Dr. Arthur

KANSER

TEŞHiiS

VE

TEDıA

ViStND!E

iMMüNOl.ıOJiNiN

YERi*

Dr. Arthur

Lexıroff

' Çeviren : Dr. Pharm. Erendiz Sayron

(**_)

insanlardaki neoplasmalarla (tümörlerle) ilgili belli

başlı

iki soru akla gelmektedir : Neden

bazı kişilerde

neoplasmalar

oluş­

maktadır? Diğer kişilerde

neoplasma

oluşmasını

önleyen nedir? Tü- mör immünolojisinin

mekanizmasının

incelenmesi bu sorulara bi- raz

ışık tutacaktır.

Biz burada, «tümör spesifik antijeni (T.S.A.) »,

«onkofetal antijen», neoplastik

hastalıkların

immünolojik teste uy-

gulanması,

immünoterapi, «vira! antijen»

kavramlarını

inceleye-

ceğiz.

Tümörle normal doku

arasında

hem kalitatif, hem de kantita- tif farklar bulunur. Enzimatik ve hormonal

farkların çoğu

kalita- tiftir. Pek çok tümörde belirgin

k~itatif

özellikler

vardır.

Bu özel- liklerden en önemlisi «tümör spesifik antijenleri» dir. 'Tümörler et-

raflıca

incelenirse,

bazı bileşikleri salgıladıkları

görülür.

Bunların çoğu

tümör yüzeyinden

salgılanan

ve tümöre

bağlı

glikoproteinler- dir. Tümörün türüne göre spesifiktirler (1, 2 , 3). Bu

bileşikler,

has-

tanın

normal hücrelerinde

bulunmadıkları

için

yabancı

protein ka- rakterindedirler ve antijeniktirler. Hastada spesifik immün reaksi- yonlara neden olurlar. Bu - özellikten

teşhis

ve tedavide

yararlanı­

labilir.

Tümör spesifik antijenleri ikiye

ayrılır.

Gruplardan biri tümör tipine spesifiktir. Virüslerin

oluşturduğu

hayvan tümörlerinde bu antijenler virüs

DNA'ları tarafından

sentez edilirler ve tümör hüc-

('") The Canadian Journal of Hospital Pharıncy, XXVIII, 21 53

(*"*) A. Ü. E~zacılık Fakültesi Farmakognozi ve Farmasötik Botanik Kürsüsü

resının

yüzeyinde bulunurlar. Bunlar tam

anlamıyla yabancı

pro- teinlerdir ( 4,).

Ciğer

grup «onkofetal antijenler» dir. Bunlar nor- mal fetusta bulunurlar ama

doğumdan

sonra yokolurlar. Tümör

oluşursa

onkofetal a,ntijenler tümör hücrelerinin yüzeyinde yeniden ortaya

çıkar

ve oradan ekstra seluler

sıvıya karışır

(1, 5). Onkofe- tal antijenler

yalnız

neoplasmala.ra

Ö!Zgü değildir.

Süratli bir reje- nerasyonun

olduğu

tüm

hastalıklarda

bu antijenlere

rastlanır.

Yal-

ıuz

neoplastik

hastalıklarda

antijen

miktarı

çok

fazladır.

Bu anti- jenlerden en iyi bilineni « karsinôembriyonik antijen» dir (

1).

Bu antijen gastroentestinal kanserlerde, hepatoma, terratoma, pek çok

başka

kanser tümörlerinde,

ayrıca

alfa fetoprotein, normal plasen- ta, karsinoplasental alkalin fosfatas'da

bulunmaktadır.

Bu gruba giren pek çok

başka

antijenden de

bahsedilmiştir

( 5.) .

Hekimlerin bir

çoğuna

göre bütün

insanların yaşamlarının

çe- .

şitli

dö nemlerinde neoplastik hücreler

geliştirmeleri

normal bir ol- gudur.

Yalnız,

süratle büyüyen neoplasmalar

geliştirmey:ii,

çünkü bu habis hücrelerdeki tümör spesifik antijenleri vücudumuzda im- mün reaksiyonlara neden olur. Bu durum

neoplasmanın

yok olma-

sını sağlar

ve biz

neoplasmayı

tehlikeli bir

yabancı

bakteriyi ya da virüsü tasviye

ettiğimiz

gibi tasviye ederiz. Bu olaya «immün kon- trob _ (6) denir. Bu savunma

mekanizmasının yıkıldığı koşullarda

neoplasmalar

ço.ğalır. Savunmanın yıkıldığı koşullar kalıtımla

ilgili immün yetersizlikler

olabileceği

gibi sonradan edinilen immün ye- tersizlikler de olabilir.

Kalıtımla

geçen immün yetersizliklere Ataxia Telangiectasia, Wiscott Aldrich Sendromu, Mongolism örnek olarak verilebilir. Sonradan meydana gelen immün yetersizlikler ise immünosüpresif tedavi gören ya da radyasyon alan hastalarda,

yaşlılarda

ya da bir neoplasma

geçirmiş

olan hastalarda görülür.

Bir tümörün

gelişmesinin

ve

doğurduğu sonuçların hastanın

tü- möre

karşı

imrnün

reaksiyonlarına

hiç

değilse kısmen bağlı

oldu-

ğunu

gösteren bulgular

_vardır

(7). insanlarda görülen

göğüs

kan- serini de içeren bir çok kanser

çeşidinde

tümöre lenfosit

sızması

metastasa direnci kuvvetlendirir ve

yaşam

süresini

uzatır

(8).

(Lenfositler, tümöre

karşı

immün reaksiyonun indisi olarak

düşü-

nülür.) Hayvanlarda bir tür

aşılamayla

neoplasmalan durdurmak mümkün

olmuştur.

Bu

aşılama şöyle yapılmaktadır

: Hayvanlarda ya tümör spesifik antijenleriyle bir immünizasyon meydana· getiri- lir, ya da

neoplasmayı

halen

taşıyan

veya daha önce

taşımış

isoge-

39

nik

başka

hayvanlardan elde edilen immün lenfoid hücreler deney

hayvanlarına

transfer edilir.

Tümöre

karşı

direnci

sağlayan

ve tümör hücrelerini öldürebi- len bu immün hücreler timus bezinin

yaptığı

lenfositlerdir. Bunlara

«T hücreleri» de denir. «T hücreleri» tümör hücrelerini in vivo ve in vitro öldürebilmektedir.

Burada

aklımıza

yeni bir soru geliyor : Madem tümörler ken- dilerine

karşı

immün reaksiyonlar

doğmasına

neden oluyor ve ma- dem bu immün reaksiyonlar tümörleri yok edebiliyor, öyleyse ne- den tümörler

büyümeğe

devam ediyor ve ölüme yol

açıyor?

Netlcn- lerden birisi arzu edilen antitümör immünolojik reaksiyonlara pa··

ralel olarak, hastada tümörü yok olmaktan koruyan, arzu edilmE.- yen

reaksiyonların

da meydana gelmesidir. Arzu edilmeyen immün

reaksiyonların

nedeni de, tümör spesüik antijenlerine

karşı oluşan

«hümoral antibodilerdir». Kanda, tümör antijeni ve antibodisi uy- gun oranlarda

birleşir

ve antijen - antibodi kompleksleri

oluşturur­

lar. Bu kompleksler tümöre

karşı

olan T hücrelerinin

gelişmesini

inhlbe ya da bloke edebilirler; böylece de tümörün büyümesine or- tam

hazırlarlar

(9, 10).

Tümör

taşıyan

bireyin

kanında,

bireyin immün

reaksiyonlarını

önleyen antibodilerden

başka bazı diğer

faktörler de

bulunmuştur.

Bu faktörler

neoplastnanın

büyümesine ve

yayılmasına

bireyin

di-

rencini

azaltırlar

(11).

Tümörlerle ilgili immünolojinin

aydınlanmasıyla

insan neoplas- tik

hastalıklarının teşhis

ve tedavisinde yeni uygulamalar

başlamış­

tır.

Kanserli hastalarda T hücrelerinin

sağladığı

immünite

iki

testle ölçülebilmektedir : Bu testler · «Bekletilen tip» deri testi (10) ve

«lenfosit kültür»

tekniğidir

(10). Testlere olumlu cevap veren has- talann

yaşam

sürelerinin uzun

olması

umulabilir. Bu hastalarda ke- moterapi ve immünoterapinin daha

başarılı

olma

olasılığı

da fazla-

dır.

Testlere olumsuz cevap veren hastalarda genellikle

hastalığın

seyri kötüye

doğru

gider ve bu

kişilerde

tümö·rün metastatik

yayıl­

ması

beklenir.

Tümö·r spesifik antijenleri sayesinde

diğer

yöntemlerin elver-

diğinden

daha erken kanser

teşhisi

yapma mümkündür. Kuvvetli

ve spesifik bir antiserum kullanarak, tümör

taşıyan hastanın

ka-

]anan kanser

vakalarında

karsinoembriyonik antijeni,

karaciğer

kan- serinde alfa fetoprotein'i saptayan testler

vardır. Yumurtalık

kan- serleri, melanoma ve sarkomalar için de testler

geliştirilmektedir.

Ne

yaz.ık

ki testlerin

çoğu

tam güvenilir

değildir.

Çünkü, ara

sıra

sahte pozitif reaksiyonlar elde edilebilir.

Son hedef kanserin önlenmesi ve tedavisi

olduğuna

göre, im- münoterapinin buradaki rolü önemlidir. Radyoterapi ve kemoterapi tümör hücrelerini öldürdükleri gibi normal hücreleri de öldürebi- lir. Habis hücrelerden

bazıları

ise bu tedavi yöntemleriyle

_ölmey.~­

bilir. Oysa., tümör hücrelerine immünolojik bir «hücum», tümör spesifik antijeni taşıyan hücreleri bulur ve bu hücreleri tahribeder.

Eğer

bütün tümör hücreleri sözü geçen antijenleri

taşıyorsa

teorik olarak hepsi yokedilebilir.

tmmünoterapi yeni

değildir.

Hekimler lSOO-'lerden beri hasta-

larını

tümörlere

karşı

immün

kılmağa çalış.ıyorlar.

BCG ie

yapılan

immüniteyi kuvvetlendirici tedavi de eskilere

dayanır.

1906 da Dr.

Bradford Coley, kanserli

hastalarına

ölü ya da diri bakteri sus-

pansiyonları

veriyor, bazen

başarılı

da oluyordu.

Hastayı

immün

kılarak

tedavi etme

çabalarına diğer

bir örnek, gebelikten sonra gö- rülen koryonkarsinomasında hastanın eşinin spermİeriyle immünize edilerek tedavi edilmesidir.

Tümörlerin büyük

kısmı,

kana tümör spesifik

an~ijenleri salgı­

ladığı

için,

hastaları

kendi tümörlerinin ekstreleriyle immünize et- mek

olanaksızdır. Yapılmas.L

istenilen

şey hastanın

immün sistemi-

ni

harekete geçirmek ve

imınün

sistemin hastadaki tümörlerin anti- jenlerine

karşı

etkili

olmasını sağlamaktır.

Yukarda

anlatıldığı

üzere T hücreleri, tümör hücrelerini öldür- mektedir. Ama hümoral antibodi reaksiyonu, antibodi - antijen komplekslerini

oluşturur

ve bu kompleks sitotoksik immüniteyi blo- ke edebilir. Bu nedenle, tedavide amaç, sitotoksik T hücrelerinin

sağladığı

immüniteyi güçlendirmek ve hümoral antibodi reaksiyonu inhibe etmektir. Bu amaç,

bazı

vakalarda

hastayı canlı

BOG ya da benzer etkili

diğer

organizmalarla immünize etmekle

gerçekleştiri­

lebilir (12, 13). Ne ya'Zlk ki bu yol her zaman

başarıya ulaşmaz.

Bü- yük tümör kütlelerine bu yöntem etkili olmaz. Çünkü büyük kütle · çok fazla tümör spesifik antij eni üretir; bu antijenler de

dolaşımda­

ki antibodilerle çok

sayıda

immünosupresif kompleksler

olu~turur.

41

Böyle bir vakada immünoterapinin etkili olabilmesi

ıçın

büyük tü- mör kütlesinin kemoterapiyle küçültülmesi gerekir.

^Yalnız

burada yeni bir engel ortaya

çıkar.

O da kemoterapinin immüniteyi

zayıf­

latması,

sitotoksik immün

reaksiyonları

deprese etmesidir.

D~layı­

sıyla

kemoterapiden sonra hasta immünoterapiye cevap vermeye- bilir.

Ayrıca,

kemoterapi uygulanan hastalarda

^canlı

BCG ile yay-

gın

enfeksiyon olabilir.

İlerlemiş

tümör vakalannda BCG ya da

başka

bir immünoterapi

ajanının

tedavi

şansı azdır.

Ama, kemo- terapi ve BOG

aşısının karması, bazı

lenfoma (16) ve melanoma- larda (12) etkili

olmuştur.

immünoterapi tümörün küçük

olduğu

vakalarda daha etkilidir.

ilk tümörün ameliyatla

çıkartılmasından

sonraki dönem, immüno- terapinin

uygulanması

için en uygun süredir. Bu dönemde yeni tü- mörler

oluşsa

da bunlar küçüktür ve immün reaksiyonlarla yok ola- bilirler. BCG ile tedavin.jn

bazı

vakalarda etkili

olduğu görülmüştür.

Bazı

melanoma ve lenf omalarda (12, 13) , sarkomlarda, karsinoma- larda, BCG ya belirgin bir

^iyileşme

ya da

hastalığın

uzun süreyle hafif seyretmesini

sağlamıştır.

Ama

.şurası unutulmamalıdır

ki bu

çalışmalar

henüz çok yenidir ve kesin sonuçlar için henüz erkendir.

Bazı

kanserlerin nedeni bilinse koruyucu immünizasyonla has-

talığı

önlemek, ya da çok spesifik antijenlerle immünizasyon

^sağ­

layarak

hastalığı

tedavi etmek

olanağı d0,ğacaktır. Baz.ı

neoplasma- lara virüslerin neden

^olduğu yavaş. yavaş

ortaya

çıkmaktadır.

Fa- relerde meme kanserine bir grup tümör virüsünün sebeb

olduğu yıl­

lardanberi bilinmektedir. insanlardaki

^göğüs

kanserlerine de ben- zer virüslerin neden

olması olasıdır

(14) .

İnsan

sütünde fare meme kanserini

olu~turan

virüse benzeyen bir

parçacık saptanmıştır.

Bu

parçacığa göğüs

kanseri olan hasta-

ların kızlarında

ve

kızkardeşlerinde·

daha

sık rastlanır.

Bö· yle ak - rabalarda

göğüs

kanseri

olasılığının

tüm

kadın

nüfusa göre daha fazla

olduğu

bilinmektedir. Bu

parçacıklar,

Parsi (Hindistan'da gö-

ğüs

kanseri

olasılığı

f azla olan bir mezhep)

kadınlarda, diğer

Hintli

kadınlara

göre daha

yaygındır

(15'). Sözü geçen

parçacık

«revers transkriptaz» enzimini

taşır

(17). R.evers transkriptaz ise hayvan tümör virüslerinin bir

özelliğidir.

İnsan göğüs karsinomasının

fare meme tümörü virüsleriyle

ili~kili olduğunu

gösterir

diğer

bulgular da

vardır.

Bu bulgular

şöy-

le

sıralanabilir

:

İnsan

gogus

karsinomasında

fare meme tümörü virüsünün

RNA'sıyla

ayni büyüklükte RNA materyali

bulunmuş­

tur. Memenin habis hücr -c leri, tümcr virüsleriyle enfokte olmu5 h üc- relerden

ba~:ka

hiç bir hücrede bulunmayan «revers transkriptaz»

enzimini

ta-şır.

Gene bu enzimin, memenin habis hücrelerinde yal-

nızca

fare meme tümörü virüsü ile reaksiyona giren ve

başka

hiç bir virüsle reaksiyona girmeyen spesifik bir DNA

yaptığı

ispatlan-

mıştır.

Bütün bu bulgular insan

göğüs

karsinomasma farelerde meme

karsinoma.sı

yapan tümör virüsüne benzer bir virüsün sebeb

olabileceğini düşündürmektedir

(14).

insan lösemi ve

sarkomalarına,

fare lösemi virüslerine benzer

başka

bir tümör virüsünün neden

olduğunu

gösteren benzer bulgu- lar

vardır.

Bu

araştırmalar

henüz çok yenidir ama büyük bir

olası­

lıkla

kanserin

te~his,

tedavi ve önlenmesinde yeni bir dönemin ari- fesindeyiz.

öZET~

Bireylerin neoplastik

hastalıklara karşı duyarlılıklarında

ve

hastalığa

verdikleri cevapta immünolojik faktörlerin rol

oynaması olasıdır.

tmmünolojik testler tümör veya metastas

teşhisinde

ve

hastalığın

seyrinin tahmininde

yardımcı

olabilir. tmmünoterapi

di-

ğer

tümör tedavi yöntemleriyle birlikte

kullanılırsa,

olumlu sonuçlar vermektedir.

Ayrıca,

immünoloji'den

yakın

bir gelecekte

bazı

neo- plasmalara

karşı

etkili bir korunma yöntemi olarak yararlanabile-

ceği

de

umulmaktadır.

KAYNAKLAR

1) Thomson, D. M., Krupey, J., Freedman, S. O., Gold, P. : Proc. Nat. Acad.

·Sci. (U.S.A.) 64₁ 161, (1969)

2) Knauf, S., Urbach, G. I : .Am. J. Obstet. Gynecol., 119, 966, (1974) 3) Char, C. H., Hollenshead, A., Cogan, D. G., Ballantine, E. J., Hogan,

M. J., Haberman, R. B. : Cutaneous Delayed Hypersensitivity Reactions to Soluble Melanoma Antigen in Patients with Occular Malignant Me- lanoma, N. Eng. J. Med. 291, 274 - 277, (1974)

4) Ishimito, A., Ito, Y. : Studies on the Susceptibility of C 57 -BI/6 Mice to Rauscher Virus

m

Kınetics of Huınoral Antibody Response to Cell Sur- face .Antigens in N'eonatally Innoculated Mice, J. Natl. Cancer Inst. 51, 553 -564 (1973)

43

5) Lawrence, D., Munro, N. : Fetal Antigens and Their Role in the Diag- nosis and Clinical Management of Human Neoplasms, Erit. J. Cancer, 26, 335 -355, (1972)

6) Burnet, M. : Immunological Surveillance, (Pergammon Press, Cıxford,

1970)

7) Eilberg, F. R., Morton, D. L. : Lınpaired Immunological IReactivity an:i Recurrence FolloWing Cancer Therapy, Cancer, Z5, 362, (1970)

8) Catalona, W. J., Sample, W. Fl., Creitan, P. B. : Lymphocite Reactivity in Oancer Patients, Correlation with Tumor Histol-ogy and C:linical Sta- ge, Cancer, ^3lı, 165 -71, ( 1973)

9) Hellstrom, 1., Sjogren, H. O., Warner~ G. Hellstrom, K. E:. : Blocking of Cell Mediated lmmunoty by Sera from Patients with Gr~inp Neoplasms, Jint. J. Cancer, 7, 226 -237, ( 1971)

10) .Sjogren, H. O., Hellstrom, K. El. : Suggestive Elvidence that the «Bloc- king Antibody» of Tumour Bearing Indivuduals Maybe Antibody - Antigen Complexes, Proc. Nat. Acad. Sci. (U.S.A.) €8, 1372 -1375, (1971)

11) Glascow, A. H., Nimberg, R. B., Menzoian, J. B., Saboroschetz, I, Coo- perband, S. R., Schmid, K., Mannik, J. A., : Association · with Anergy with an Immunosuppressive Feptide Fraction in the [ierum of Patients with ·Cancer, N. E'ng. J. Med. 291, 1263 - 1267, (1974)

12) Hersh, El. M., Gutterman, J. U., :Mavligit, G. : Immunotharepy of Can- cer in Man -S'dentific Easis and Ourre~t Stat us ( Springfield, Illinois.

Charles C. Thomson, 1973)

13) Mathe, G. : Active Immunotherapy, Adv. Cancer Res. 14, 1 -36 (1971) 14) Schlom, J., Micheallides, R., Kufe, D., Hellman, R.,, 8peigelman, S.,

Bentrelzen P., Hageman, P. : A Comparative Study of the Eiologic and the Molecular Basis of Murine Mammary Carcinoma. A Model for Hu- man Breast Cancer, J. Natl. Cancer. Inst. 51, 541- 551 (1973)

15) Das, M. R., Vaidya, A. B., Sirsat, S. M. et al : Polymarase and RI. N. A.

Studies on Milk Virions from Women of the Parsi Community, J. Natl.

Cancer Inst. 48, 1191 -1196 (1972}

16) ıSchal, J. E., Aungst, W., Synderman, M. : Delay in Progression of Ma- lignant Lymphoma After BCG Vaccination, N. Eng. J. Med. 291, 1226 - 1230 (1974)

17) s:chlom, J., Speigelman, S., Moore, D. H. : Reverse Transcriptase and High Molecular Weight R.N.A. in Particles from Mouse and Human Milk, J. Nıatl. Cancer Inst. 48, 1197 -1203 (1972)