(*) Yeditepe Üniversitesi Göz Hastanesi, Göz Hastal›klar› Abd, ‹stanbul, Turkey
◆Bu çal›flma 30 Ekim-2 Kas›m 2007 tarihlerinde düzenlenen Türk Oftalmoloji Dernegi 41. Ulusal Kongresinde sözel bildiri olarak sunulmufltur.
Yaz›flma adresi: Yard. Doç. Dr. Umut Asl› Dinç, fiakir Kesebir Sokak No: 28 Balmumcu Befliktafl 34390 ‹stanbul - Turkey E-posta: umutdinc@yahoo.com
Yafla Bagl› Makula Dejenerasyonuna Bagl› Geliflen Koroid Neovaskülarizasyonu Tan›s›nda Yeni Bir Yöntem:
Preferential Hyperacuity Perimetri
◆Umut Asl› Dinç (*), Melda Yenerel (*), Ebru Görgün (*), Murat Öncel (*), Demir Baflar (*)
ÖZET
Amaç: Yafla bagl› makula dejenerasyonuna (YBMD) bagl› geliflen koroid neovaskülarizas- yonu (KNV) tan›s›nda yeni bir yöntem olan 'preferential hyperacuity perimetri'nin (PHP) lezyo- nu saptamada ve lokalizasyonunu belirlemedeki etkinliginin degerlendirilmesi.
Yöntem: Klinik olarak YBMD'na bagl› KNV tan›s› konulan hastalar çal›flma kapsam›na al›nd›. Olgular detayl› oftalmolojik muayene sonras›nda fundus floresan anjiografi (FFA) ile de- gerlendirildi. Tüm olgularda santral 14°x14°'lik görme alan› PHP (Foresee PHP, Notalvision) ile incelendi. PHP ile hyperacuity deviasyon haritas› ve hyperacuity defekt haritalar› kaydedil- di. Yanl›fl pozitif ve yanl›fl negatif yüzdeleri güvenilir olmayan olgular çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›.
FFA'de saptanan KNV yerleflimi ile PHP'de belirlenen tahmini retina lokalizasyonu aras›ndaki korelasyon incelendi.
Bulgular: Ortalama yafllar› 70.6±7.1 y›l ve ortalama görme keskinligi 0.3±0.2 olan toplam 15 hastan›n 20 gözü çal›flma kapsam›na al›nd›. FFA ile olgular›n 7'sinde klasik, 3'ünde bask›n klasik, 3'ünde minimal klasik, 5'inde gizli KNV saptan›rken 2 gözde sadece pigment epitel de- kolman› (PED) bulundu. PHP'de hyperacuity defekt haritas›nda belirlenen tahmini retina lokali- zasyonunun 18 gözde FFA'de saptanan KNV yerleflimi ile uyumlu oldugu bulundu.
Sonuç: PHP'de saptanan tahmini retina lokalizasyonlar› ile FFA'deki membran lokalizas- yonlar›n›n büyük oranda örtüfltügü izlenmifltir. PHP, YBMD'na bagl› KNV olgular›nda geliflen santral makula fonksiyon bozuklugunu çogunlukla belirliyebilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Yafla bagl› makula dejenerasyonu, koroid neovaskülarizasyonu, pre- ferential hyperacuity perimetri.
SUMMARY
A New Diagnostic Tool for the Detection of Choroidal Neovascularization Secondary to Age-Related Macular Degeneration: Preferential Hyperacuity Perimetry
Purpose: To evaluate the efficacy of a new diagnostic tool for the diagnosis of choroidal neovascularization (CNV) secondary to age-related macular degeneration (AMD) known as preferential hyperacuity perimetry (PHP) to detect and localize the lesion.
Mecmuaya Gelifl Tarihi: 16.11.2007 Düzeltmeden Gelifl Tarihi: 28.01.2008 Kabul Tarihi: 08.02.2008
G‹R‹fi
Yafla bagl› makula dejenerasyonunun (YBMD) ge- liflmifl ülkelerde özellikle 65 yafl ve üzerinde ag›r görme kay›plar› ve yasal körlüklerin ana nedenlerinden oldugu bilinmektedir (1, 2). YBMD tan›s› alan hastalar›n yakla- fl›k olarak %90'›nda ciddi görme kayb›n›n esas nedeni koroid neovaskülarizasyonu (KNV) geliflimi olmaktad›r (3). Günümüzde KNV olgular›n›n bir k›sm›nda fotodina- mik tedavi (4) ve intravitreal anti-anjiojenik ilaç uygula- malar› ile oldukça tatminkar sonuçlar al›nmaktad›r (5-7).
Ancak söz konusu tedaviler ile olgular›n çogunda görme fonksiyonlar›n› iyilefltirmekten ziyade görme kay- b›n›n önlenmesi saglanmaktad›r (5,8-10). Ayn› zamanda tedavi an›nda daha küçük lezyon varl›g›n›n 2 senelik ta- kiplerde daha iyi bir görme seviyesine neden oldugu bi- linmektedir (11). Bu nedenle KNV'nun belirgin görme kayb› geliflmeden erken tan› ve tedavisi oldukça önem tafl›maktad›r.
Preferential hyperacuity perimetri (PHP), YBMD'na bagl› KNV'nun saptanmas› ve progresyonu- nun incelenmesi için tasarlanm›fl otomatize bir görme alan testidir (12). PHP'nin yeni bafllayan KNV tan›s›nda
%82 oran›nda duyarl› ve %88 oran›nda özgül oldugu bil- dirilmektedir (12). PHP'nin bugüne kadar yap›lan çal›fl- malarda tekrarlanabilirligi detayl› olarak incelenmemifl- tir. PHP esas olarak Vernier akuite düzeyini degerlendir- mektedir (13). Söz konusu çal›flman›n amac› YBMD se- konder geliflen KNV olgular›nda yeni bir tan›sal peri- metre olan PHP'nin lezyonu saptamada ve lokalizasyo- nunu belirlemedeki etkinliginin araflt›r›lmas›d›r.
GEREÇ ve YÖNTEM
Yeditepe Üniversitesi Göz Hastanesi poliklinigine görme kayb› nedeniyle baflvuran ve klinik olarak YBMD'na bagl› KNV tan›s› konulan hastalar çal›flma kapsam›na al›nd›. Kornea opasiteleri, katarakt, glokom, vitreus bulan›kl›g› veya opasiteleri, geçirilmifl göziçi cer- rahi öyküsü bulunan hastalar çal›flmaya dahil edilmedi.
Ayr›ca görme keskinligi oldukça azalm›fl ve fiksasyon özellikleri bozulmufl olan olgular, PHP ile güvenilir fleklide degerlendirilemediginden çal›flma d›fl›na tutuldu.
Olgular görme keskinligi, göziçi bas›nc›, ön segment ve fundus muayenelerini kapsayan detayl› oftalmolojik mu- ayene sonras›nda fundus floresan anjiografi (FFA) ile degerlendirildiler. Detayl› bilgilendirilmifl onam formu al›nd›ktan sonra tüm olgular santral 14°x14°'lik görme alan› PHP (Foresee PHP, Notalvision) ile incelendi (Re- sim 1). Ayr›ca yanl›fl pozitif ve yanl›fl negatif yüzdeleri güvenilir olmayan olgular çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›.
Preferential Hyperacuity Perimetri
PHP ekran›nda beliren görsel uyaran, 1 CCFT (cold cathode fluorescent lamp) gücünde siyah zemin üzerin- de aral›klarla beliren beyaz noktalardan oluflan çizgiler- den oluflmaktad›r. Bu sayede maksimum kontrast olufl- turulmaktad›r. Görsel uyaran süresi 160 ms'dir. Her bir beyaz nokta 0.3° olup noktalar›n aral›g› 0.2°'dir. 27 adet beyaz noktadan oluflan çizgiler hem yatay hem de dikey olarak belirmektedir. Ekranda gözüken çizgilerde degi- flik yerleflimlerde ve degiflik büyüklüklerde yapay dis- torsiyonlar mevcuttur. Bu yapay distorsiyonlar sayesin- de hem kantitatif degerlendirme yap›lmakta hem de gü- Materials and Methods: Patients diagnosed to have CNV related to AMD were enrolled in the study. All participants were evaluated by fundus fluorescein angiography (FFA) after a detailed ophthalmic examination. Central 14°x14° visual field were tested PHP (Foresee PHP, Notalvision). Hyperacuity deviation map and hyperacuity defect maps were recorded by PHP.
Patients having high false positive or false negative ratios were excluded. The correlation bet- ween the localization of CNV detected by FFA and the possible retinal localization determined by PHP was investigated.
Results: Twenty eyes of 15 patients with a mean age of 70.6±7.1 years and a mean visual acuity of 0.3±0.2 were recruited in the study. In 7 eyes classic, in 3 eyes predominantly classic, in 3 eyes minimally classic, in 5 eyes occult CNV were detected by FFA. Only in 2 eyes pig- ment epithelium detachment (PED) was found. The estimated retinal localization demonstrated in hyperacuity defect map by PHP was found to be correlated with CNV localization by FFA in 18 eyes.
Conclusion: In the majority of cases estimated retinal localization detected by PHP was correlated to CNV localization by FFA. PHP seems to be mostly effective for identifying cent- ral macular dysfunction in CNV secondary to AMD.
Key Words: Age-related macular degeneration, choroidal neovascularization, preferential hyperacuity perimetry.
venilirlik göstergeleri hesaplanmaktad›r. Hastalardan çizgilerdeki distorsiyon bölgelerini özel bir iflaretleme kalemiyle ekrana dokunarak iflaretlemeleri istenmekte- dir (Resim 2).
KNV mevcut olan hastan›n vizüel korteksinde lezyon nedeniyle oluflan patolojik distorsiyon ve ek- randa beliren yapay distorsiyon aras›nda bir karfl›laflt›r- ma yap›lmaktad›r (14). Hasta daha belirgin olarak alg›la- d›g› büyük olan distorsiyon alan›n› seçecektir. Bu da ter- cihli bak›fl (preferential looking) olarak bilinmektedir.
Sonuçta hasta hem yapay hem de patolojik distorsiyonu;
sadece yapay distorsiyonu; sadece patolojik distor- siyonu iflaretleyecek veya skotom alan›na denk geldigi için hiç iflaretleme yapmayacakt›r. PHP taraf›ndan hesaplanan sonuçlar normal s›n›rlarda veya normal s›n›r- lar›n d›fl›nda olmaktad›r. Normal s›n›rlar›n d›fl›n-
daki durumlar için p degeri belirtilmektedir. Örnegin p degeri <%10 ise, elde edilen sonucun YBMD olgular›- n›n %10'unda görüldügü anlafl›lmaktad›r. P degeri <
%10, <%5, <%2, <%1 veya <%0.5 fleklinde bildiril- mektedir.
Tespit edilen herhangi bir distorsiyon veya skotom alan› otomatik olarak kaydedilerek hyperacuity devias- yon haritas›nda gösterilmektedir. Hyperacuity defekt haritas›nda ise KNV lezyonunun yerleflimi gösterilmek- tedir. Ayr›ca yanl›fl pozitif ve yanl›fl negatif cevap oran- lar›ndan oluflan güvenilirlik göstergeleri hesaplanmakta- d›r. Ancak yanl›fl pozitif ve yanl›fl negatif yüzdelerinin ikisi birlikte normal s›n›rlarda oldugunda test güvenilir olarak kabul edilmektedir.
Çal›flmam›zda tüm PHP muayeneleri tek bir klinis- yen taraf›ndan karanl›k ortamda pupiller dilatasyon ya- p›lmadan ve diger gözleri kapat›larak gerçeklefltirildi.
Resim 1. Preferential hyperacuity perimetrenin görünümü
Resim 2. Preferential hyperacuity perimetre ekran›nda beliren görsel uyaran ve üzerindeki yapay distorsiyon
izlenmekte
Resim 3A, 3B. Sol gözünde jukstafoveal klasik KNV mevcut olan hastan›n FFA ve PHP incelemeleri
görülmekte
Olgular yak›n tashihleri eklenerek PHP ekran›na 50 cm mesafede oturtuldular. Tüm hastalara perimetrik incele- me öncesinde ifllem hakk›nda detayl› verildikten sonra ögrenme aç›s›ndan bafllang›çta her hastaya deneme testi uyguland›. Deneme testinde baflar›s›z olan ve deneme testini düflük görme keskinligi düzeyi, santral fiksasyon bozuklugu gibi nedenlerle baflaramayan veya deneme testi tekrarland›g› takdirde güvenilir sonuç elde edileme- yen hastalar çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›. Söz konusu çal›fl- mada FFA'de saptanan KNV yerleflimi ile PHP'de belir- lenen tahmini retina lokalizasyonu aras›ndaki korelas- yon incelendi.
BULGULAR
Ortalama yafllar› 70.6±7.1 y›l olan 8'i kad›n, 12'si erkek toplam 15 hastan›n 20 gözü çal›flma kapsam›na al›nd›. Olgular›n ortalama görme keskinligi 0.3±0.2 idi.
FFA ile olgular›n 7'sinde klasik, 3'ünde bask›n klasik, 3'ünde minimal klasik, 5'inde gizli KNV saptan›rken 2 gözde sadece pigment epitel dekolman› (PED) bulundu.
Olgular›n tümünde hyperacuity deviasyon haritas›n- da belirgin skotom saptand›. PHP'de hyperacuity defekt haritas›nda belirlenen tahmini retina lokalizasyonunun 18 gözde FFA'de saptanan KNV yerleflimi ile uyumlu oldugu bulundu (Resim 3a ve 3b). Sadece PED saptanan 2 gözde ise PHP'deki tahmini retina lokalizasyonunu FFA ile uyumlu olmad›g› gözlendi.
TARTIfiMA
PHP, YBMD hastalar›nda KNV varl›g›n› tespit et- mede yüksek sensitivite gösterdigi öne sürülen kullan›- ma yeni girmifl olan otomatize bir görme alan testidir.
PHP'nin duyarl›l›g›n›n farkl› çal›flmalarda %68 ve %82 oran›nda oldugu bildirilmektedir (12,15). Söz konusu makula perimetrisi, hyperacuity fonksiyonunu degerlen- dirmektedir. Vernier akuitesi olarak da bilinen hypera- cuity, uzaysal lokalizasyonda iki veya daha fazla görsel stimulus aras›ndaki fark› dakika cinsinden ay›rt etme ye- tenegidir (16,17). PHP'deki görsel uyaranda oldugu gibi noktalardan oluflan bir çizgi saglam retina taraf›ndan al- g›land›g›nda vizüel korteks uyar›lmakta ve sonuç olarak bu noktalardan oluflan düz bir çizgi görülmektedir (15).
YBMD'na sekonder KNV'da oldugu gibi retina pigment epitel elevasyonu gelifltiginde, fotoreseptörlerin de yer- leflimi degiflmektedir. Farkl› fotoreseptörler uyar›laca- g›ndan vizüel kortekste temsil edilen fotoreseptör lokali- zasyonlar› da degiflecektir. Böylece düz noktasal sinyal- lerin oldugundan daha farkl› veya kesik olarak alg›land›- g› (12), bunun sonucunda metamorfopsi veya skotom gelifltigi düflünülmektedir (13,15).
YBMD olgular›n›n 3 ay aral›klarla PHP ile muaye- ne edilmesi önerilmekte ve takiplerde ilk degerlendir- meye k›yasla belirgin skotom gözlenen olgularda yeni bir KNV oluflumunu saptad›g› belirtilmektedir. Çok merkezli bir çal›flmada 150 göz içerisinde PHP'nin lez- yonlar› tespit etmekteki baflar›s› s›ras›yla KNV varl›g›nda
%100, jeografik atrofide %96, intermediate tip YBMD'da %70 ve erken YBMD'da %41 olarak bulun- mufltur (15). Çal›flmam›zda öncelikle kullan›ma yeni gir- mifl olan bu perimetrinin KNV lokalizasyonunu sapta- madaki ve lokalizasyonu belirlemedeki etkinligi araflt›- r›lmak istenmifltir. Söz konusu çal›flmaya dahil edilen tüm olgularda santral 14°lik görme alan›nda belirgin skotom saptanm›flt›r. Ayr›ca hyperacuity defekt harita- s›nda gösterilen tahmini KNV lokalizasyonunun çogu olguda anjiografideki lezyonla örtüfltügü izlenmifltir.
KNV lezyonunun özelligine göre olgular›m›zda PHP'de farkl›l›k saptanmam›flt›r. Ancak anjiografi ve optik kohe- rens tomografi ile sadece PED saptayabildigimiz olgu- larda güvenilir sonuçlar al›namam›fl olup, lezyon lokali- zasyonu anjiografi ile uyumlu bulunmam›flt›r. Ayr›ca ol- gular›m›zda lezyonun büyüklügü ile PHP bulgular› ara- s›nda bir iliflki gözlenmemifltir. Lezyon küçük olsa bile PHP ile saptanabilmifltir.
Makula hastal›klar›n›n degerlendirilmesinde ilk ola- rak Amsler kart› 1947'de klinik kullan›ma sunulmufltur (18). Her ne kadar Amsler kart› halen özellikle kuru tip YBMD olgular›n›n monitorizasyonu için s›k olarak kul- lan›l›yor olsa da özellikle fiksasyon kayb› olan hastalar- da etkinligi azalmaktad›r. YBMD hastalar›ndaki santral makula fonksiyon bozuklugunun saptanmas›nda PHP'nin Amsler kart›na göre daha sensitif ve spesifik ol- dugu önceki çal›flmalarda gösterilmifltir (12,13,15,19).
YBMD hastalar›nda skotom boyutlar› oldukça geniflle- meden ve fovea tutulumu olmadan görme alan defektle- ri tam olarak anlafl›lamamaktad›r. Bu durum kortikal ta- mamlama fenomeni ile aç›klanmaktad›r (20). Ayr›ca Amsler kart›ndaki çizgilerin yaratt›g› kalabal›k etkisi (21) ve hastalar›n Amsler testini evde uygulama s›kl›g›- n›n azalmas› (13) gibi faktörler Amsler kart›n›n etkinligi- ni azaltmaktad›r. Çal›flmam›z›n amac› Amsler kart› ile PHP yöntemini karfl›laflt›r›lmas› olmad›g›ndan olgular Amsler kart› ile ayr›ca degerlendirilmemifltir.
Klinik izlenimlerimize göre PHP'nin baz› k›s›tlama- lar› bulunmaktad›r. Baz› olgular ileri yafllar›ndan kay- naklanan fiziksel sorunlar nedeniyle ekrandaki uyaran- lar› iflaretleyememektedirler. Görme keskinligi oldukça düflük olan, santral fiksasyonu bozuk olan ve henüz KNV nedeniyle ekstrafoveal fiksasyonu geliflmemifl olan hastalarda PHP degerlendirmesi güvenilir olma- maktad›r. Ayr›ca PHP ile olgular›n fiksasyon yerleflimi ve lokalizasyonu gibi fiksasyon özellikleri degerlendiri-
lememektedir. Bu nedenlerle klinik uygulamaya yeni girmifl olan PHP'nin KNV tan›s›nda ümit vaad ettigini düflünmekle birlikte çeflitli aç›lardan gelifltirilmesi ge- rektigine inanmaktay›z.
Sonuç olarak, bu ön çal›flma ile PHP'de saptanan tahmini retina lokalizasyonlar› ile FFA'deki membran lokalizasyonlar›n›n büyük oranda örtüfltügü izlenmifltir.
PHP'nin YBMD nedeniyle KNV geliflen olgularda sant- ral makula fonksiyon bozuklugunu belirlemede etkin ol- dugu görülmüfltür. Yine de PHP'nin KNV tan›s›nda öz- günlük ve duyarl›l›g›n›n degerlendirilmesi için daha kap- saml› çal›flmalara gereksinim duyulmaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Age-Related Eye Disease Study Research Group. The Age-Related Eye Disease Study (AREDS): Design impli- cations. AREDS report no. 1. Control Clin Trials 1999;
20(6):573-600.
2. Erdem Ü, Bayraktar MZ, Uysal Y. Yafla bagl› makula de- jenerasyonunda antioksidan tedavinin etkinligi-1. Retina- Vitreus 2004;12:26-29.
3. Ferris FL III, Fine SL, Hyman L. Age-related macular de- generation and blindness due to neovascular maculo- pathy. A rch Ophthalmol 1984;102:1640-1642.
4. Verteporfin Roundtable Participants. Guidelines for using verteporfin (Visudyne) in photodynamic therapy to treat choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration and other causes: update. Retina 2005;25:119-134.
5. Gragoudas ES, Adamis Ap, Cunningham ET Jr, Feinsod M, Guyer DR. VEGF Inhibition study in ocular neovas- cularization clinical trial group. Pegaptanib for neovascu- lar age-related macular degeneration. New Eng J Med 2004;351:2805-2816.
6. Emerson MW, Lauer A K, Flaxel CJ, Wilson DJ, Francis PJ, Stout JT, Emerson GG, Schlesinger TK, Nolte SK, Klein ML. Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of age-related macular degeneration. Retina 2007;27:439- 444.
7. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, Kim RY; MARINA Study Group. Rani- bizumab for noevascular age-related macular degenerati- on. N Eng J Med 2006 Oct 5;355(14):1419-1431.
8. Submacular Surgery Tr ials (SST) Research Group. Sur- gery for hemorrhagic chor oidal neovascular lesions of age-related macular degeneration: ophthalmic findings.
SST report no. 13. Ophthalmology 2004;111:1993-2006.
9. Treatment of A ge-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Photodyna- mic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two
years results of 2 randomized clinical trials-TAP report 2.
Arch Ophthalmol 2001;119:198-207.
10. Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group. Ver- teporfin theraphy of subfoveal choroidal neovasculariza- tion in age-related macular degeneration: two-years re- sults of a randomized clinical trial including lesions with occult but no classic neovascularization-Verteporfin in Photodynamic Therapy report 2. Am J Ophthalmol 2001;
131:541-560.
11. Treatment of Age-Related Macular Degeneration wit Photodynamic Therapy Study Group, Verteporfin in Pho- todynamic Therapy Study Group. Effect of lesion size, visual acuity, and lesion composition on visual acuity change with and without verteporfin therapy for choroi- dal neovascularization secondary to age-related macular degeneration: TA P and VIP report no. 1. Am J Ophthal- mol 2003;136:407-418.
12. Preferential Hyperacuity Perimetry Study Group. Prefe- rential hyperacuity perimeter (Preview PHP) for detecting choroidal neovascularization study. O phthalmology 2005;112:1758-1765.
13. Loewenstein A , Malach R, Goldstein M, Leibovitch I, Barak A, Baruch E, Alster Y, Radaeli O, Avni I, Yassur Y. Replacing the amsler grid: a new method for monito- ring patients with age-related macular degeneration. Oph- thalmology 2003;110:966-970.
14. Loewenstein A . The significance of early detection of age-related macular degeneration. Richard&Hinda Ro- senthal Foundation Lecture, The Macula Society 29th Annual Meeting. Retina 2007;27:873-878.
15. Preferential Hyperacuity Perimeter (PHP) Research Gro- up. Results of a multi-center clinical trial to evaluate the preferential hyperacuity perimeter for detection of age-re- lated macular degeneration. Retina 2005;25:296-303.
16. Westheimer G. The spatial sense of the eye. Invest Oph- thalmol Vis Sci 1979;18:893-912.
17. Enoch JM, Williams RA, Essock EA, Barricks M. Hype- racuity perimetry: assessment of macular function thro- ugh ocular opacities. Arch Ophthalmol 1984;102:1164- 1168.
18. Augustin A J, Offermann JL, Lutz J, Schmidt-Erfurth U, Torambe P. Comparison of the original Amsler grid with the modified Amsler grid. Results for patients with age- related macular degeneration. Retina 2005;25:443-445.
19. Isaac DL, de Avila MP, Cialdini AP. Comparison of the original Amsler grid qith the preferential hyperaucity pe- rimeter for detecting choroidal neovascularization in age- related macular degeneration. A rq Bras Oftalmol 2007;70:771-776.
20. Gilbert CD, Wiesel TN. Receptive field dynamics in adult primary visual cortex. Nature 1992;356:150-152.
21. Parkes L, Lund J, Angelucci A , Solomon JA, Morgan M.
Compulsory averaging of crowded orientation signals in human vision. Nat Neurosci 2001;4:739-744.
