Amaç: İnme, Türkiye’de ölüme neden olan hastalıklar içerisinde ikinci sırada ve özürlülüğe yol açan nedenler içerisinde üçüncü sıradadır. Akut iskemik inmeye (Aİİ) bağlı her geçen dakikada ortalama 1,9 milyon nöron ölmektedir ve bu nedenle “zaman beyindir”. Hızlı bir şekilde intravenöz trombolitik tedaviye (İTT) ve mümkünse endovasküler tedaviye başlanmalıdır. Biz bu çalışma ile Şanlıurfa’daki İTT deneyimimizi paylaşmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Haziran 2015 ve Temmuz 2017 arasında başvuran, Aİİ tanısı konarak İTT verilen 21 hastanın klinik ve demografik özelliklerini, risk faktörlerini ve 3 aylık izlemlerini kaydettik.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 21 hastanın 12’si kadın, 9’u erkekti ve yaş ortalamaları 72,1±11,8 (48-87) idi. Etiyolojik incelemede hastaların beşinde (%23,8) büyük damar hastalığı, dokuzunda (%42,9) kardiyoembolizm, ikisinde (%9,5) küçük damar hastalığı saptanırken, beşinde (23,8%) neden bulunamadı.
Hastaların %38,1’inde atrial fibrilasyon, %57,1’inde hipertansiyon, %23,8’inde diabetes mellitus, %33,3’ünde koroner arter hastalığı, %19’unda hiperlipidemi ve %33,3’ünde sigara kullanımı mevcuttu. Hastaların tedavi öncesi National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) skoru 11,7±6,7 (2-24) idi. Semptom başlangıcından tedaviye başlanana kadar geçen süre 19 hasta değerlendirildiğinde 185±55,8 dakika idi. İki hastada (%9,5) tedavi sonrası intraserebral kanama gözlendi. Birisi asemptomatikti, semptomatik (%4,75) olan bir hasta ise dekompresif cerrahi uygulanmasına rağmen kaybedildi. Üç aylık takipte on hasta kaybedildi ve mortalite oranı (%47,6) olarak hesaplandı. Üçüncü ay modifiye Rankin skalası skoru, sekiz hastada (%38,1) 0-2, yedi hastada (%33,3) 0-1 idi.
Yedi hastada ≥80 yaş, beş hastada NIHSS <5 ve iki hastada 4,5 saatlik tedavi penceresi aşılmış olmasına rağmen, ruhsatlandırma dışı olarak İTT uygulanmıştır.
Sonuç: İTT etkili ve güvenlidir. Bağımsız yaşayan hasta sayısını anlamlı olarak arttırır. Bu tedavinin Türkiye’nin her yerinde uygulanmasına gayret göstermeli ve meslektaşlarımızı cesaretlendirmeliyiz.
Anahtar Kelimeler: Akut iskemik inme, intravenöz trombolitik tedavi, sonlanım
Objective: Stroke ranks second among the diseases that cause death and third among the causes of disability in Turkey. An average of 1.9 million neurons die every minute due to acute ischemic stroke and therefore ‘time is brain’. Intravenous thrombolytic treatment (ITT) and, if possible, endovascular treatment should be initiated quickly. We aimed to share our ITT experience in Sanliurfa with this study.
Materials and Methods: We recorded the clinical and demographic characteristics, risk factors, and three-month follow-up of 21 patients with acute ischemic stroke who were given ITT between June 2015 and July 2017.
Results: Of the 21 patients, nine were male and 12 were female, and the mean age was 72.1±11.8 (range, 48-87) years. Large vessel occlusion was found in five (23.8%) patients, cardioembolism in 9 (42.9%), and small vessel occlusion in 2 (9.5%) patients; etiology was not determined in five (23.8%) patients. Atrial fibrillation was found in 38.1%, hypertension in 57.1%, diabetes mellitus in 23.8%, coronary artery disease in 33.3%, hyperlipidemia in 19%, and smoking in 33.3% of the patients.The NIHSS score was 11.7±6.7 (range, 2-24) prior to treatment. The symptom-onset to needle time was 185±55.8 minutes when 19 patients were evaluated. Intracerebral hemorrhage was observed in two (9.5%) patients after treatment. One patient was asymptomatic and the symptomatic patient (4.75%) died despite decompression surgery. Ten patients died and the mortality rate was 47.6% at the end of the three-month follow-up period. The modified Rankin scale score was 0-2 in eight patients (38.1%) and was 0-1 in seven patients (33.3%). ITT was given to seven patients aged ≥80 years, five patients with NIHSS <5, and two patients in whom the treatment window was exceeded, which was non-adherent to the label.
Şanlıurfa’da İntravenöz Trombolitik Tedavi Deneyimi:
Prospektif Bir Çalışma
Experience of Intravenous Thrombolytic Treatment in Sanliurfa: A Prospective Study
Murat Mert Atmaca1, Özcan Kocatürk2, Fidan Marufoğlu1, Ahmet Candan Köylüoğlu1, Melek Çolak Atmaca1, Metin Balduz1, Ayşenur Önalan1, Emine Kargı1
1Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Şanlıurfa, Türkiye
2Harran Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Şanlıurfa, Türkiye
Öz
Abstract
Ya z›fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Murat Mert Atmaca, Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Şanlıurfa, Türkiye Tel.: +90 533 276 48 68 E-posta: drmuratmertatmaca@hotmail.com ORCID ID: orcid.org/0000-0003-2048-4930
Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: 28.04.2018 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 03.09.2018
©Telif Hakkı 2019 Türk Nöroloji Derneği
Giriş
Bir büyük damar tıkanıklığının tedavi edilmediği her saniye 32000 nöron ölmektedir ve bu sayı beynin normal yaşlanma ile 8,7 saatte kaybettiği nöron miktarına denk gelmektedir.
Tıkanıklık enfarkt ile sonlandığında ise ortalama 1.2 milyar nöron kaybedilmiş olur ve bu sayı beynin normal yaşlanma ile 36 yılda kaybettiği nöron miktarına denk gelmektedir (1). Bu nedenle
“zaman beyindir” ve hızlı bir şekilde intravenöz (iv) trombolitik tedaviye (İTT) ve mümkünse endovasküler tedaviye başlanmalıdır.
Akut iskemik inme (Aİİ) nedenli 2010 yılında yaklaşık 2,8 milyon ölüm ve 39,4 milyon Sağlıklı Yaşam Senesi Kaybı
‘Disability Adjusted Life Years (DALYs)’ gerçekleşmiştir (2,3).
Aİİ, Türkiye’de tüm ölümlerin %15’inden sorumludur ve ölüme yol açan en sık ikinci nedendir. Ayrıca %5,9’luk Sağlıklı Yaşam Senesi Kaybı oranı ile de Türkiye’de özürlülüğe yol açan en sık üçüncü nedendir (4). Alteplaz ile İTT 1996’da Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmıştır ve o zamandan beri tüm dünyada Aİİ tedavisinde birinci basamakta kullanılmaktadır. Türkiye’de ise 2006’da ruhsat alarak kullanılmaya başlanabilmiştir ve bu yüzden ilk ulusal çalışma 2016’da yayınlanabilmiştir (5).
Biz bu çalışma ile Şanlıurfa’daki İTT deneyimimizi literatür eşliğinde paylaşmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışmaya; Haziran 2015 ve Temmuz 2017 arasında Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ne başvuran, Aİİ tanısı konarak İTT verilen 23 erişkin hastanın sadece İTT verilen 21 tanesi dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, risk faktörleri, semptom başlangıcından İTT verilene kadar geçen süreleri, etiyolojileri, 0. ve 24. saatteki National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) skorları, inme öncesi, taburculuktaki/1. haftadaki ve 3. aydaki modifiye Rankin skalası (mRS) skoru ve komplikasyon bilgileri kaydedildi. Hasta ya da yakınlarından İTT verilmeden önce aydınlatılmış onam alınmıştır.
Çalışma için Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu'ndan onay alındı (protokol numarası: 64106871- 090.99, tarih: 04.08.2017).
Hastaların inme etiyolojilerini sınıflamak için ‘Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment’ çalışmasında tanımlanan sınıflama kullanıldı (6). İTT sonrası serebral kanama gelişen hastalarda, kanamayı sınıflamak için ‘European Cooperative Acute Stroke Study 2’ (ECASS 2) çalışmasında tanımlanan sınıflama kullanıldı (7).
Hastaların İTT açısından uygunluğu o sırada güncel olan inme kılavuzuna göre belirlendi. Şikayetleri başladıktan sonra ilk 4,5 saat içinde başvuran hastalara, kontrastsız kraniyal bilgisayarlı tomografide (BT) kanama dışlandıktan sonra diğer dahil edilme ve dışlama kriterleri de göz önünde bulundurularak İTT verildi.
Hastaların yaklaşık yarısına acil servis başvurusu sırasında kraniyal
BT’ye ek olarak diffüzyon manyetik rezonans görüntüleme (MRG) de çekilmiştir. Teknik donanım yetersizliği nedeniyle sadece bir hastaya akut dönemde kraniyal BT anjiyografi çekilebildi. NIHSS skoru 6’dan yüksek olan ve kraniyal BT’de kanama olmayan hastalar ile diffüzyon MR’de büyük damar hastalığı düşündürecek enfarktı olan hastalar endovasküler tedavi açısından Harran Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Nöroloji Kliniği’ne danışıldı ve mümkün ise yönlendirildi. İTT’nin kontrendike olduğu ve endovasküler tedavi için yönlendirilen hastalar ile İTT sonrası endovasküler tedavi için yönlendirilen hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
İTT hastaların hepsinde nöroloji ya da anestezi yoğum bakım ünitesinde uygulandı. Bütün hastalara 24. saat kontrol beyin BT çekildi. Hastaların hepsinde kraniyal ve boyun MRG anjiyografi veya karotis-vertebral arter doppler ultrasonografi ile damar görüntülemesi sağlandı. Bütün hastalarda kardiyak inceleme [elektrokardiyografi, transtorasik ekokardiyografi (EKO), gerekirse 24 saatlik ritm Holter ve transözefagial EKO], lipit profili ve rutin kan incelemeleri yapıldı. Durumu stabil olan hastalar daha sonrasında nöroloji servisinde takip edildi ve gerektiği durumlarda hastaların fizik tedavi ve rehabilitasyonu sağlandı.
Hastaların 3. aydaki mRS skorları hastalar muayene edilerek ya da telefon görüşmesi ile hesaplandı. mRS skoru 0-2 olan hastalar iyi, 3-6 olanlar kötü sonlanıma sahip olarak değerlendirildi.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler Statistical Package for Social Science (SPSS) 18.0 bilgisayar programı ile yapıldı. Yaş, cinsiyet, semptom başlangıcı ile tedavi arası geçen süre, NIHSS skoru, risk faktörleri ve etiyoloji ile sonlanım arasındaki ilişki ki-kare testi ile araştırıldı.
Karşılaştırmalarda p değerinin <0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Çalışmaya dahil edilen 21 hastanın 12’si kadın, 9'u erkekti ve yaş ortalamaları 72,1±11,8 (48-87) idi. Etiyolojik incelemede hastaların beşinde (%23,8) büyük damar hastalığı, dokuzunda (%42,9) kardiyoembolizm, ikisinde (%9,5) küçük damar hastalığı saptanırken, beşinde (%23,8) neden bulunamadı. İnme açısından risk faktörlerine bakıldığında hastaların %38,1’inde atrial fibrilasyon saptandı. Diğer risk faktörleri ile ilgili kayıtların yetersizliği nedeniyle hastaların yaklaşık %70’inde veriye ulaşılabildi ve bu verilere göre hastaların %57,1’inde hipertansiyon,
%23,8’inde diabetes mellitus, %33,3’ünde koroner arter hastalığı,
%19’unda hiperlipidemi ve %33,3’ünde sigara kullanımı mevcuttu. Hastaların tedavi öncesi NIHSS’leri 11,7±6,7 (2-24) idi. Semptom başlangıcından tedaviye başlanana kadar geçen süre, tedavi penceresi dışında İTT verilen iki hasta dahil edilmeyip 19 hasta değerlendirildiğinde 185±55,8 dakika idi. Hastaların klinik, demografik özellikleri ve risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
Conclusion: ITT is effective and safe. It increases the number of independent living patients. We must strive to perform this treatment all over Turkey and encourage our colleagues.
Keywords: Acute ischemic stroke, intravenous thrombolytic treatment, outcome
Abstract
Ayrıca her bir hastaya ait özellikler Tablo 2’de gösterilmiştir.
İki hastada ilk 4,5 saati geçmesine rağmen İTT verildi. Bu hastalardan biri 55 yaşında bir erkek hastaydı (hasta 16). Sağ 4/5 hemiparezi ve orta derecede dizartri ile yakınmaları başladıktan 9 saat sonra başvuran hastanın diffüzyon MRG’sinde sol paramedian pons enfarktı tespit edildi. Yakınmaları başladıktan 12 saat sonra
uyanıklık kusuru, anartri ve sağda belirgin tetraparezi gelişen hastanın tekrarlanan diffüzyon MRG’sinde yeni bir enfarkt görülmezken MRG anjiyografide baziler arter seçilmiyordu.
Endovasküler tedavi yapabilecek bir merkez bulunamadı. Baziler arter trombozunu düşündüren ağır bir kliniğe rağmen tekrarlanan diffüzyon MRG’de yeni bir lezyon veya var olan lezyonda büyüme görülmemesi ve var olan lezyon volümünün küçük olması nedeniyle hastaya yakınmaları başladıktan 12 saat sonra İTT uygulandı. Hazırlıklar tamamlanıp İTT başlanacakken hastada kısmi klinik düzelme gözlendi ve NIHSS 8 olarak hesaplandı.
Yine de İTT tedavi verildi. Herhangi bir komplikasyon gelişmedi. Ertesi sabah nörolojik muayenede NIHSS 5 saptanan hasta kateter anjiyografi yapılmak üzere üniversite hastanesine sevk edildi. NIHSS 5 olan hastaya anjiyografi yapılmadı ve ikili antiagregan tedavi ile takip kararı alındı. Birinci ay kontrolünde hasta tek bastonla yürüyebiliyordu (NIHSS 2). Bu muayeneden 1 hafta sonra acile yürüyememe yakınması ile başvuran hastanın diffüzyon MRG görüntülemesinde yeni sol posterior serebral arter (PCA) alanında ve sağ paramedian ponsta enfarktları tespit edilmesi üzerine hasta üniversite hastanesine sevk edildi.
Anjiyografi sırasında baziler arterde diseksiyon geliştiği ve hastanın üç gün sonra kaybedildiği öğrenildi. İTT’nin 4,5 saatten sonra uygulandığı ikinci hasta, yakınmaları başladıktan 7,5 saat sonra acilde değerlendirildiğinde global afazi, Vulpian belirtisi ve sağ hemipleji saptanan 78 yaşında bir kadın hastaydı (hasta 10). Yarım saat önce yapılan diffüzyon MRG’si normaldi.
Tekrarlanan diffüzyon MRG’de lezyon görülmedi. Kraniyal BT anjiyografide sağ orta serebral arter (MCA) M1 oklüzyonu tespit edildi. Endovasküler tedavi yapabilecek bir merkez bulunamadı.
Diffüzyon MRG lezyonu olmayan hastaya yakınmaları başladıktan 8 saat sonra İTT verildi. Kanama komplikasyonu olmayan, klinik tablo düzelmeyen hastada klinik tablonun 20. saatinde yapılan kraniyal BT’de sağ MCA derin sulama alanı ve sağ PCA yüzeyel sulama alanında enfarkt ile uyumlu hipodens alanlar görüldü. İki ay yoğun bakımda yatırılan hasta pnömoni nedeniyle kaybedildi.
İki hastada (%9,5) tedavi sonrası intraserebral kanama gözlendi. Birisi asemptomatikti (hasta 5) ve ECASS 2’ye göre hemorajik enfarkt tip 1 olarak değerlendirildi. Semptomatik olan bir hasta (%4,75) ise ECASS 2’ye göre parenkimal hematom tip 2 olarak değerlendirildi ve dekompresif cerrahi uygulanmasına rağmen kaybedildi. Bu hasta 65 yaşında bir erkek hastaydı (hasta 21). Global afazi, sağ hemipleji ve sağ homonim hemianopsi ile başvuran ve NIHSS 19 olan hastaya 4. saatinde İTT verildi.
Arteryel kan basıncı 185/110 üzerinde seyreden hastaya esmolol tedavisi kiloya uygun dozda başlandı ve tansiyon belirlenen sınırların üzerine çıktıkça doz arttırıldı. Tedavi ile tansiyon
<180/105 mmHg sağlansa da bu değerler ara ara aşıldı ve esmolol dozu arttırılarak tansiyon kontrolü sağlandı. Endovasküler tedavi yapabilecek bir merkez bulunamadı. Tedaviden fayda görmeyen ve yaklaşık 20 saat sonra uyanıklığı da bozulan hastanın inmenin 20. saatinde yapılan kraniyal BT görüntülemesinde sol MCA alanında hem derin hem yüzeyel sulama alanlarında kanamalar ve 1 cm orta hat şifti görüldü. Kriyopresipitat olmadığı için taze donmuş plazma ve trombosit replasmanı sonrası dekompresif cerrahi yapılan hasta 1,5 ay yoğun bakım yatışı sonunda pnömoni nedeniyle kaybedildi.
Başlangıçta hastaların hepsine kraniyal BT, 10’una ise ayrıca diffüzyon MRG yapıldı. Hastanemizde akut inme şüphesi ile Tablo 1. Demografik, klinik özellikler ve risk faktörleri
Yaş, ortalama ± SS (min-maks) 72,1±11,8 yıl (48-87) Cinsiyet, n (%)
Erkek
Kadın 9 (%42,9)
12 (%57,1) İnme alt tipi, n (%)
Büyük damar hastalığı Kardiyoembolik Küçük damar hastalığı Bilinmeyen
5 (%23,8) 9 (%42,9) 2 (%9,5) 5 (%23,8) Semptom-inme zamanı*, ortalama ± SS 185±55,8 dakika NIHSS-başvuru, ortalama ± SS (min-maks) 11,7±1,5 (2-24) NIHSS-24. saat, ortalama ± SS (min-maks) 10,1±1,8 (0-25) mRS-inme öncesi, ortalama ± SS (min-maks) 0,43±1 (0-3) mRS-taburculuk/1. hafta, ortalama ± SS
(min-maks) 3,5±2 (0-6)
mRS-3. ay, ortalama ± SS (min-maks) 3±2,6 (0-6) Komplikasyon, n (%)
Var
Yok 2 (%9,5)
19 (%90,5) Risk faktörleri**, n (%)
Atrial fibrilasyon Var
Yok 8 (%38,1)
13 (%61,9) Hipertansiyon
Var
Yok 12 (%57,1)
3 (%14,3) Diabetes mellitus
Var
Yok 5 (%23,8)
10 (%47,6) Hiperlipidemi
Var
Yok 4 (%19)
10 (%47,6) Sigara kullanımı
Var
Yok 7 (%33,3)
8 (%38,1) Koroner arter hastalığı
Var Yok
7 (%33,3) 7 (%33,3)
SS: Standart sapma, min: Minimum, maks: Maksimum.
*Semptom-iğne zamanı için ortalama ve standart sapma endikasyon dışı olarak sekiz ve 12 saat sonra trombolitik tedavi verilen iki hasta dahil edilmeden hesaplanmıştır.
**Atrial fibrilasyon hariç diğer risk faktörlerine ait veri bütün hastalardan elde edilememiştir, o yüzden risk faktörlerine sahip olan ve olmayan hastaların toplam sayısı 21 etmemektedir.
acile başvuran hastalar acil uzmanı tarafından değerlendirildikten ve beyin görüntülemesi yapıldıktan sonra nöroloji uzmanına danışıldığından; hastaların yaklaşık yarısında hem beyin BT hem de diffüzyon MRG incelemesi yapılmıştır.
mRS skoru 0-2 iyi sonlanım, 3-6 kötü sonlanım olarak kabul edildiğinde; NIHSS 14’ten büyük olan hastalarda diğerlerine göre anlamlı olarak kötü sonlanım daha fazla görüldü (p=0,007). Seksen yaş ve üzerinde olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da daha fazla kötü sonlanım eğilimi görüldü (p=0,17). Ayrıca ≥80 yaş hastalarda NIHSS >14 oranı <80 yaş olanlara göre anlamlı olarak yüksekti (p=0,041) (Bu veri tabloda gösterilmemiştir).
Cinsiyet, semptom-tedavi başlangıcı arası geçen sürenin üç saatten kısa ya da uzun olması, etiyoloji ve risk faktörleri ile sonlanım arasında ilişki kurulamadı. İTT sonrası kanama gelişen sadece iki hasta olduğu için, bu komplikasyonla ilgili istatistiksel bir analiz yapılamadı (Tablo 3).
Üç aylık takipte on hasta kaybedildi ve mortalite oranı (%47,6) olarak hesaplandı. Üçüncü ay mRS, sekiz hastada (%38,1) 0-2, yedi hastada (%33,3) 0-1 idi. Yedi hastada ≥80 yaş, beş hastada NIHSS <5 ve iki hastada 4,5 saatlik tedavi penceresi aşılmış olmasına rağmen, ruhsatlandırma dışı olarak İTT uygulanmıştır.
Tartışma
Çalışmamızın sonuçlarına göre İTT öncesi NIHSS’nin 14’ten büyük olması kötü sonlanım ile ilişkili bulundu (p=0,007). Seksen yaş ve üzerinde olmak istatistiksel olarak anlamlı bulunmasa da kötü sonlanım eğilimi oluşturdu. İki hastada intrakraniyal kanama görüldü, bunlardan biri (%4,75) semptomatik oldu ve mortaliteye yol açtı. Üçüncü ay mRS, sekiz hastada (%38,1) 0-2, yedi hastada (%33,3) 0-1 bulundu. Bu bulgular İTT’nin güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir ve bu çalışma İTT’nin uygulanmasının gerekliliğini ortaya koyan iyi bir örnek olmuştur. Türkiye’nin birçok şehrinde İTT’nin uygulanabileceği kanaatindeyiz.
Doku plazminojen aktivatörünün rekombinant formunun (alteplaz) keşfinden sonra nihayet 1995’te ‘National Institue of Neurological Disorders and Stroke’ sponsorluğundaki faz 3 randomize kontrollü çalışma ile alteplaz ile İTT’nin Aİİ’de ilk üç saat içinde kullanımının etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir (8). 1996’da FDA alteplazın Aİİ’de kullanımını ruhsatlandırmıştır. 2008’de yayınlanan faz 3 randomize kontrollü bir çalışma olan ECASS 3 ile alteplazın Aİİ tedavisinde, semptomlar başladıktan sonraki 3-4,5 saat arasındaki etkinliği ve güvenilirliği gösterilmiştir (9). Şu anki duruma göre alteplaz Tablo 2. İntravenöz trombolitik tedavi verilen hastaların klinik ve demografik özellikleri ile sonlanımları
No Yaş Cinsiyet Etiyoloji Semptom başlangıç-tedavi
(dakika)
NIHSS0 NIHSS24 mRS- inme öncesi
mRS- taburculuk veya 1. hafta
mRS-
3. ay Komplikasyon
1 84 K B 270 18 18 0 6 Yok
2 82 K BDH 270 21 21 0 6 Yok
3 52 K KE 165 21 15 0 4 6 Yok
4 85 K KE 225 17 17 0 5 6 Yok
5 85 E KE 180 6 3 0 2 6 Hİ 1
6 86 K KDH 180 4 4 0 1 0 Yok
7 73 K B 240 4 17 0 6 Yok
8 68 K B 210 9 0 3 3 2 Yok
9 48 E B 150 12 10 0 4 3 Yok
10 78 K KE 480 24 24 0 6 Yok
11 70 E KE 240 8 2 0 1 0 Yok
12 71 E BDH 120 2 2 0 0 0 Yok
13 79 K KE 195 4 3 1 1 1 Yok
14 87 K KE 150 15 15 3 5 6 Yok
15 75 E BDH 170 4 2 0 3 0 Yok
16 55 E BDH 720 8 8 0 3 6 Yok
17 80 K KE 90 17 15 0 5 5 Yok
18 70 E BDH 240 11 1 0 1 5 Yok
19 58 K KDH 210 7 7 0 3 1 Yok
20 65 E B 120 19 25 2 6 PH 2
21 62 E KE 90 14 3 0 2 1 Yok
K: Kadın, E: Erkek, BDH: Büyük damar hastalığı, KE: Kardiyoembolik, KDH: Küçük damar hastalığı, B: Bilinmeyen, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS0: Trombolitik tedavi öncesi, NIHSS24: Trombolitik tedaviden 24 saat sonraki NIHSS, Hİ 1: Hemorajik enfarkt tip 1, PH 2: Parenkimal hemoraji tip 2, mRS: modifiye Rankin skalası
Avrupa’da ilk 4,5 saat içerisinde; Amerike Birleşik Devletleri (ABD), Kanada Hırvatistan ve Moldova’da ise halen ilk üç saat içerisinde kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır (10).
Bahsedilen klinik çalışmalar dışında, günlük pratikte İTT uygulanan Aİİ tanılı hastaların akıbetini araştırmayı hedefleyen SITS Avrupa çalışmalarının sonuçlarına göre İTT sonrası üçüncü ayda hastaların %40-45’inde mRS ≤1 ve %55-60’ında mRS ≤2 olarak saptanmıştır. Semptomatik intrakraniyal kanama oranı %2- 7, 3. ay mortalite oranı %12 saptanmıştır (11,12). Çalışmamızda İTT sonrası üçüncü ayda hastaların %33,3’ünde mRS ≤1 ve
%38,1’inde mRS ≤2 bulundu. Semptomatik intrakraniyal kanama oranı %4,75, 3. ay mortalite oranı %47,6 idi. Üçüncü ay mRS ≤1 ve semptomatik intrakraniyal kanama oranları literatür ile benzerdir.
Üçüncü ay mRS ≤2 oranının düşük olması ve mortalitenin belirgin yüksek olması; çalışmamızda ≥80 yaş hastaların oranının yüksek olması (%33,3) ve bu hastaların anlamlı olarak NIHSS’lerinin
>14 yüksek olması (p=0,041) ile açıklanabilir. Ayrıca %47,6 olan mortalitenin %23,8’ini 80 yaş üzeri hastalar oluşturmaktadır.
Literatürde de ≥80 yaş üstü hastalarda mRS ≤2 oranının daha düşük olduğu (%29) bildirilmiştir ama plaseboya (%19) kıyasla etki büyüklüğünün <80 yaş olanlarla benzer olduğunun da altı çizilmiştir (13).
Gelişmiş ülkelerde klinik yakınma başlangıcı ile tedavi başlangıcı arasında geçen ortalama süre 140 dakika kadardır (12). Çalışmamızda bu süre 184±53 dakikadır (8 ve 12 saat sonra tedavi uygulanan iki hasta bu hesaplamanın dışında tutulmuştur).
Literatürde hastaneye ulaştıktan sonra 60 dakika içinde tedaviye başlanabilmesi önerilmektedir (12). Bu veri ne yazık ki çalışmamızda kaydedilmemiştir ama bu sürenin 60 dakikadan uzun sürdüğünü tahmin etmekteyiz.
İTT Aİİ’de birinci basamak tedavi olsa da bir çalışmanın sonuçlarına göre; dünyada 214 ülke ve bağımsız bölgenin sadece 64’ünde (%30) uygulanmaktadır. Bu çalışmaya göre ülkelerin gelir dağılımı İTT uygulanma oranlarını etkilemektedir. Düşük gelirli ülkelerin %3’ünde (1/36), yüksek gelirli ülkelerin %50’sinde (35/75) uygulanmaktadır. Bu çalışmada yer alan tabloda Türkiye üst-orta gelirli ülkeler arasında yer almaktadır. Tedavi uygulanıyor olsa bile Aİİ için İTT endikasyonlarının değerlendirmesinin kompleks, terapötik pencerenin kısa, klinik, görüntüleme ve laboratuvar dışlama ölçütlerinin karmaşık ve değerlendirmesinin zor olması ilacın kullanımını sınırlandırmaktadır. Örneğin;
ABD’de 2008 yılı içinde değerlendirilen tüm Aİİ olgularının ancak %3,5’inde İTT uygulanabilmiştir (14). Yine ABD’de ilk iki saat içinde başvuran ve kontrendikasyonu bulunmayan Aİİ olgularının %25’ine İTT uygulanmadığı bildirilmiştir. Fakat, İTT uygulanmama oranının 2003-2005 arasında %55 iken 2010- 2011’de %18’e gerilediği görülmüştür (15). Türkiye’deki durumu net olarak bilmesek de İTT uygulanma oranının artmakta olduğu tahmin edilmektedir (5).
European Stroke Organisation’ın 2008/2009 Aİİ kılavuz güncellemesi (16,17) ile 80 yaşın üstündeki hastalara ve yakınmalar başladıktan sonra 3-4,5 saat geçen hastalara İTT uygulanmasını önermiştir ancak halen ruhsatta değişiklik yapılmamıştır.
Alteplazın ruhsatında bulunan ve bilimsel temellere dayanmayıp alteplaz kullanımına engel olan birçok kontrendikasyon vardır.
Bir çalışmaya göre bu güncelleme sonrası ruhsata uymama oranı %23,6’dan %51’e yükselmiştir. Uymama oranları endikasyonlarda; yakınmaların başlangıcından üç saatten fazla Tablo 3. Demografik, klinik özellikler ve risk faktörleri ile
sonlanımın karşılaştırılması İyi sonlanım
(mRS=0-2) Kötü sonlanım
(mRS=3-6) p
Yaş
<80 7 7
≥80 1 6 0,17
Cinsiyet
Erkek 4 5
Kadın 4 8 0,67
Semptom-tedavi arası zaman
0-3 saat 6 6
3-4,5 saat 4 7 1,0
NIHSS
≤14 8 5
0,007
>14 0 8
Etiyoloji Büyük damar
hastalığı 2 3
Kardiyoembolik 3 6 0,26
Küçük damar
hastalığı 2 0
Bilinmeyen 1 4
Risk faktörleri*
Atrial fibrilasyon
Var 2 6
Yok 6 7 0,4
Hipertansiyon
Var 6 6
Yok 2 1 1
Hiperlipidemi
Var 1 3
Yok 7 3 0,24
Diabetes mellitus
Var 2 3
Yok 6 4 0,6
Sigara kullanımı
Var 2 5
Yok 6 2 0,13
Koroner arter hastalığı
Var 5 2
Yok 3 2 0,6
NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, mRS: modifiye Rankin skalası.
*Atrial fibrilasyon hariç diğer risk faktörlerine ait veri bütün hastalardan elde edilememiştir, o yüzden risk faktörlerine sahip olan ve olmayan hastaların toplam sayısı 21 etmemektedir.
zaman geçmesinde %8,2’den 27,9’a, 80 yaş üzeri İTT verilmesinde
%8,9’dan %17,2’ye yükselmiştir. Kontrendikasyonlarda; NIHSS
>25, yakınmaların başlangıcından 4,5 saatten fazla zaman geçmesi, arteryel kan basıncının 185/110 mmHg’dan yüksek olması ve oral antikoagülan kullanımında ruhsata uyumsuzluk oranları artmıştır (18). Başka bir çalışmada İTT verilen hastaların
%51’inde bir ya da daha fazla kontrendikasyonun bulunduğu gösterilmiştir. Sıklık sırasına göre bu kontrendikasyonlar: 80 yaş üzerinde olmak, NIHSS <5, tedavi öncesi iv antihipertansif ihtiyacı, semptom-iğne zamanı >3 saat, arteryel kan basıncı
>185/110 mmHg, oral antikoagülan kullanımıdır. Multivaryant analizlerde sadece 80 yaş üzeri olmak kötü sonlanım ile ilişkili bulunmuş olup kontrendikasyonlardan hiçbiri semptomatik intrakraniyal kanama riskini arttırmamıştır. Sonuç olarak ruhsat dışı alteplaz uygulamalarının, >80 yaş üzeri olmak dışında, kötü sonlanım ile ilişkili olmadığı ve ruhsat bilgilerinin çalışmaların sonuçlarının ışığında yeniden düzenlenmesi gerektiği vurgulanmıştır (19). 2018’de yayınlanan Aİİ kılavuzunda artık relatif kontrendikasyonlar yer almamaktadır. Endikasyonlar ve kontrendikasyonlar dışında kalan birçok sorunlu konu “ek öneriler” bölümü içerisinde belirtilmiş ve birçok hastada İTT uygulanmasının önü açılmıştır (20).
Çalışmamızda da alteplazın ruhsatında yer alan endikasyonlarına ve/veya kontrendikasyonlarına uymadığımız hastalar bulunmaktadır. Yedi hasta ≥80 yaş idi, bir hastanın NIHSS’si 2, dört hastanın NIHSS’si 4 idi, iki hastaya ilk 4,5 saatlik tedavi aralığının dışında İTT verilmiştir. Bu hastalarda kötü sonlanım veya semptomatik kanama riski artmadı ancak
≥80 yaş hastalarda kötü sonlanım görülme eğiliminin arttığı gözlendi (p=0,17). Burada özellikle, NIHSS <5 olan hastalarda klinik sonuçların daha iyi olduğunun ancak bu iyi sonuçların İTT ile daha iyi hale getirilebileceğinin (21) ve bu hastalara İTT verilmediğinde %30’unun yardımsız yürüyemez halde hastaneden çıkarıldığının altını çizmek gerekmektedir (22).
Çalışmamızda iki hastamıza 4,5 saatlik tedavi aralığının dışında İTT verilmiştir. Bu tartışmalı uygulama için literatüre baktığımızda; bir sene önce yayınlanan bir Cochrane analizi, etkinlik ilk üç saatte daha fazla olmakla birlikte altı saate kadar İTT verimesinin ölüm ve sakatlıkları azalttığını göstermiş (23) ve tedavi penceresinin sınırlarını belirlemek için yeni çalışmalara ihtiyaç olduğunu ortaya koymuştur. MR WITNESS çalışmasına; başlangıç zamanı bilinmeyen ve en son sağlıklı görülmelerinin üzerinden 4,5-24 saat geçen Aİİ tanılı hastalar dahil edilmiştir. Şikayetlerin farkedilmesinden sonraki ilk 4,5 saat içinde, kantitatif MRG diffüzyon-FLAIR “mismatch”
yöntemi ile seçilen hastalara güvenli bir şekilde İTT uygulanmış ve olumlu sonuçlar elde edilmiştir (24). Aynı hasta grubunda MRG diffüzyon-perfüzyon “mismatch” temelli başka bir çalışma devam etmektedir (10). Bir İTT çalışması olmasa da yakın zamanda yayınlanan DAWN çalışmasının sonuçlarına göre; en son sağlıklı görülmesinin üzerinden 6-24 saat geçen, diffüzyon MRG veya perfüzyon BT ile klinik uyumsuzluk olan hastalarda mekanik trombektomi uygulandığında kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar elde edilmiştir (25). Hastalarımıza dönecek olursak; hasta 10’a ağır bir klinik ve BT anjiyografide M1 oklüzyonu görülmesine rağmen iki kez tekrarlanan diffüzyon MRG’nin normal olması nedeniyle yakınmaları başladıktan sekiz saat sonra; hasta 16’ya paramedian pons enfarktı ile uyumlu bir
hemiparezi kliniğinden anartri, bilinç bozukluğu ve tetraparezi şeklinde tüm beyin sapının etkilendiği ağır bir kliniğe ilerleme ve MRG anjiyografide baziler arterin seçilememesine rağmen yeni bir diffüzyon MRG lezyonunun gelişmemesi nedeniyle yakınmaları başladıktan 12 saat sonra İTT verilmiştir. Bu iki hastada DAWN çalışmasındaki diffüzyon MRG-klinik uyumsuzluk kriterine benzer bir kriter ile İTT verilmesine karar verilmiştir. Ancak DAWN çalışmasının sonuçları, enfarkt volümü ile klinik arasında uyumsuzluk olan seçilmiş hastalarda, İTT’nin de potansiyel olarak kullanılabileceğini düşündürse de, bu çalışmanın pozitif sonuçları eldeki mevcut verilerimize göre sistemik trombolitik tedaviye uyarlanamaz (26). Ayrıca, baziler arter trombüsü olan 14 hastanın dahil edildiği retrospektif bir çalışmada düşük doz İTT (≤20 mg) 24 saat (minimum 10, maksimum 48 saat) boyunca verilmiş; hastaların %57’sinde trombüsün kaybolduğu ya da küçüldüğü görülmüş ve %64’ünün mRS 0-2 ile taburcu olduğu gösterilmiştir (27). Ancak mevcut kılavuzlarda böyle bir uygulama bulunmamaktadır. Son olarak;
2018’de yayınlanan Aİİ kılavuzunda şikayetlerin başlamasından sonra 4,5 saatten fazla zaman geçen hastalarda ve şikayetlerinin ne zaman başladığı bilinmeyen hastalarda İTT uygulanmasının kontrendike olduğunun altını çizerek; bu iki hastadaki İTT uygulamamızın henüz bilimsel olarak kanıtlanmamış ve uzak durulması gereken bir uygulama olduğunu vurgulamak istiyoruz (20). Türk Nöroloji Derneği’nin İTT endikasyonları ve kontrendikasyonları ile ilgili hazırladığı iki önemli çalışma yakın zamanda Türk Nöroloji Dergisi’nde yayınlanmıştır (26,28).
Sonuç
Çalışmamızın sonuçları; Aİİ tedavisinde İTT’nin etkili ve güvenli olduğu gerçeğinin bir kere daha altını çizmektedir ve Türkiye genelinde rahatlıkla uygulanabileceği konusunda meslektaşlarımızı teşvik etmektedir.
Teşekkür
Makalenin yazımı sırasındaki önerilerinden ötürü Doç. Dr.
Nilüfer Yeşilot’a teşekkür ederiz.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma için Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu'ndan onay alındı (protokol numarası: 64106871-090.99, tarih: 04.08.2017).
Hasta Onayı: Hasta ya da yakınlarından tedavi verilmeden önce aydınlatılmış onam alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.M.A., A.C.K., M.Ç.A., M.B., F.M., Konsept: M.M.A., Ö.K., E.K., Dizayn: M.M.A., Ö.K., A.Ö., M.B., Veri Toplama veya İşleme: M.M.A., M.Ç.A., A.C.K., Analiz veya Yorumlama: M.M.A., Ö.K., F.M., E.K., Literatür Arama: M.M.A., M.Ç.A., A.Ö., M.B., Yazan: M.M.A.
Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.
Kaynaklar
1. Saver JL. Time is brain--quantified. Stroke 2006;37:263-266.
2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2095-2128.
3. Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2197-2223.
4. Ozturk S. Epidemiology and the global burden of stroke--situation in Turkey.
World Neurosurg 2014;81:e35-36.
5. Kutluk K, Kaya D, Afsar N, et al. Analyses of the Turkish National Intravenous Thrombolysis Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016;25:1041- 1047.
6. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial.
TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24:35- 41.
7. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo- controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;352:1245-1251.
8. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-1587.
9. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317-1329.
10. Amiri H, Bluhmki E, Bendszus M, et al. European Cooperative Acute Stroke Study-4: Extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits ECASS-4: ExTEND. Int J Stroke 2016;11:260-267.
11. Ahmed N, Wahlgren N, Grond M, et al.: Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR. Lancet Neurol 2010;9:866-874.
12. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007;369:275-282.
13. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta- analysis. Lancet 2012;379:2364-2372.
14. Messe SR, Khatri P, Reeves MJ, et al. Why are acute ischemic stroke patients not receiving IV tPA? Results from a national registry. Neurology 2016;87:1565-1574.
15. Nasr DM, Brinjikji W, Cloft HJ, Rabinstein AA. Utilization of intravenous thrombolysis is increasing in the United States. Int J Stroke 2013;8:681-688.
16. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507.
17. ESO Guideline Update (Abstract) - January 2009, European Stroke Organisation. Last accessed date: August 11, 2015. Available from: https://
congrex.com/
18. Anani N, Mazya MV, Bill O, et al. Changes in European Label and Guideline Adherence After Updated Recommendations for Stroke Thrombolysis:
Results From the Safe Implementation of Treatments in Stroke Registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015;8:S155-162.
19. Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke. Stroke 2010;41:1450- 1458.
20. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2018;49:e46-e110.
21. Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014;384:1929-1935.
22. Romano JG, Smith EE, Liang L, et al. Outcomes in mild acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis: a retrospective analysis of the Get With the Guidelines-Stroke registry. JAMA Neurol 2015;72:423-431.
23. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del Zoppo GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2014;CD000213.
24. Schwamm LH, Wu O, Song SS, et al. Intravenous thrombolysis in unwitnessed stroke onset: MR WITNESS trial results. Ann Neurol 2018.
25. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med 2018;378:11-21.
26. Topcuoglu MA, Arsava EM, Ozdemir AO, et al.: Intravenous Thrombolytic Therapy in Acute Stroke: Problems and Solutions. Turk J Neurol 2017;23:162-175.
27. Hametner C, Kellert L, Veltkamp R, et al. Prolonged low-dose thrombolysis in posterior circulation stroke. Neurocrit Care 2014;21:114-118.
28. Topcuoglu MA, Arsava EM, Ozdemir AO, et al. Intravenous Thrombolytic Therapy in Acute Stroke: Frequent Systemic Problems and Solution. Turk J Neurol 2018;24:13-25.
