendon refleksleri dört yönlü al›namad›. Duyu muayenesi ola¤and›. Biyokimyasal tetkiklerinde CPK yük- sekti (2103 U/L). EMG’de incelenen kaslarda primer kas li- fi tutulumunu düflündüren küçük boylu k›sa süreli polifa- zik MÜP’ler gözlendi, MÜP gözlenen tüm kaslarda erken interferans paterni mevcuttu. Kas biyopsisinde Gomori Trikrom boyama ile interstisyel ya¤ ve ba¤ doku art›fl› izlendi. PAS, DPAS, Oil Red ve Kongo Red boyamalar› ile madde birikimi ve amiloidoz gözlenmedi. SDH, NADH-TR ve COX boyamalar›nda miyofibriler yap›lanmada oksidatif aktivite de¤iflikliklerinden kaynaklanan ve “trabeküler lif”

olarak nitelendirilen görünüm izlendi (Resim 5). Fast miyo- zin boyamas› ile tip 2 lif atrofisi dikkati çekti. Perinükleer emerin, sarkolemmal spektrin, merozin, distrofin, distroglikan ve sarkoglikan boyamalar› pozitif bulundu, disferlin boyamas› negatifti (Resim 6). Disferlin defektinin yan› s›ra izlenen trabeküler fiber oluflumunun daha çok eriflkin bafllang›çl› limb-girdle musküler distrofilerde görüldü¤ü belir- tildi. EKG normal sinüs ritmi, EKO normaldi. Disferlinopati olarak de¤erlendirilen olgu, klinik bulgular ve kas biyopsisi sonucu itibar›yla limb-girdle tip 2B musküler distrofisi ile uyumlu bulundu.

TARTIﬁMA

Miyoshi miyopatisi erken eriflkinlikte bafllayan, otozo- mal resesif geçiflli distal bir miyopatidir. Bacak arka kompart›man kaslar›nda güçsüzlük ve atrofi ile karakterizedir (7-9). Daha çok Japonya’da görülmesine ra¤men litera- türde Tunus, ‹srail, Suudi Arabistan, Amerika Birleflik Devletleri, Fransa ve di¤er bat› ülkelerinden bildirilen farkl› etnik kökenlerden gelen olgulara da rastlanmakta- d›r. Kesin prevalans› bilinmemektedir. Bafllang›ç genellikle 30 yafl›ndan öncedir ancak literatürde çok erken ve geç yafllarda bafllayan ve atipik semptomlarla birlikte sey- reden olgular bildirilmifltir (10,11). Hastal›k s›kl›kla merdiven ç›kmada zorluk ve parmak ucunda yürüyememe fleklinde bafllar, yavafl seyirlidir. Distal kas tutulumu ön plandad›r ancak geç dönemde proksimal kaslarda da güçsüzlük ortaya ç›kar. Kardiyak tutulum gözlenmez (4,8,12). Disferlin eksikli¤i kas biyopsisinde immünhisto- kimyasal ve immünblot yöntemleriyle gösterilebilir (13).

Patolojik tan› için antidisferlin antikorlarla yap›lan im- münhistokimyasal tetkikler alt›n standartt›r. Kas biyopsisi abondan nekrotik lifler, rejenere fibriller, lif boyutlar›n- da de¤iflkenlik gibi nonspesifik miyopatik/distrofik özel- likler gösterebilir (14). Ço¤u biyopsi materyalinde gözle- nen de¤iflken say›da inflamatuvar hücre varl›¤› yanl›fll›kla polimiyozit tan›s› konulmas›na neden olabilir, ay›r›c› tan›- da immünfenotipleme önemlidir (15). Geç dönemde özellikle gastroknemius kas›nda ya¤l› infiltrasyon gözle- nir (16-18). CPK de¤erleri normalin 10-150 kat›na kadar yükselebilir, hatta preklinik evrede bile normalin üstünde oldu¤u gösterilmifltir (14,15).

Limb-girdle musküler distrofi tip 2B’de ise klinik de-

¤iﬂken olmakla birlikte distal kas tutulumu ön planda de-

¤ildir, proksimal kaslarda tutulumla bafllar. Geç dönem- de alt ekstremite anterior kompart›man kaslar›, skapular kaslar ve üst ekstremite distal kaslar›n› da etkiler. Genel- likle juvenil bafllang›çl›d›r ancak eriflkin dönemde bafllayan tipleri de vard›r. CPK de¤erleri yüksektir, kardiyak tutulum gözlenebilir. Hastal›k seyri genellikle yavaflt›r ama baz› olgular 20’li yafllarda tekerlekli sandalyeye ba¤›ml›

hale gelebilir. Kas biyopsisinde lobüle lif görünümünün izlendi¤i limb-girdle musküler distrofiler (LGMD 2A) ise ortalama 20’li yafllarda bafllar, yavafl ilerler (19). OR kal›- t›l›r. Kalpain proteinini kodlayan CAPN3 geninde mutasyon sonucu ortaya ç›kar. Proksimal kaslarda simetrik güçsüzlük ile karakterizedir. Kalpainopatilerin ilk klinik bulgusu parmak ucunda yürüme, koflma güçlü¤ü ve ska- pulada kanatlanmad›r. Ekstremiteler, gövde ve periska- püler bölgede simetrik, distalden çok proksimalde hakim güçsüzlük görülür. Özellikle gluteus maksimus, kalça ad- düktörleri ve ekstremitelerin arka kompart›manlar› etkile- nir (5). Gövde ve ekstremite kaslar›nda atrofi olabilir. Aflil tendon kontraktürü ve skolyoz görülebilir. Fasiyal, okü- ler, dil ve boyun kaslar› korunmufltur. Kardiyomiyopati

(5)

görülmez, zeka normaldir. Olgular›n %60’›nda distal kaslarda da hafif güçsüzlük görülebilir (20). Kas biyopsisinde kalpain 3 immünblot analizi tan›da en önemli tetkik- tir. Kalpain 3 protein seviyesi k›smen disferlinopati ve ti- tinopati gibi di¤er musküler distrofilerde de azalm›ﬂ bulunabilir (6).

Limb-girdle musküler distrofi tip 2B ve miyoshi miyopa- tisinde disferlin eksikli¤i beklenen bir durumdur ancak disferlin düzeyi normal kiflilerde de hastal›k ortaya ç›kabilir (21). Disferlin mutasyonu saptanan her hastada da miyoshi miyopatisi klini¤i geliflmeyebilir (10,22). Ayn› aileye mensup kiflilerde hem miyoshi miyopatisi hem de limb- girdle musküler distrofi tip 2B görülebilir (23). Disferlino- patilerin klinik spektrumu genifltir (24). Patogenetik meka- nizmalar ve gen mutasyonlar› ile klinik fenotip aras›ndaki iliflki kesin olarak bilinmemekle birlikte genetik ve/veya çevresel faktörler suçlanmaktad›r (25,26). Hastal›¤›n kesin tedavisi yoktur.

Olgu 1’in muayenesinde saptanan distal kaslarda belirgin güçsüzlük ve özellikle bacak arka kaslar›ndaki atrofi distal miyopatileri ve özellikle miyoshi miyopatisini dü- flündürmekteydi. Merdiven ç›kmada zorluk ve halsizlik yak›nmalar› 20 yafl›nda bafllam›flt› ve klini¤imize baflvuru- suna kadar geçen yedi y›ll›k sürede belirgin kötüleflme göstermemiflti, bafllang›ç semptomlar› ve yavafl progres- yon göstermesi tan› ile uyumluydu. Ablas›nda da miyopati varl›¤› hastal›¤›n kal›t›msal özelli¤ini desteklemektey- di. Kas biyopsisinde disferlin boyamas›n›n negatif bulunmas› tan›m›z› disferlinopati olarak kesinlefltirdi. Olgu 2’nin de kas güçsüzlü¤ü benzer yak›nmalarla bafllam›flt›.

Ancak güçsüzlü¤ün alt ekstremitenin proksimal kaslar›n- da hakim olmas›, üst ekstremite proksimal kaslar›n› da belirgin olarak etkilemifl olmas›, biyopsi sonucunda disferlinopati saptanan olgumuzda klinik bulgular ›fl›¤›nda limb-girdle musküler distrofi tip 2B tan›s› düflündürdü.

Ancak patolojik incelemede izlenen lobüle lif görünümü literatürde daha çok eriﬂkin baﬂlang›çl› limb-girdle mus- küler distrofi (LGMD 2A) olgular›nda bildirilmekteydi (20,27). Kalpain eksikli¤i ile giden LGMD2A’n›n klinik özelliklerinde bildirilen üst ve alt ekstremite proksimal kaslar›nda simetrik güçsüzlük ve atrofi olmas›, h›zl› ilerle- mesi, kardiyak tutulumun olmamas› hastam›z›n klini¤iyle benzerlik göstermekteydi. Literatürde kalpain 3 protein eksikli¤inin disferlinopati ile birlikte görülebilece¤i bildiril- mektedir, kesin ay›r›m için biyopsi materyalinde immünb- lot analiz önerilmektedir (6).

Disferlinopatinin ender görülen bir kas hastal›¤› olmas› ve kas biyopsisi bulgular›n›n demonstratif özellik ta- fl›mas›, her iki olguda da disferlin eksikli¤i saptanm›fl olmas›na karfl›l›k hastalar›n farkl› klinik özelliklerle prezen- te olmas› nedeniyle olgular literatür eflli¤inde sunuma de¤er görülmüfltür.

KAYNAKLAR

1. Bonnemann CG. Limb Girdle muscular dystrophies: an overvi- ew. J Child Neurol 1999;14:31-3.

2. Carpenter S, Karpati G. Pathology of Skeletal Muscle. New York: Oxford University Press, 2001:167.

3. Illarioshkin SN, Ivanova-Smolenskaya IA, Tanaka H, Vereshcha- gin NV, Markova ED, Poleshchuk VV, et al. Clinical and mole- cular analysis of a large family with three distinct phenotypes of progressive muscular dystrophy. Brain 1996;119:1895-909.

4. Erazo R, Henríquez A. Dysferlinopathy LGMD2B in children:

description of 3 cases. Neuromuscul Disord 2007;17:788.

5. Kramerova I, Beckmann J. Molecular and cellular basis of cal- painopathy (limb-girdle muscular dystrophy type 2A). Biochimi- ca et Biophysica Acta 2007;1772:128-44.

6. Anderson LV, Harison RM. Secondary reduction in calpain 3 expression in patients with limb-girdle muscular dystrophy type 2B and Miyoshi myopathy (primary dysferlinopathies). Neuro- muscul Disord 2000;10:553-9.

7. Crosbier RH, Heighway J. Sarcospan, the 25-kDa transmembra- ne component of the dystrophin-glycoprotein complex. J Biol Chem 1997;272:31221-4.

8. Kurihara T. Different phenotypes in dysferlinopathy. Intern Med 2002;41:505-6.

9. Suzuki N, Aoki M. Novel dysferlin mutations and characteristic muscle atrophy in late onset miyoshi myopathy. Muscle Nerve 2004;29:721-3.

10. Han R, Campbell KP. Dysferlin and muscle membrane repair.

Curr Opin Cell Biol 2007;19:409-16.

11. Linssen WH. Genetic heterogeneity in miyoshi-type distal mus- cular dystrophy. Neuromuscul Disord 1998;8:317-20.

12. Barohn RJ, Miller RG. Autosomal recessive distal dystrophy. Ne- urology 1991;41:1365-70.

13. Silver E, Argov Z. Dysferlinopathy in the Jews of Caucasus: a frequent mutation in the dysferlin gene. Neuromuscular Disord 2007;17:950-4.

14. Katz JS, Rando TA. Late onset distal muscular dystrophy affec- ting the posterior calves. Muscle Nerve 2003;28:443-8.

15. Confalonieri P, Oliva L. Muscle inflammation and MHC class 1 up regulation in muscular dystrophy with lack of dysferlin an immunopathological study. J Neuroimmunol 2003;142:130-6.

16. Argov Z, Sadeh M. Muscular dystrophy due to dysferlin defici- ency in Libyan Jews. Clinical and genetic features. Brain 2000;123:1229-37.

17. Betz RC, Schoser BG. Mutations in CAV3 cause mechanical hyperirritability of skeletal muscle in rippling muscle disease.

Nat Genet 2001;28:218-9.

18. Miyoshi K, Kawai H, Iwasa M, Kusaka K, Nishino H. Autosomal recessive distal muscular dystrophy as a new type of progressi- ve muscular dystrophy: seventeen cases in eight families, inclu- ding an autopsied case. Brain 1986;109:31-54.

19. Chae J. Calpain 3 gene mutations: genetic and clinico-patholo- gic findings in limb-girdle muscular dystrophy. Neuromuscul Di- sord 2001;11:547-55.

20. Weller B. Myopathy with trabecular muscle fibers. Neuromus- cul Disord 1999;9:208-14.

21. Murakami N, Sakuta R. Early onset distal muscular dystrophy with normal dysferlin expression. Brain Dev 2005;27:589-91.

22. Aoki M, Liu J. Genomic organization of the dysferlin gene and no- vel mutations in Miyoshi myopathy. Neurology 2001;57:271-8.

(6)

23. Cupler EJ, Bohlega S, Hessler R, McLean D, Stigsby B, Ahmad J. Miyoshi myopathy in Saudi Arabia: clinical, electrophysiologi- cal, histopathological and radiological features. Neuromuscul Disord 1998;8:321-6.

24. Celik M, Ertasoglu H. Phenotypic variation in dysferlinopathy.

Nörolojik Bilimler Dergisi 2009;26:106-11.

25. Cenacchi G, Fanin M. Ultrastructural changes in dysferlino- pathy support defective membrane repair mechanism. J Clin Pathol 2005;58:190-5.

26. Kawabe K, Goto K. Dysferlin mutation analysis in a group of Italian patients with limb-girdle muscular dystrophy and miyos- hi myopathy. Eur J Neurol 2004;11:657-61.

27. Klinge L, Dean AF. Late onset in dysferlinopathy widens the cli- nical spectrum. Neuromuscul Disord 2008;18:288-90.

Yaz›ﬂma Adresi/Address for Correspondence Dr. Gaye Eryaﬂar

SB ‹zmir Atatürk E¤itim ve Araﬂt›rma Hastanesi 1. Nöroloji Klini¤i

‹zmir/Türkiye

E-posta: drgeryasar80@yahoo.com

geliﬂ tarihi/received 06/09/2009 kabul ediliﬂ tarihi/accepted for publication 19/01/2010