123
HematoLog
2012: 2■ 1
Dr. Hale Ören
Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
e-posta: hale.oren@deu.edu.tr Tel: 0232 416 36 01 Anahtar Sözcükler
Juvenil miyelomonositik lösemi, genetik mutasyonlar, çocukluk çağı, kemoterapi, kök hücre nakli
JuvEN‹L M‹YELOMONOS‹T‹K LÖSEM‹
ÖZET
Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hüc- renin klonal bozukluğu sonucu monositik ve granülositik hücrelerin aşırı proliferasyonu ile karakterize habis bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü’nün hematolojik habis sınıflamasında miyelodisplatik, miyeloproliferatif hasta- lıklar arasında yer almaktadır. Çocuklar, ateş, solukluk, infeksiyon, kanama veya organomegali bulguları ile doktora getirilebilir. JMML’de kemik iliği bulgularından çok periferik kan yayma bulguları çok daha tanısal öneme sahiptir. Kesin tanı için belirlenmiş klinik ve laboratuvar ölçütleri vardır.
Günümüzde olguların %85-%90’ında moleküler patoloji (PTPN11, RAS, NF1, CBL mutasyonları) ortaya çıkarılabilir. Bazı moleküler genetik özellikler spontan remisyon açısından önemlidir. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik faktörlerdir. Kök hücre nakli ile olguların yaklaşık %50’si yaşamaktadır.
Hedefe yönelik tedaviler henüz rutin klinik kullanım için önerilmemektedir.
G‹R‹
Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hücrenin klonal bozukluğu sonucu monositik ve granülositik hücrelerin diferensiasyonda duraklama olmadan aşırı proliferasyonu ile karakterize maliyn bir hastalıktır (1). Yıllık insidansı bir milyon çocukta 1,2’dir (2).
Ortanca tanı yaşı 2 yaştır, olguların neredeyse tamamı 6 yaşından küçük- tür. Erkeklerde kızlara göre (2:1) daha fazla görülür (2,3).
KL‹N‹K vE LABORATuvAR BuLguLARı
Çocuklar, ateş, solukluk, infeksiyon, kanama veya organomegali bulgu- ları ile doktora getirilebilir. Hepatosplenomegali, lenfadenopati, akciğer ve cilt tutulumları tipiktir. Splenomegali olguların çoğunda tanı sırasında vardır; %7’sinde saptanmayabilir, haftalar aylar sonra gelişebilir (3). Bazı olgularda ksantomlar, ekzema, tekrarlayan eritematöz/makulopapular raş ve akciğer tutulumuna bağlı kuru öksürük ve taşipne bulunabilir. Cilt tutu- lumu pleomorfiktir, deri biyopsisinde miyelomonositik infiltrasyon vardır.
JMML’de santral sinir sistem tutulumu nadirdir; kanlı gayta ve gelişme geriliği saptanabilir (4).
Periferik kanda anemi, trombositopeni, beyaz küre yüksekliği ve mono- sitoz dikkat çekicidir. Olguların %30’unda beyaz küre sayısı >50x109/L,
%7’sinde >100x109/L’dir (ortanca beyaz küre sayısı 33x109/L). Mutlak monosit sayısı >1x109/L’dir. Periferik kan yaymasında monositler imma- tür ve displastiktir, az sayıda miyeloid öncül hücreler ve normoblastlar izlenebilir (4). Periferik kanda ortalama blast sayısı %2’dir; %10 - %15’i nadiren geçer (5,6).
Kemik iliği incelemesinde blast sayısı %0 - %20 arasındadır. Kemik iliği hipersellülerdir, farklı derecelerde anormal miyelopoez veya megakaryo- poez bulguları saptanabilir (3,4). JMML tanısı için kemik iliği aspirasyon değerlendirmesinde blast sayısı <%20 olmalı, BCR/ABL1 translokasyonu negatif bulunmalıdır (7).
Tüm bu bulgular viral veya bakteriyel infeksiyonlar seyrinde de ortaya çıkabilen non-spesifik bulgulardır. Miyeloid öncül hücrelerin granülosit- makrofaj koloni stimüle edici faktöre (GM-CSF) hipersensitivitesi JMML için spesifik olsa da bazı viral infeksiyonlarda da görülebileceğinden kesin tanı sağlamaz (5,6).
Olguların %50 kadarında Hb F değerleri yaşa göre düzeltilmiş değerlerin üzerindedir (7). Karyotipik anomali olarak yaklaşık %25 olguda monozomi 7 pozitif bulunur; bu olgularda Hb F değeri normal sınırlardadır, beyaz küre sayısı <10x109/L’dir. %5 - %10 olguda diğer karyotipik değişiklikler (ağırlıklı olarak 3. ve 8. kromozomlarda) izlenebilir (4,8).
TANı ÖLÇÜTLER‹
Dünya Sağlık Örgütü’nün hematolojik maliyniteler sınıflamasında JMML miyelodisplatik, miyeloproliferatif hastalıklar arasında yer almakta, son yapılan güncellemelerle üç kategoriye ayrılmaktadır (9,10):
I- Kategori 1 (Tümü bulunmalıdır) - BCR/ABL1 füzyon geni negatif
- Periferik kanda mutlak monosit sayısı >1x109/L - Kemik iliğinde <%20 blast
- Splenomegali (%7 olguda tanıda bulunmayabilir; zaman içinde geli- şir)
II- Kategori 2 (En az biri bulunmalıdır) - RAS veya PTPN11 somatik mutasyonu
- NF1 klinik tanısı veya NF1 genetik mutasyonu - Monozomi 7
III- Kategori 3 (Kategori 2’deki ölçütlerden hiçbiri yoksa en az 2 tanesi bulunmalıdır)
- Beyaz küre sayısı >10x109/L - Periferik kanda miyeloid öncüller - Yaşa göre HbF düzeyinde artış
- Monozomi 7 dışında klonal sitogenetik anomali - GM-CSF hipersensitivitesi
Belirli kalıtsal sendromu bulunan hastalarda JMML veya süt çocukluğu döneminde geçici miyeloproliferatif hastalık gelişme riskinin yüksek oldu- ğu saptanmış ve bu sendromlarla ilişkili genlerin incelenmesi ile JMML’in patogenezi daha iyi anlaşılabilmiştir. Son yıllarda JMML tanısında %85-90 olguda moleküler tanı konulabilmektedir (Şekil 1) (3,7,11,12).
PATOgENEZ
JMML’li bir hastanın kemik iliği veya periferik kanından mononükleer hüc- reler izole edilip in vitro semisolid ortama bırakıldığında granülosit mak- rofaj koloni oluşturan ünitelerin spontan prolifere olduğu izlenir. Bu pro- liferasyon, otokrin veya aşırı sitokin salınımına bağlı parakrin bir çoğalma değildir (5). Günümüzde GM-CSF sinyal ileti yolundaki bazı proteinlerin genetik mutasyonlarının gösterilmesiyle bu duyarlılığın nedeni daha iyi bir biçimde açıklanabilmiştir. GM-CSF sinyallerinin reseptörden hücre çekirdeğine iletilmesi RAS sinyal ileti yolunda yer alan bazı hücre prote- inlerinin fosforilasyonu ile gerçekleşmektedir (Şekil 1) (3,7,11,12). RAS, aktif durumda iken guanozin trifosfat (RAS-GTP), inaktif durumdayken guanozin difosfata (RAS-GDP) bağlıdır. RAS aktifken bazı effektör yollarla (RAS-RAF-MEK-ERK ve RAS, P13K, AKT gibi) çekirdeğe ileti gönderir ve proliferasyon, diferensiasyon ve apoptoz indüklenir (12). Nörofibroma- tozis (NF) 1 gen ürünü olan GTPaz aktive edici proteinler (GAP), örneğin nörofibromin, aktif RAS sinyal iletisini durdurur ve RAS’ın inaktive olmasını
sağlar (13). JMML’de %20-%25 olguda RAS proto-onkogenlerinden NRAS ve KRAS somatik mutasyonları saptanabilmektedir (12,14,15). NRAS ve KRAS somatik mutasyonu GTP hidrolizini etkilemekte, RAS’ın GTP’ye bağlı aktif formda birikmesine neden olmaktadır (16).
JMML’li olguların %11’inin NF tip 1 ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (14).
NF tip 1’li olgularda JMML gelişme riski 200 kattan fazla artmıştır. NF tip 1’li hastalarda JMML hücrelerinde normal NF1 allelin kaybı sonucu RAS sinyal iletiminin bozulduğu ve in vitro hematopoetik progenitör klonların aberran çoğalmasına neden olduğu saptanmıştır (17,18). Bu olgularda germline olarak allellerden biri normal, diğeri kayıptır. Kayıp allel kalıtsal veya de novo mutasyon sonucu oluşur (15). Normal NF1 allelin somatik inaktivasyonu sonucu lösemik klondaki NF1’in homozigot inaktivasyonu da bazı JMML ve NF tip 1’li çocuklarda gösterilmiştir (19). NF1 lokusunda somatik heterozigosite kaybı olan 8 çocuktan 7’sinde kromozom 17’nin uzun kolunun neredeyse tamamının etkilendiği, sadece NF1 allelin deles- yonu olmadığı, ikinci kopyanın 17q koluna eklendiği saptanmış; bu verile- rin NF tip 1’li çocuklarda JMML gelişmesinde (erken hematopoetik proge- nitör hücrelerde vahşi tip NF1 allelinde) somatik ikinci bir vuruş teorisini desteklediği bildirilmiştir (15).
JMML’li olguların %35 kadarında tirozin fosfotaz SHP2 proteinini şifreleyen PTPN11 mutasyonlarının varlığı rapor edilmiştir (20). Bu mutasyonların saptanması JMML benzeri miyeloproliferatif hastalık gelişen Noonan send- romlu çocuklar aracılığıyla olmuştur. Spesifik PTPN11 germline mutasyon- ları Noonan sendromlu çocukların yaklaşık yarısında bulunmakta, mutas- yonlar enzimin src homoloji 2 ve tirozin fosfotaz domainleri arasında inhibitör etkisini bozmakta ve fosfotaz aktivitesini arttırmaktadır (20,21).
JMML’li hastalarda saptanan somatik PTPN11 mutasyonları Noonan send-
ekil 1■ RAS sinyal ileti yolu ve bazı kalıtsal genetik sendromlarla juvenil miyelo- monositik lösemi patogenezinde yer alan proteinlerin şematik görünümü.
Büyüme Faktörü
Tirozin Kinaz Reseptörü
SHC SHP-2
Noonan Sendromu Leopard Sendromu Multipl dev hücre lezyonu sendromu
JMML
GRB2 GAB2
SOS1 RAS AKTİF
RAS NF1
RAF
MEK
ERK NF1
JMML Kardiya-
fasiyo- kutanöz Sendrom
Noonan Sendromu Kardiya-fasiyo-kutanöz
Sendrom Diğer Effektörler
Hücre Membranı Costello Sendromu Noonan Sendromu Kardiya-fasiyo-kutanöz
Sendrom JMML Noonan Sendromu
romu ve JMML gelişen olgularınkinden farklıdır (22). Sporadik JMML’de en sık görülen mutasyon E76K substitusyonu iken, bu mutasyona Noonan sendromlu olgularda rastlanmamıştır (3,22).
Son yıllarda olguların %10-15’inde homozigot E3 ubikitin ligaz CBL mutas- yonları tanımlanmış, bu mutasyonların RAS yolunda patolojiye neden olduğu ve CBL mutasyonu olan JMML’li çocuklarda spontan düzelmelerin yüksek oranda izlendiği bildirilmiştir (23,24). Spontan düzelme gösteren 5 olgunun 4’ünün izleminde ikinci dekatta ağır vaskülopati bulguları (optik atrofi, hipertansiyon, kardiyomiyopati veya arterit) gelişmiştir (23). Büyüme ve gelişme geriliği ve kriptorşidizim bu olgularda diğer fenotipik özellikleri oluşturmaktadır.
JMML’de ASXL1 ve FLT3 mutasyonları nadir olarak saptanmış, CpG ada hipermetilasyonunun (BMP4, CALCA, CDKN2B, RARB) JMML’de kötü prog- nostik faktör olduğu gösterilmiş, germline NRAS ve somatik KRAS mutas- yonlarının otoimmün bulgularla seyredebileceği bildirilmiştir (3,25-27).
KL‹N‹K G‹D‹ vE PROgNOST‹K FAKTÖRLER
JMML tedavi edilmezse birçok olguda fatal seyreder. Tanıda düşük trombo- sit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik faktörlerdir (4,7,28). Kök hücre transplantasyonu yapılmamış olgularda trombosit sayısı <33x109/L olanlarda tanıdan sonraki ilk yılda mortalite %100 dolayındadır (4). Olguların çoğu lösemik infiltrasyona bağlı organ yetmezliği ile kaybedilirler.
Olgularda monozomi 7 prognozu olumsuz etkilememekte, hatta normal karyotipe sahip olanlara göre daha yüksek sağkalım şansı gözlenmektedir (28,29). Noonan sendromlu olgularda JMML-benzeri miyeloproliferasyon spontan olarak ilk yaştan sonra düzelirken, NF1, somatik PTPN11, RAS mutasyonları ve AML-tip gen ekspresyonu gösteren hastalarda yaşam sansı daha düşüktür (3,30,31).
AYIRIcI TANI
JMML monositoz ve organomegali ile seyredebilen infeksiyonlar, kalıtsal metabolik hastalıklar ve immün yetmezliklerle karışabilir. Özellikle süt çocuklarında bir süre izlem gerekebilir. JMML şüphesi varsa moleküler genetik çalışmaların yapılması önerilmektedir. JMML’de kemik iliği bulgu- larından çok periferik kan yayma bulguları çok daha tanısal öneme sahiptir (32).
TEDAv‹
JMML’li olguların doğal seyri kötüdür; olguların %80 kadarı ilk 3 yılda sık- lıkla solunum yetmezliği ve organ yetmezliği ile kaybedilir. Blast krizine progresyon nadirdir (15).
Germline PTPN11 veya RAS mutasyonu olan olgularda ön planda sitore- düktif tedavi önerilirken, germline NF1, somatik PTPN11 veya RAS mutas- yonu olan olgularda kök hücre nakli önerilmektedir. CBL mutasyonu olan olgularda spontan remisyonlar gelişebildiğinden kök hücre naklinin yeri tartışmalıdır (EWOG-MDS Grubu sonuçları) (33).
Kök hücre tedavisinden önce önerilen standart bir kemoterapi rejimi yok- tur. Düşük doz veya yoğun kemoterapi protokolü uygulanan olgularda kök hücre nakli sonrası nüks insidansında farklılık saptanmamıştır (8). COG- AAML0122 faz II çalışmasında kök hücre nakli öncesinde farnezil transfe- raz inhibitörü+cis-retinoik asid+sitarabin/fludarabin tedavisi uygulanmış, ortanca 4 yıllık hastalıksız sağkalım %40, genel sağkalım %55 bulunmuş;
farnezil transferaz inhibitörü uygulamanın bir üstünlüğü olmadığı sonu- cuna varılmıştır (3). EWOG-MDS/EBMT Grubu kök hücre nakli öncesinde hiç tedavi vermeme/düşük doz kemoterapi verilmesi ile yüksek doz akut miyeloid lösemi benzeri kemoterapi rejimi uygulamasını kıyasladığında, benzer hastalıksız sağkalım (%52 vs %50) ve tedaviye bağlı mortalite (%13 vs
%13) saptamışlardır (29). Kök hücre nakli öncesi splenektomi endikasyonu da tartışmalıdır. EWOG-MDS/EBMT Grubu sonuçlarında transplantasyon öncesi splenektomi yapılması bir yarar sağlamamıştır (29). Semptomların değerlendirilmesi ve klinik endikasyon olması durumunda splenektomi veya yoğun kemoterapi protokolü uygulanması önerilmektedir (3,7,15).
Yüksek beyaz küre sayısı, pulmoner sorunlar ve/veya belirgin organome- galisi olan olgularda 6-merkaptopürin (50 mg/m2 gün)± cis-retinoik asid (100 mg/m2 gün) verilebilir. Ağır klinik tabloda düşük doz ARA-C (40 mg/
m2 gün x 5 gün) uygulanabilir. Bu yetersiz kalırsa ARA-C yüksek dozda (2 g/m2 gün x 5 gün)+ fludarabin (30 mg/m2 gün x 5 gün) tedavisine geçilebilir (<12 kg altında olan hastalara doz ayarlaması yapılır), genellikle iyi tolere edilir (3). Otoimmun semptomu olan olgularda kortikosteroid tedavisi verilebilir (26,27).
Kök hücre naklinde hazırlık rejiminde busulfan, siklofosfamid ve melfalan önerilmektedir (29). Total vücut ışınlaması gerekirse ikinci transplan- tasyona bırakılmalıdır. Graft-versus-lösemi etkisini artırmak için immun supresyon kısa sürede sonlandırılmalıdır. Kimerizm iyi takip edilmelidir.
Donör lenfosit infüzyonunun yeri tartışmalıdır, çoğunlukla başarısızlık söz konusudur. Kök hücre nakli sonrasında nüks gelişen olgularda ikinci transplantasyonun benzer veya alternatif donörden yapılması önerilmek- tedir; ikinci transplantasyon sonrası bu olguların %50’si kurtarılabilmek- tedir (3,34). Nüks ortanca 2-4 ayda, sıklıkla ilk yıl içinde gelişmektedir.
Aktive Ras’ın inhibisyonuna yönelik hedef tedaviler henüz rutin klinik kul- lanım için önerilmemektedir (Tipifarnib, Sorafenib, AZD6244, Rapamycin, Exelixis, TargeGen, AZD1480, vb).
SONUÇ
Sonuç olarak, JMML erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan, hematopoetik kök hücrenin klonal bozukluğu sonucu gelişen bir hastalıktır. Tanı için belirlenmiş ölçütler vardır. Günümüzde olguların %85-%90’ında moleküler patoloji ortaya çıkarılabilir. Bazı moleküler genetik özellikler spontan remisyon açısından önemlidir. Tanıda düşük trombosit sayısı, >2 yaş, yüksek HbF ve kemik iliğinde yüksek blast sayısı olumsuz prognostik faktörlerdir. Kök hücre nakli ile olguların yaklaşık %50’si yaşamaktadır.
Kaynaklar
1. Arico M, Biondi A, Pui CH. Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 1997;90:479- 88.
2. Hasle H, Wadsworth LD, Massing BG, et al. A population based study of child- hood myelodysplastic syndrome in British Columbia, Canada. Br J Haematol 1999;106:1027-32.
3. Loh ML. Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelo- monocytic leukemia. Br. J Haematol 2011;152:677-87.
4. Niemeyer CM, Arica M, Basso G, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997;89:3534-43.
5. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP et al. Selective hypersensitivity to GM-CSF by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood 1991;77:925-9.
6. Loh ML. Childhood myelodysplastic syndrome: faces on the approach to diagno- sis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology 2010;357- 62.
7. Niemeyer CM, Kratz CP. Pediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 2008;140:610-24.
8. Bergstraesser E, Halse H, Rogge T, et al. Non- hematopoeitic stem cell transplan- tation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definiton of response criteria. Pediatric Blood and Cancer 2007;49:629-33.
9. Baumann I, Bennett JM, Niemeyer CM, Thiele J, Shannon K. Juveline chronic mye- lomonocytic leukemia in: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC);
2008. Swerdlow SH, Campo, E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. (Eds) pp 82-84.
10. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al. JMML: a report from the 2nd International Juve- nile Myelomonocytic Leukemia Symposium. Leukemia Research 2009;33:335- 62.
11. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al. Mutations in CBL ocur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 2009;114:1859-63.
12. Emanuel PD. Ras pathway mutations in juvenile myelomonocytic leukemia. Acta Haematol 2008;119:207-11.
13. Donovan S, Shannon KM, Bollag G. GTPase activating proteins: critical regulators of intracellular signaling. Biochim Biophya Acta 2002;1602:23-45.
14. Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, et al. Ras mutations and clona- lity analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 1999;13:32-7.
15. Flotho C, Kratz CP, Niemeyer CM. How a rare pediatric neoplasia can give impor- tant insights into biological concepts: a perspective on juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2007;92:1441-6.
16. Lauchle JO, Braun BS, Loh ML, et al. Inherited predispositions and hyperactive Ras in myeloid leukemogenesis. Pediatric Blood Cancer 2006;46:579-85.
17. Shannon KM, O’ Connell P, Martin GA, et al. Loss of the normal NF1 allele from the bone narrow of children with type 1 neurofibromatosis and malignant mye- loid disorders. New Engl J Med 1994;330:597-601.
18. Bollag G, Clapp DW, Shih S, et al. Loss of NF1 results in activation of the Ras signaling pathway and leads to aberrant growth in haematopoietic cells. Nature Genetics 1996;12:144-8.
19. Side L, Taylor B, Caouette M, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone narrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. N Engl J Med 1997;336:1713-20.
20. Tartaglia M, Niemeyer CM, Song X. Somatic PTPN 11 mutations in juvenile mye- lomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia.
Nat Genet 2003;34:148-50.
21. Niihari T, Aoki Y, Ohashi H, et al. Functional analysis of PTPN 11/ SHP-2 mutants identified in Noonan syndrome and childhood leukemia. J Hum Genet 2005;50:192-202.
22. Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, et al. The mutational spectrum of PTPN 11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/ myeloprolife- rative disease. Blood 2005;106:2183-5.
23. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al. Germline CBL mutations cause deve- lopmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia.
Nature Genetics 2010;42:794-800.
24. Perez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al. Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukemia. J Medical Genet 2010;47:686-91.
25. Olk- Batz C, Poestsch AR, Nöllke p, et al. Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 2011;117:4871- 80.
26. Oliveira JB, Bidère N, Niemela JE, et al. NRAS mutation causes a human autoim- mune lymphoproliferative syndrome. PNAS 2007;104:8953-8.
27. Niemela JE, Lu L, Fleisher TA, et al. Somatic KRAS mutations associated with a human nonmalignant syndrome of autoimmunity and abnormal leukocyte homeostasis. Blood 2011;117:2883-6.
28. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al. Paediatric myelodysplastic syndro- mes and juvenile myelomonocytic leukemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003;121:758-67.
29. Locatelli F, Nollke P, zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: results of the EWOG-MDS/
EBMT trial. Blood 2005;105:410-90.
30. Bresolin S, Zecca M, Flotho C, et al. Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia.
J Clin Oncol 2010;28:1919-27.
31. Yoshida N, Yogasaki H, Xu Y, et al. Correlation of clinical features with the muta- tional status of GM-CSF signaling pathway-related genes in juvenile myelomo- nocytic leukemia. Pediatr Research 2009;65:334-40.
32. Karow A, Baumann I, Niemeyer CM. Morphologic differantial diagnosis of juvenile myelomonocytic leukemia - pitfalls apart from viral infection. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:380.
33. Niemeyer CM. Pediatrik Hematoloji Kongresi Sunumu, Adana, 2011.
34. Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007;21:556-60.
