Sürekli E¤itim
Continuing Medical Education
Psoriasiste Gelecek Tedaviler
Future Therapies of Psoriasis
Nilgün At a k a n
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Ankara, T ü r k i y e
5 6
G i r i fl
Psoriasis yaflam kalitesine belirgin olumsuz etkileri olan kronik seyirli bir hastal›kt›r. Baflta deri olmak üzere t›r-nak ve eklem tutulumunun yan›s›ra yaflam› tehdit eden baz› hastal›klarla anlaml› flekilde birlikte olmas› bu has-tal›¤›n giderek öneminin artmas›na neden olmaktad›r. Komorbidite olarak bilinen bu durum özellikle fliddetli psoriasisle birlikte gündeme gelmektedir. Bu nedenle psoriasis için son günlerde önem kazanan bir di¤er
ko-nu da hastal›k fliddetinin do¤ru belirlenmesidir. fiiddet-li psoriasiste sistemik tedavilerin uygulanmas› hem has-ta yaflam kalitesini art›rmakhas-ta, hem de inflamatuvar sü-recin ilerlemesini durdurarak hastal›¤›n daha da flid-detlenmesini engellemektedir.
Günümüzde psoriasiste kullan›lan sistemik tedavilere bakt›¤›m›zda kullan›lan ajanlar›n yaklafl›k 40 y›l önce 1970’lerde metotreksat ile bafllad›¤›n› 1980’lerde reti-noidler, 1990’larda siklosporin ile devam etti¤ini ve 2000’lerde biyolojik ajanlar›n gündeme geldi¤ini görü-Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: D r . Nilgün Atakan, Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Ankara, T ü r k i y e
Gsm: 0532 651 73 42 E-posta: n i l g u n a @ h a c e t t e p e . e d u . t r Ö z e t
Psoriasis uzun y›llar keratinositlerin afl›r› ve kontrolsüz proliferasyonu ile ortaya ç›kan epidermal bir hastal›k olarak düflünülmüfltür. T hücrelerini hedef alan immünsüpresif ajanlar›n bulunmas› ve bunlar›n psoriasiste etkili olmas› sonras›nda T hücre yönetimli otoimmün bir hastal›k oldu¤u kabul edilmifltir. Hastal›¤›n tedavisinde yaklafl›k 30 y›ld›r metotreksat, tretinoin, siklosporin gibi sistemik ajanlar kullan›lmaktad›r. Psoriasisin T hücre yönetimli bir hastal›k oldu¤unun anlafl›lmas›, patolojik süreçte anahtar molekülleri hedef alan biyolojik ajanlar›n gelifltirilmesini sa¤lam›flt›r. Biyolojikler olarak bilinen bu yeni ajanlar klasik tedavi ajanlar›ndan daha güvenli görülmektedirler. Ancak tedavide yeni olmalar› ve uzun dönem güve-nilirlikleri tam olarak kan›tlanamad›¤› için araflt›rmac›lar yeni tedavi hedefleri belirlemeye çal›flmaktad›rlar. Anjiogenez inhibitörleri, immünmodülatör bileflikler, hücre içi ileti molekülleri, antiinflamatuvar moleküller ve antiintegrin gibi yeni moleküller gelecekte psoriasis için muhtemel tedavi ajanlar› olabilirler. (Turkderm 2008; 42 Özel Say› 2: 5 6 - 9)
Anahtar Kelimeler: Psoriasis, tedavi, gelecek tedavi
S u m m a r y
For many years psoriasis was thought to be an epidermal disorder resulting from uncontrolled hyperproliferation of ker-atinocytes. After the discovery of T cell targeted immunosuppressive agents improving psoriasis, it has been considered as a T cell mediated autoimmune disease. Systemic agents including methotrexate, tretinoin, cyclosporin have been used to treat psoriasis for over 30 years. The understanding of psoriasis as a T-cell.mediated disease has led to the development of biologic agents which target key molecules in the pathologic process.These new agents named biologicals appear to be safer than the agents in traditional therapies. Because they are so new and their long term safety is not established well; scientists are exploring several new therapeutic targets. Several new molecules such as angiogenesis inhibitors, immunomodulatory com-pounds, intracellular messenger targets, anti-inflammatory molecules, anti-integrins can be possible future treatment agent of psoriasis. (Turkderm 2008; 42 Suppl 2: 5 6 - 9)
Key Words: Psoriasis, treatment, future treatment
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved. w w w . t u r k d e r m . o r g . t r
rüz. 20. yüzy›l›n geleneksel sistemik tedavilerini oluflturan me-totreksat, retinoidler ve siklosporin etkinliklerinin yan›s›ra çe-flitli organ toksisitelerine yol açmalar› nedeni ile k›s›tl› kullan›l-maktad›r. Belirli bir süre sonunda kullan›mlar›na ara vermek veya hiç kullanamamak gibi durumlarla s›k karfl›lafl›ld›¤›ndan ard›fl›k tedavi yöntemleri ile tedaviler sürdürülmektedir. Psoriasis patogenezine yönelik geliflmeler do¤rultusunda 21. yüzy›lda tedavisel moleküler hedefler belirlenmeye ve h›zla bu hedeflere yönelik ajanlar gelifltirilmeye bafllanm›flt›r. Bu ajan-larla gerçeklefltirilen biyolojik tedaviler son 10-15 y›ld›r roma-toid artrit, inflamatuvar barsak hastal›klar› gibi birçok kronik inflamatuvar hastal›kta kullan›lmaktad›r. Yaklafl›k son 5 y›ld›r da psoriasis tedavisinde kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Günümüz-de psoriasis tedavisinGünümüz-de kullan›m› onaylanan biyolojik ajanlar alefacept, efalizumab, etanercept, infliksimab ve adalimu-mab’d›r. Geleneksel sistemik tedavi ajanlar›na göre etkinlik ve yan etki aç›s›ndan belirgin üstünlükleri olan bu ajanlarla teda-viler giderek yayg›nlaflmaktad›r. Psoriasis tedavisinde uzun dö-nem güvenilirliklerinin iyice kan›tlanmas› ve ileride maliyetle-rinde düflme olmas› bu ajanlar›n kullan›m›n›n daha da yayg›n-laflmas›n› sa¤layacakt›r.
Psoriasiste gelecekteki tedavilerin neler olabilece¤ini düflündü-¤ümüzde bunlar›n mutlaka patogenezde rol oynayan mole-küllere karfl› gelifltirilecek yeni biyolojik ajanlar olaca¤›n› söyle-yebiliriz. Bu moleküller psoriasiste inflamasyonu bafllatacak uyar›n›n hemen ard›ndan bafllay›p T hücre aktivasyonuna, T hücrelerin ço¤alarak polarizasyonuna ve dolafl›mdan inflamas-yon bölgesine göçüne kadar olan her safhada rol oynayabilir-ler. Ayr›ca inflamasyon bölgesinde T lenfositlerin reaktivasyo-nu ve sonras›nda geliflen inflamasyonda önemli rolü olan sito-kinler ve hücre içi sinyal ileti yolaklar›ndaki moleküller de def oluflturabilirler (Tablo 1). Bu moleküllerden baz›lar›n› he-defleyen ajanlar›n gelifltirilmesine bafllanm›fl, ancak klinik çal›fl-malar henüz sonland›r›lmam›flt›r.
Anti-IL-1 (Anakinra) rekombinan glikozillenmemifl sentetik
in-san IL-1 reseptör antagonistidir. Romatoid artrit (RA)
tedavisin-de kullan›lmaktad›r1. RA ve psoriasis patogenezindeki büyük
benzerlikler ve tedavide baz› ajanlar›n ortak kullan›m› olmas› nedeni ile ileride psoriasis tedavisinde de potansiyel bir ajan olabilece¤i düflünülebilir.
AMG 108 MAB insan monoklonal antikoru olup, IL-1 in IL-1RI’e
ba¤lanmas›n› engeller. RA tedavisinde faz II klinik çal›flma
afla-mas›ndad›r2. Ayn› flekilde psoriasis tedavisi için potansiyel bir
ajan olarak düflünülebilir.
Anti-IL-6 (Tocilizumab) bir anti IL-6 reseptör monoklonal
anti-korudur. Romatoid artrit tedavisinde faz III klinik çal›flmalar›
sürdürülmektedir2. Gelecekte psoriasis için potansiyel bir ajan
niteli¤i tafl›maktad›r.
Tip I interferonlar da psoriatik plaklarda yüksek düzeyde bulu-nurlar ve inflamasyonun hem bafllang›ç hem de ileri aflamala-r›nda son derece önemli rolleri vard›r. Özellikle gelecekteki psoriazis tedavilerinde tip I interferonlar önemli hedef mole-külleri oluflturacaklard›r3.
Psoriasis tedavisinde günümüzde kullan›lan T hücrelerine yö-nelik iki biyolojik ajan vard›r. Alefacept ve efalizumab T lenfo-sitlerinin aktivasyon ve migrasyonunu engelleyerek etki göste-rirler. Öncelikle patogenezdeki inflamasyonun bafllang›ç afla-mas›nda bölgesel lenf nodlar›nda aktive olarak ço¤alan T len-fositleri çok önemli rol oynamaktad›rlar. Bilinmeyen bir antije-nin antijen sunucu hücrelerce (ASH) T lenfositlerine sunumu sonras›nda T lenfositler aktive olurlar. Bu aktivasyon ASH’nin antijeni T hücresine do¤ru ve yeterli bir flekilde sunmas› ile ger-çekleflir. Önce MHC-TCR kompleksi ile bafllayan ilk tan›flma son-ra her iki hücre yüzeyinde beliren moleküllerin karfl›l›kl› etkile-flimi ile devam eder ve tamamlan›r. Bu tan›flmay› mümkün k›-lan bu moleküller kostimülatör moleküller olarak bilinir.
Bun-lar›n devre d›fl› b›rak›lmas› T hücre aktivasyonunu engeller4.
Alefacept ve efalizumab bu moleküllere karfl› gelifltirilen biyo-lojik ajanlard›r (fiekil 1). Alefacept LFA-3/IgG füzyon proteini olup CD2 ye ba¤lan›r, efalizumab ise LFA-1 in alt ünitesi CD11a ya ba¤lanarak ASH ve T lenfosit aras›ndaki iliflkiyi bozar, anti-jen sunumunu yeterli yapamayan ASH T lenfositi tam olarak aktive edemez ve patojenik T lenfositleri ço¤alamaz.
Anti-CD28 MAB FR255734 psoriasis tedavisinde CD28
kostimü-latör molekülü hedef alan humanize bir monoklonal antikor-dur. CD28’e ba¤lanarak bu molekülün B7 ile ba¤lant›s›n› en-geller. fiiddetli kombine immün yetmezli¤i olan farelerde ge-lifltirilen psoriasis modelinin tedavisinde etkili bulunmufltur.
Klinik çal›flmalar henüz faz I aflamas›ndad›r5.
Psoriasis patogenezinde en önemli basamaklardan bir di¤eri de lenf nodunda prolifere olan lenfositlerin h›zla dolafl›ma ç›-k›p daha sonra h›zla dolafl›mdan inflamasyon bölgesine göç et-mesidir. Bu safhada da en önemli rol oynayan moleküller se-lektinlerdir. Endotel hücreler ile lenfosit ve lökositler üzerinde-ki bu adezyon molekülleri aras›ndaüzerinde-ki ba¤lant› dolafl›mdaüzerinde-ki hücrelerin dokuya geçebilmelerini sa¤lar. Dolay›s›yla selektin-ler de inflamatuvar hastal›klar›n tedavisinde en önemli hedef molekülleri olufltururlar.
Selektin antagonistleri özellikle PSGL-1 (musin P-selektin
glikop-rotein ligand-1) gibi L, P, E-selektinlerin tümünü ba¤layan li-gandlara karfl› gelifltirilmeye çal›fl›lmaktad›r. Bu ajanlar›n hayvan
modellerinde inflamasyonu bask›lad›¤› gösterilmifltir6. Ast›m ve
psoriasis ile ilgili faz I klinik çal›flmalar devam etmektedir.
Natalizumab: AN 100226 humanize bir monoklonal antikor
olup, alfa4beta1 integrin yönetimindeki lökosit migrasyonunu
bloke eder7. Önce romatoid artrit, daha sonra Crohn hastal›¤›
ve multiple sklerozda kullan›m endikasyonu olan ilaç, di¤er otoimmün inflamatuvar hastal›klar›n tedavisinde de potansi-yel bir ajan olabilir (fiekil 2).
Di¤er taraftan anjiojenez psoriasis gibi kronik inflamatuvar has-tal›klar›n gelifliminde önemli rolü olan aflamalardan biridir. Vas-küler endotelyal büyüme faktörü, hipoksi indükleyen faktör, IL-8 ve anjiopoetinler psoriasiste yeni ve güçlü damar oluflumunda önemli rolü olan medyatörlerdir. Dolay›s›yla bu moleküller gele-cekte psoriasis tedavisinde yeni hedefleri oluflturacaklard›r8. Anti-IL-8 mAb (HuMab 10F8) inflamasyonun en önemli
sitoki-ni olan IL-8 in reseptörüne ba¤lanmas›n› engelleyen bir insan monoklonal antikorudur. Henüz faz I klinik çal›flma aflamas›n-da olan ajan özellikle palmoplantar psoriasis teaflamas›n-davisinde iyi ya-n›tlar oluflturmufltur9.
IL-23 psoriasis patogenezinde önemli rolü oldu¤u gösterilen yeni bir sitokindir. ‹ki alt üniteli (p19 ve p40) bir medyatör olan IL-23, p40 molekülünü IL-12 ile birlikte kullan›r10. T
lenfo-sitlerin Th17 ye yönlenmesini sa¤layan IL-23 bu hücrelerden salg›lanan IL-17 ve IL-22 etkisi ile keratinosit proliferasyonuna neden olur (fiekil 3).
Nilgün Atakan Psoriasiste Gelecek Tedaviler Türkderm
2008; 42 Özel Say› 2: 56-9
57
www.turkderm.org.tr Tablo 1. Psoriasiste gelecekteki tedavi ajanlar›
Anti-IL 12/23 Anti IL-1 Anti-IFNγ Anti-CD28
Yeni anti-T hücre ajanlar› Anti-selektinler
Anjiojenez inhibitörleri Anti-IL-17, IL-20, IL-22
USTEK‹NUMAB (CNTO 1275) bir insan anti-IL-12/23 monoklonal
antikoru olup her iki sitokinin ortak molekülüne ba¤lanarak bu molekülün IL12Rß1 reseptöre ba¤lanmas›n› engeller. Psoriasiste muhtemelen 2009 y›l›nda kullanabilece¤imiz bir tedavi ajan› olacakt›r. Yap›lan bir Faz III çal›flmada 766 psoriasisli hastada kul-lan›lm›flt›r11. ‹ki yüz elli befl hasta 0 ve 4. haftalarda ve daha
son-ra her 12 haftada bir SC 45 mg, ayn› flekilde di¤er 256 hasta 90 mg ustekinumab kullanm›fllard›r. Yan etki profili çok iyi olan ilaç iyi tolere edilmifltir. On ikinci haftada PASI 75 de¤erine 45 mg kullanan hastalarda %67,90 mg kullanan hastalarda ise %66 oran›nda ulafl›lm›flt›r, 28. haftada ise PASI 75 de¤eri yine s›-ras› ile %71 ve %79 oran›nda sa¤lanm›flt›r (Tablo 2).
ABT-874 bir insan anti-IL-12/23 monoklonal antikoru olup her
iki sitokinin ortak molekülüne ba¤lanarak bu molekülün IL12Rß1 reseptöre ba¤lanmas›n› engeller. Psoriasis tedavisinde Faz III klinik çal›flma aflamas›ndad›r12.
A
Appiilliimmoodd ise bir IL-12 ve IL-23 inhibitörü olan küçük molekül-dür. C-Rel. Nükleer translokasyon inhibisyonu yaparak etki eden ilaç oral kullan›m üstünlü¤üne sahiptir.
Psoriasis tedavisinde gelecekte yeni hedef sitokinlerin bafl›nda IL-17, IL-20 ve IL-22 gelmektedir (fiekil 4). Psoriasis patogene-zinde belirgin rolleri olan bu sitokinlere karfl› yeni moleküller
gelifltirilmektedir13. Ayr›ca gelecekte katelisidin baflta olmak
üzere di¤er antimikrobial peptidlere karfl› gelifltirilen ajanlar
da psoriasis tedavisinde yerini alacakt›r14. Di¤er yandan Xtoll
olarak bilinen bir rekombinan flaperonin 10 formu gelifltiril-mektedir. ‹laç romatoid artrit ve psoriasis için Faz IIa klinik
ça-l›flma aflamas›ndad›r15. Sistemik Kalsinörin ‹nhibitörleri, ISA247
(Voclosporin) ve Nikotinik asit reseptör agonisti olan FUMA-DERM (monometilfumarate) ise önümüzdeki y›llarda
kullana-bilece¤imiz di¤er tedavi ajanlar›d›r16,17. Ancak görünen odur ki
pek çok yeni hedef belirlenmesine ve yeni moleküller gelifltiril-mesine karfl›n psoriasis tedavisi daha uzun y›llar yeni aray›fllar içerisinde olacakt›r.
Nilgün Atakan
Psoriasiste Gelecek Tedaviler
Türkderm 2008; 42 Özel Say› 2: 56-9
58
Tablo 2. USTEK‹NUMAB Faz III çal›flma sonuçlar›
12. Hafta 28. Hafta 45 mg PASI 50 %84 %91 PASI 75 %67 %71 PASI 90 %42 %49 PASI 100 %13 %11 90 mg PASI 50 %86 %96 PASI 75 %66 %79 PASI 90 %37 %50 PASI 100 %11 %21
fiekil 2. Anti-selektin tedaviler
fiekil 3. IL-12, IL-23 ve anti-IL-12/23 insan monoklonal antikoru fiekil 4. Yeni hedef sitokinler
α α α γ β www.turkderm.org.tr
K a y n a k l a r
1 . Cohen SB, Moreland LW, Cush JJ, et al. A multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial of anakinra (Kineret), a recombinant interleukin 1 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis treated with background methotrexate. Ann Rheum Dis. 2004;63:10 6 2 - 8 .
2 . Tincani A, Andreoli L, Bazzani C, et al. Inflammatory molecules: A target for treatment of systemic autoimmune diseases. Autoim-munity Reviews 2007;7:1-7.
3. Yao Y, Richman L, Morehouse C, et al. Type I Interferon: Potential therapeutic target for psoriasis ?. Plos ONE 2008;3:2737.
4 . Chong BF, Wong HK. Immunobiologics in the treatment of psoria-sis. Clin. Immunol 2007;123:129-38.
5 . Raychaudhuri SP, Kundu-Raychaudhuri S, Tamura K, et al. FR255734, a humanized, Fc-Silent, Anti-CD28 antibody, improves psoriasis in the SCID Mouse-psoriasis xenograft model. J Invest Der-matol. 2008;128:1969-76.
6. Rossi B, Constantin G. Anti-selectin therapy for the treatment of inflammatory diseases. Inflamm Allergy Drug Targets. 2008; 7: 85-93.
7 . No author listed. Drugs R D. 2004;5:102-7.
8 . Heidenreich R, Röcken M, Ghoreschi K. Angiogenesis: the new po-tential target for the therapy of psoriasis?. Drug News Perspect. 2008;21:97-105.
9 . Skov L, Beurskens FJ, Zachariae COC, et al. IL-8 as antibody thera-peutic target in inflammatory diseases: reduction of clinical activity in palmoplantar pustulosis. The Journal of Immunology 2 0 0 8 ; 1 8 1 : 6 6 9 - 7 9 .
1 0. Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, interleukin 23, and psoriasis: current prospects. J Am Acad Dermatol 2007;57:1059-68. 1 1. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA.Efficacy and safety of
ustekinu-mab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008;371:1665-74. 1 2 . Ding C, Xu J, Li J. ABT-874, a fully human monoclonal
anti-IL-12/IL-23 antibody fort he potential treatment of autoimmune diseases. Curr Opin Investig Drugs. 2008; 9:515-22.
1 3 . Stenderup K, Rosada C, Worsaae A, et al. Interleukin-20 as a target in psoriasis treatment. Ann N Y Acad Sci. 2007;1110:368-81. 1 4 . Schauber J, Gallo RL. Antimicrobial peptides and the skin immune
defense system. J Allergy Clin Immunol 2008;122:261-6.
1 5 . Eden WV. XToll, a recombinant chaperonin 10 as an anti-inflamma-tory immunomodulator. Curr Opin Investig Drugs. 2008;9:523-33. 1 6 . Bissonnette R, Papp K, Poulin Y, et al. A randomised, multicenter,
double-blind, placebo-controlled phase 2 trial os ISA247 in pati-ents with chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2 0 0 6 ; 5 4 : 4 7 2 - 7 8.
1 7 . Warren RB, Griffiths CEM. The potential of pharmacogenetics in optimising the use of methotrexate for psoriasis. Br J Dermatol 2 0 0 5 ; 1 5 3 : 8 6 9 - 7 3.
Nilgün Atakan Psoriasiste Gelecek Tedaviler T ü r k d e r m
2 0 08; 42 Özel Say› 2: 5 6 - 9
