Endometriozisin Oluş Mekanizması, Belirtileri ve Tanısı

Endometriozisin

Olu ş Mekanizması, Belirtileri ve Tanısı

Doç. Dr. Mete Gürol UĞUR

Gaziantep Üniversitesi, Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

ENDOMETR İOSİS ‐ TANIM

• Uterin kavite dışında fonksiyonel endometrial  dokunun  (bez ve stromanın) varlığı

• Sık görülen

• Benign

• Östrojen‐bağımlı

• Progesterona dirençli

• Kronik, inflamatuar hastalık

Eskenazi 1998 Mismer 2003 Kennedy 2005

EP İDEMİYOLOJİ

• Genel popülasyondaki prevalansı ?

• Reprodüktif çağdaki kadınlarda “tahmini”

prevalans  % 3 – 10

• Tüm dünyada > 100 milyon kadın

• Tanıda ortalama yaş 25‐35

• Pelvik ağrısı olan kadınlarda % 50‐70

• İnfertilitesi olan kadınlarda % 30‐50

Bulun 2009 Giudice 2004 Mismer 2004

R İSK

• RİSKİ AZALTANLAR

• Multiparite (>3)

• Uzamış laktasyon  dönemleri (>23 ay)

• Geç menarş (>14 yaş) 

• Hispanikler ve         siyahi ırk

• Sigara

• RİSKİ ARTTIRANLAR

• Aile öyküsü

• Nulliparite

• Erken menarş (<10 yaş) / geç menopoz

• Kısa menstrüel sikluslar

• Uzamış mensler

• Müllerian anomaliler

• Uzun boy, ince vücut yapısı, düşük VKİ 

• Beyaz ve asya ırkları

• İn utero DES maruziyeti

Mismer 2004 Treloar 2010

• Endometriosis  olan  kadınlarda  daha  sık olan  bulgular:

• Kızıl saç ?

• Çil

• Güneş 

maruziyetine karşı  cilt hassasiyeti

• Displastik nevüsler

Somigliana 2010 Kvaskoff 2009 Mismer 2006

PATOGENEZ

• Tam olarak bilinmemekte

• Tüm endometriosis olgularını 

açıklayan  tek mekanizma yok

TEOR İLER

Retrograd menstruasyon/implantasyon

Vasküler  disseminasyon İmmün disfonksiyon

Çevresel  faktörler Genetik  faktörler

Kölomik  metaplazi ve indüksiyon

• Menstrüasyonda dökülen endometrial hücrelerin  fallop tüplerinden periton boşluğu ve pelvik yapılara  ulaşması (retrograd menstrüasyon) ve implantasyon

Sampson, 1921 

• Cerrahi skarlarda 

(epizyotomi, laparotomi)  gelişen endometriozis 

(İatrojenik transplantasyon)

Retrograd

menstruasyon/implantasyon

• Endometriosis sadece menstrüasyon olan  türlerde  (insan ve diğer primatlarda)

D’Hooghe 2002

• Obstrüktif müllerian anomali varlığında  endometriosis  insidansı daha yüksek 

Olive 1987

• Fakat tüm kadınlarda retrograd mens +

•? % 10’unda endometriozis gelişir

• Endometriosis gelişimi için ilave faktörler gerekli

•Moleküler defektler ve/veya immün disfonksiyon

• Meyer, 1903

• Kölomik (peritoneal) kavite epitelinde multipotent  hücrelerin endometriuma benzer hücrelere 

farklılanması

– Spontan

– Menstrüel akım veya başka uyaranla (indüksiyon teorisi)

• Premenarştaki endometriozis

• Plevral‐pulmoner, ekstremitelerde, üriner ve GİS,  inguinal kanal, umblikusta

• Yüksek doz östrojen alan erkekler

Kölomik  metaplazi ve indüksiyon

• Endometrial hücre/dokuların veya 

• Dolaşımdaki kök hücrelerin 

lenfatikler  veya kan damarları yoluyla dağılması

– Nadir ekstrapelvik lezyonların açıklanmasında  (akciğer, beyin)

Halban 1924 Javert 1949 Sasson 2008

Vasküler  disseminasyon

(hystero‐adenosis metastatica)

• Endometrial dokular immün/inflamatuar      Artmış ektopik  yanıtlarla elimine edilmekten kaçarlar hücre sağkalımı

• Yetersiz hücresel immünite anormal lokasyonlardaki endometrial dokunun  farkedilmesinde yetersiz

• NK hücre aktivitesi azalarak otolog endometrium üzerinde daha az  sitotoksik etki

• Periton boşluğu ve ektopik yerleşimli endometriumda daha fazla;

• Lökosit ve makrofaj konsantrasyonu

• Sitokin (ör. IL‐1, 6 ve 8; TNFler, RANTES) ve büyüme faktörleri salınımı

• İmplantların proliferasyonu

• Yeni kapiller oluşumuna (ör. VEGF)

İmmün disfonksiyon

Dmowski 1994

Van Langerdockt 2002 Bulun 2009

Normal  vs Endometriotik Endometrium

• Endometriozisli kadınlarda ektopik endometriumda ve ötopik 

endometriumda (daha hafif) fonksiyonel anormallikler       (SF‐

1 ve ER‐B promoter hipometilasyonuna bağlı) – Artmış lokal östrojen üretimi

– Artmış alfa ve beta östrojen reseptörleri

– COX‐2 upregülasyonu, yüksek lokal prostaglandin ve sitokin – Azalmış progesteron reseptörleri ve progesteron etkisine direnç – Apoptoza direnç

– İnflamasyon

– Yetersiz diferansiasyon

• Endometriozisteki endometriuma özgü bu anormalliklere bağlı  hücre sağkalımı, ektopik implantasyon, proliferasyon ve kronik  inflamasyon

via CPP19A1

ENFLAMASYON ENFLAMASYON

NÖRONAL  REJENERASYON

NÖRONAL  REJENERASYON

• Genetik faktörler muhtemelen bireyin  endometriosise  yatkınlığını etkilemekte

• Multifaktöryel poligenik kalıtım

Genetik  faktörler

• Ailevi yatkınlık bilinmektedir

• 1

yakınında endometriozis

olanlarda genel topluma göre risk        

x  7 kat daha fazla (%7  vs %1)

• İkizlerde konkordans

Genetik  faktörler

Simpson 1980 Campbell 2001  Nyholt 2012

• 17’nci kromozomda artmış anöploidi ve LoH (Loss of Heterogenity)

• p53 ve TOB1(tümor süpresyon genlerinde azalma)

• C‐ERBB2 artması (protoonkogen)

• Wilms’ tümör 1 transkripsiyon faktörü (WT1)

• ERα’ da Pvu2polimorfizmindeki homozigotizm endometriozislilerde az

• PROGIN ler (Progesteron Reseptör Varyantı)

• ERβ 80 kat fazla

• PR‐B 48 kat az eksprese ediliyor

• HOXA10hipometilasyonlu

• Azalmış Oksidatif stress genleri

• Azalmış WNT(Wingless‐related integrated site)

• Azalmış MAP(Mitojen aktive edilmiş protein) kinaz

• Azalmış Glikodelin mRNA ekspresyonu

• Artmış EGR‐1 (Early Growth Response)

• IL‐1β > TOB1supresyonu (tumor supressor gen) (normalde etkilenmez)

Genetik  faktörler

Simpson 1980 Campbell 2001  Nyholt 2012

• Çeşitli genetik polimorfizmler tanımlanmış fakat hastalık oluşumundaki rolleri ?

• Günümüzde genetik çalışmaların endometriosis tanısı ve yönetiminde klinik rolü henüz yok

Genetik  faktörler

Simpson 1980 Campbell 2001  Nyholt 2012

Nezhat 2015

• Ağır alkol tüketimi

• Kafein

• Kırmızı et, trans yağlar tüketimi

• Düzenli egzersiz

• Meyve, yeşil sebze,  omega ‐ 3  uzun zincirli yağ asitleri

Çevresel  faktörler

• Hormonal olarak aktif kimyasallar (örn. dioksinler vd kimyasallar) hormon etkilerini taklit  edebilir veya endokrin ve immün sistemlerde disfonksiyonlara yol açabilir

• Endüstrileşmiş ülkelerde puberte başlangıç yaşı küçülüyor

• Endokrin bozucu kimyasallar çevrede, gıdalarda, su kaynaklarında mevcut

• Etkileşimle hormon biyosentezi, metabolizmasında değişiklik  ve anormal  etkiler

Çevresel  faktörler

Çevresel  faktörler

Endokrin bozucu kimyasallar geniş bir grup:

•Pestisitler (metoksiklor, klorpiriföz, DDT)

•Endüstriyel çözücüler / lubrikanlar

•Yan ürünler [poliklorine bifeniller (PCBs),     

polibromine bifeniller (PBBs), dioksinler]

•Plastikler [bisfenol A (BPA)]

•Plastikleştiriciler (fitalatlar)

•Fungisitler (vinklozolin)

•İlaçlar [diethylstilbestrol (DES)]

Endometriozis ile ilişkisine dair giderek artan kanıt 

Çevresel  faktörler

• Fetal dişi pelvik organlarını oluşturacak öncül  hücrelere   in utero spesifik maruziyetlere bağlı  genetik,  epigenetik, moleküler veya 

immünolojik  değişikliklerin rolü?

NE  YAPILABİLİR?

• Plastik kod 7 az kullan

• Suyu cam şişede al‐

evde su filtresi

• İşlenmiş gıdayı kısıtla, 

kendi meyve sebzeni üret

– Herbisit, pestisit, gübre,  taze‐transportsuz

• Alışverişte pl torba, duşta  pvc perde, poşet çay 

• Çamaşır, bulaşık, temizlik  sıvıları

ENDOMETR İOZİS TANISI

• Patogenezinin anlaşılmasındaki önemli 

geli şmelere rağmen tanıda  laparoskopiye   alternatif  güvenilir noninvazif alternatif yok

• Klasik olarak definitif tanı L/S ve lezyonun  histolojik  değerlendirmesi ile (altın standart)

• İlk belirtiden tanıya (cerrahi) dek geçen süre 

8 ‐11 yıl

BEL İRTİLER

• Klasik bulgular

• Dismenore

• Pelvik ağrı

• Disparoni

• ± İnfertilite

• Diğer bulgular (Örn. siklik bağırsak veya mesane  bulguları)

• Tek belirti veya kombinasyonları

• Asemptomatik de olabilir

• İnsidental olarak görüntülemede endometrioma

• Başka bir endikasyonla yapılan cerrahide endometriotik lezyon

• 940 endometriosisi olan kadında

●Dismenore  ………..% 

79

●Pelvik  ağrı……….% 

69

●Disparoni………..%  

45

●Ba ğırsak değişiklikleri (kabızlık, diare)….% 

36

●Ba ğırsak ağrısı………..% 

29

● İnfertilite………%

Dismenore  ve Pelvik Ağrı

• Yeni ortaya çıkan, progresif veya ciddi boyutta

• Dismenore

• Menstrüel akımdan tipik olarak 1 veya 2 gün önce, mens boyunca ve bazen sonrasındaki günlerde

• Ağrı yaygın, pelviste derin yerleşimli, künt, bele veya uyluğa yayılabilen veya rektal basınçla, bulantıyla ve epizodik diare ile birliktelik

• Dismenorenin başlangıcı genellikle menarştan birkaç yıl sonra

• Pelvik ağrı tipik olarak kroniktir

• Keskin veya künt

• Belirli bir lokalizasyonda veya yaygın

• Endometriosisin evresi ile belirtilerin varlığı veya şiddeti arasında korelasyon YOKTUR

Disparoni

• Tipik olarak derin penetrasyonda

• İntroitus veya vajinaya kısıtlı yüzeyel ağrıdan ziyade

• Mens öncesi en şiddetli

• Ciddi derin disparoni ve diskezi DİE’e işaret eder 

• Posterior douglas ve rektovajinal septum tutulumu

• DİE’de ağrının şiddeti ile hastalığın derinliği ve hacmi  ilişkili

Chapron 2005

Di ğer Sistemlerde Belirtiler

• Belirtiler tipik olarak menstrüasyonla ilişkili

• Üriner traktusta tutulum

• Asemptomatik

• İdrar sıklığı, urgency, mikturisyonda suprapubik ağrı veya üriner retansiyon

• Üreteral endometriozis asemptomatik veya kolik tarzı yan ağrısı, gross  hematüri

• Bağırsak belirtileri ^diare, kabızlık, diskezi ve bağırsaklarda kramp

• DİE varlığında disparoni ve diskezi ve diğer belirtilerin yanısıra nadiren rektal  kanama

• Torasik endometriozis 

• En sık göğüs ağrısı

Berlanda 2009 Ballard 2010

• Tüm çalışmalar retrospektif

• Endometriozis varlığı için belirtilerin hiçbirinin 

prediktif  değeri yok

F İZİK MUAYENE

• Pelvik muayene

• Tanısal sensitivite menstrüasyonda en yüksek

• Rektovajinal muayene önerilir

• Rektovajinal septum, sakrouterin ligamentler ve  posterior douglas

• Anormal bulgu saptanamayabilir

• Altın standart olan cerrahi tanıya göre  sensitivitesi,  spesifitesi ve prediktif değeri oldukça düşük

Koninckx 1996 Spaczynski 2003

F İZİK MUAYENE

• Pelvik muayenede en sık bulgu vajen arka forniksinde  hassasiyet ve sakrouterin ligamentte kalınlaşma, 

endurasyon ve nodülarite

●Serviksin laterale yer değiştirmesi

●Uterusun hareketleri ile ağrı

●Adneksal hassas, fikse kitle

●Retrovert pozisyonda fikse uterus

• Nadiren pelvik muayenede serviks veya vajinal mukozada  endometriotik lezyon saptanabilir

Matorras 1996

LABORATUAR

•“Tanı konulması”

amacıyla  klinikte 

faydalı  olabilecek bir 

laboratuar  testi yok

LABORATUAR

CA ‐125:

• Tarama testi olarak yeterli sensitivitesi yok

– Endometrioziste sıklıkla yüksek (> 35 U/ml) – >35 U/ml için PPV 0.58, NPV 0.96

• CA‐125 endometriozis için hassas bir belirteç değil ve en iyi  korelasyon ileri evre (evre III veya IV) hastalıkta

• Preoperatif yüksek CA‐125 değeri varsa dens pelvik yapışıklıklara bağlı  artan bağırsak hasarı riski nedeniyle preoperatif bağırsak hazırlığı 

öngörüsü?

• Overin epitelyal karsinomu, myomlar, adenomyosis, akut PID, GİS  hastalıkları, menstrüasyon, gebelik, FM vb

Mol 1998 Cheng 2002

GÖRÜNTÜLEME  YÖNTEMLERI

• İlk basamak 

transvajinal  USG

• Ovaryan endometriomalar

Sensitivite: %90 Spesifite %100

• Yüzeyel implantlar veya pelvik  yapışıklıkları görüntülemek   mümkün olamamakta

• DİE şüphesinde rektovajinal  sakrouterin ligament veya  mesane nodülü izlenebilir

• Transvajinal veya transrektal USG

Dunselman 2014 Holland 2010

GÖRÜNTÜLEME  YÖNTEMLERI

• İlk basamak 

transvajinal  USG

• Ovaryan endometriomalar

Sensitivite: %90 Spesifite %100

• Yüzeyel implantlar veya pelvik  yapışıklıkları görüntülemek   mümkün olamamakta

• DİE şüphesinde rektovajinal  sakrouterin ligament veya  mesane nodülü izlenebilir

• Transvajinal veya transrektal USG

Dunselman 2014 Holland 2010

GÖRÜNTÜLEME  YÖNTEMLERI

• MRG

• Yine de cerrahide  saptanan lezyonların  sadece %30‐40’ı

• Akut kanama –

dejenere kan arasında  ayrım

• Genellikle USG ve bekleme  ile ayrım

CERRAH İ TANI

• L/S için menstrüel siklusta optimal zamanlama belirsiz

• Hormonal tedavi sırasında veya tedavi sonrası ilk 3 ayda lezyonlar regrese olmuşken uygulandığında tanı

• Kaliteli L/S için sistematik yaklaşım:

• 1. Uterus ve adneksler

• 2. Fossa ovarica ve vezikouterin katlantı peritonu

• 3. Rektum ve sigmoid kolon (izole implantlar)

• 4. Appendiks ve çekum

• 5. Diafram ^Dunselman 2014

CERRAH İ TANI

• Görsel tanı cerrahın deneyimine b

• İmplantların görüntüsü ve boyutu oldukça  de ğişken 

• Mavi / kahverengi (barut yanığı)

• Kırmızı‐ alev benzeri

• Beyazımsı opak

• Sarı‐kahverengi renk değişikliği

• Şeffaf kabarcıklar

• Kırmızı, kırmızı‐mavi irregüler adacıklar

CERRAH İ TANI

• Diğer taraftan negatif bir laparoskopi endometriozisi dışlamak için  oldukça güvenilir

• Normal görünen peritonda yine de submezotelyal olarak okült  mikroskopik implantlar (% 6‐13)

• Klinik olarak progresyon beklenmez

Stegman 2008 Balasch 1996

• Yeni yöntem

• L/S’de gözlenmesi zor lezyonların tanınması

• Endojen floroforlar; triptofan ve kollajen

• Otoflöresans etkinliğini arttırıcı maddeler sonrası gözlem

– 5‐aminolevulinik asit (5‐ALA) – Protoporfirin IX

– Non pigmente veya okült lezyon tanısı artar

SINIFLAMA  ve EVRELEME

• Endometriozisi evrelemek için anatomik 

lokasyon  ve hastalığın şiddetine göre çeşitli  sınıflama  sistemi

• En çok kullanılan 1979’da (AFS) ASRM; 

1985’te  ve 1996’da revize

SINIFLAMA  ve EVRELEME

• ASRM sistemi endometriotik implantların boyutu, derinliği ve  lokasyonlarına ve beraber olan yapışıklıklara dayanan puantaj

●Evre I: (minimal hastalık) izole implantlar ve adezyon yok

●Evre II: (hafif endometriosis) toplamda 5 cm’I geçmeyen  periton ve overlere dağılmış yüzeyel implantlar ve  belirgin yapışıklık yok

●Evre III: (orta hastalık) yüzeyel ve derin çok sayıda implant,  peritubal ve periovaryan yapışıklıklar olabilir

●Evre IV: (ciddi hastalık) yüzeyel ve derin çok sayıda implant,  beraberinde büyük ovaryan endometriomalar, filmy  ve dens adezyonlar genellikle mevcut

ASRM  SINIFLAMASI

• Operatif bulguları değerlendirirken       standart  yaklaşım sağlamak

• Hastalık belirtileri ile korelasyon 

• Gebelik oranlarıyla ilgili zayıf korelasyon

• Fertilite prognozu için özellikle ileri evre hastalıkta  korelasyon var

• Yeni revizyon? sınıflama?

Teşekkür ederim…