Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Emel Bülbül Baflkan, Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Bursa, Türkiye Tel.: 0224 295 07 11 E-posta: bbemel@uludag.edu.tr
Özet
Psoriazis toplumun %1-3’ünü etkileyen kronik, inflamatuvar bir deri hastal›¤›d›r. Psoriazis patogenezindeki geliflmeler ve biyoteknolojik yenilikler biyolojik ajanlar olarak adland›r›lan hedefe yönelik tedavilerin ortaya ç›kmas›na yol açm›flt›r. Bu der-lemede biyolojik ajanlar hakk›nda genel bilgiler sunulmufltur ve ülkemizde orta fliddetli plak psoriazisinde ruhsatland›r›lm›fl olan 4 biyolojik ajana ait literatür bilgileri özetlenmektedir. Her bir byolojik ajana ait etki mekanizmas›, endikasyonlar ve dozaj, klinik çal›flmalar›n›n sonuçlar› ve güvenlik profilleri tart›fl›lmaktad›r. (Turkderm 2008; 42 Özel Say› 2: 42-50)
Anahtar Kelimeler: Psoriazis, biyolojikler, efalizumab, etanercept, infliksimab, adalimumab
Summary
Psoriasis is a chronic, inflammatory disease affecting 1-3% of population. Advances in the pathogenesis of psoriasis and biotech-nology have led to the development of targeted therapy named biologic agents. In this review, general information on biologic drugs are presented and literature on four biologic agents available in our country for moderate to severe plaque psoriasis has been summarized. Mechanisms of action, indications and dosage, results of clinical studies and safety profiles of each biologic agent are discussed. (Turkderm 2008; 42 Suppl 2: 42-50)
Key Words: Psoriasis, biologics, efalizumab, etanercept, infliximab, adalimumab
Psoriasiste Biyolojik Ajanlar
Biologic Agents in Psoriasis
Emel Bülbül Baflkan
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Bursa, Türkiye
Girifl
Son y›llarda psoriazis immunopatogenezine ait bilgile-rin ço¤almas› ile bu hastal›¤a özgü ve yan etkiler aç›-s›ndan daha güvenli tedavilerin gelifltirilmesine yöne-lik çal›flmalar da ivme kazanm›flt›r. Genetik mühendis-li¤ini kullanan biyoteknolojik yöntemler güvenli ve et-kin bir tedavi için gerekli altyap› ve f›rsat› do¤urmufl; ortaya ç›kan rekombinan proteinler biyolojik tedavi-nin temellerini oluflturmufltur.
Biyolojik ajanlar, hayvan dokusu veya daha s›kl›kla re-kombinan DNA teknikleri ile üretilen ve farmakolojik etkiye sahip proteinlerdir. Biyolojik moleküller normal insan proteinlerini taklit etmek veya dolaflan protein-ler ya da hücresel reseptörprotein-lerle etkileflime girmek ama-c›yla gelifltirilir. Bunlardan 1) rekombinan insan sito-kinleri veya büyüme faktörleri, 2) monoklonal antikor-lar ve 3) füzyon proteinleri psoriazis tedavisinde
arafl-t›r›lmaktad›r1. Bu ajanlar rekombinan DNA teknolojisi
ile üretildikten sonra proteini kodlayan komplemanter DNA prokaryotik veya ökaryotik hücre dizisine aktar›-l›r ve protein-ilac›n salg›lanmas› sa¤lan›r2. Rekombinan
insan proteinleri, normal insan proteinleri veya onlar›n
k›s›mlar›n›n tam replikalar› olup hücresel reseptörlerle birleflerek etki gösterirler. Etkinlikleri ço¤unlukla pro-teinin normal fizyolojik fonksiyonlar› ile s›n›rl›d›r2,3 .
Monoklonal antikorlar ise dolafl›m veya doku hücre
yü-zeyinde bulunan proteinlere özgül olarak ba¤lanan proteinlerdir ve s›kl›kla bu proteinlerin etkisini bask›la-yarak hastal›¤›n seyrini etkiler. Monoklonal antikor te-davisinin hedefi insan proteinleri oldu¤undan bu mo-leküller farkl› cinslerde en s›kl›kla da farelerde üretilir. Bu ajanlara karfl› insan ba¤›fl›kl›k sisteminin tepkisini azaltmak için de bu antikorlar “humanize” edilmifltir. Di¤er bir de¤iflle, mürin antikorundaki özgün bölgeler insan immünoglobulinindeki Fc k›sm›na eklenerek
in-Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
san antikoruna benzer bir protein gelifltirilmifl ve yar› ömrü ile aktivitesi artt›r›lm›flt›r4. Bu geliflmeleri takiben insan
proteinle-rine karfl› tamamen insan antikorlar› üreten transgenik fareler ü r e t i l m i fl t i r5. Bu antikorlar hiçbir yabanc› protein
içermedi¤in-den insan ba¤›fl›kl›k sistemi taraf›ndan onlara karfl› tepki gös-terilmesi beklenmez. Biyolojik tedavideki üçüncü grup ise f ü
z-yon proteinleridir. Füzz-yon proteinleri farkl› protein
k›s›mlar›-n›n birleflmesi ile oluflan moleküllerdir. Burada ya bir protein ile toksin birlefltirilir ya da insan immünoglobülin Fc k›sm›na in-san reseptörleri ba¤lan›r4.
Biyolojik ajanlar›n s›n›f› jenerik isimlerindeki son eklerinde be-lirtilmifltir (Tablo 1). Bu isimlendirmelere göre monoklonal an-tikorlar “–mab” eki ile sonlan›r. Bunlar aras›nda infliksimab gi-bi kimerik yap›da bulunan antikorlar “-iximab” son ekini al›r. Bu kimerik antikorun %75’i insan %25’i ise fare kaynakl›d›r. Humanize monoklonal antikorlara örnek efalizumabt›r ve bu antikorlar “-izumab” son eki ile biter. Bu antikorda %3’den daha az fare k›s›mlar› bulunur. ‹nsan monoklonal antikorlara örnek olarak adalimumab verilebilir ve bu grup “-umab” son eki ile biter. Alefacept ve etanercept gibi reseptör proteinleri ise “-cept” son eki ile tan›n›r6.
Biyolojik ajanlar psoriazis patogenezinde de¤iflik basamaklara hedeflendirilmifltir. Baz› ajanlar›n ise birden fazla basamakta etkisi olabilir. Günümüzde kullan›ma girmifl olan ajanlar iki ana gruba ayr›lmaktad›r: 1) T hücrelerini veya antijen sunan
hücreleri hedefleyen ajanlar (efalizumab, alefacept), 2) T ü m ö r nekrozis faktö(TNF)α sitokinini hedefleyen ajanlar ( e t a n e
r-cept, infliksimab, adalimumab).
Tüm yeni tedavilerde oldu¤u gibi psoriaziste biyolojik ajanla-r›n etkinli¤i ve özelikle yan etki profili uzun y›llar sürecek de-neyimle kazan›lacakt›r. Bununla beraber günümüz bilgi ve gözlemleri biyolojik tedavilerdeki en büyük avantaj›n yüksek güvenlik profili oldu¤unu göstermektedir. Ba¤land›klar› hücre reseptörüne özgü ajanlar olduklar› için klasik sistemik tedavi-lerde rastlanan çoklu organ yan etkilerine yol açmazlar ve en-dojen protein veya antikorlar gibi metabolize olduklar›ndan dolay› ilaç etkileflimleri beklenmez. Psoriazisin sistemik tedavi-sinde en önemli sorun ba¤›fl›kl›k sisteminin bask›lanmas›d›r. Bi-yolojik ajanlar›n etkinli¤i de ba¤›fl›kl›k sisteminde belirli ve öz-gün fonksiyonlar› bask›layabilme özelliklerinden kaynaklan›r. Günümüze kadar yap›lan çal›flmalar biyoloijk ajanlarla ortaya ç›kan immün bask›lanma riskinin dermatoloji prati¤inde kulla-n›lan sistemik ajanlar›nkinden daha kötü olmad›¤›n› ve hatta daha düflük olabilece¤ini düflündürmektedir1.
Bu derlemede halen ülkemizde kullan›mda olan dört biyolojik ajana ait güncel bilgiler özetlenmifltir.
T Hücrelerini veya Antijen Sunan Hücreleri
Hedefleyen Ajanlar
Bu grup içinde ülkemizde efalizumab bulunmaktad›r.
E f a l i z u m a b
Etki mekanizmas›: Efalizumab (Raptiva®) humanize IgG1
noklonal antikoru olup T hücre yüzeyinde bulunan CD11a mo-lekülüne ba¤lanarak onu bloke eder. T hücre yüzeyindeki CD11a ve CD18 proteinleri lenfosit fonksiyonu ile iliflkili anti-jen-1 (LFA-1) heterodimerini oluflturmaktad›r. Bu yap› lenfosit-lerin di¤er hücrelere tutunmas›nda önemli role sahiptir. Efali-zumab LFA-1 yap›s›ndaki CD11a k›sm›na ba¤lanarak bu yap›s›-n›n; antijen sunan hücreler, vasküler endotelyal hücreler ve ke-ratinositlerdeki karfl›l›¤› olan ve önemli bir hücre yüzey adez-yon molekülü olan ICAM-1 ile etkileflimini engeller7. Böylece
efalizumab psoriazisin inflamatuvar yola¤›nda üç kritik nokta-y› durdurur: 1) Patojenik T haf›za hücrelerini tetikleyen ikincil sinyalin engellenmesi, 2) T hücrelerin damar yap›lar›na tutun-mas› ve geçiflinin engellenmesi, 3) Keratinositlerin T hücreler taraf›ndan aktivasyonu ile inflamatuvar sitokin üretiminin dur-d u r u l m a s ›8 , 9.
E n d i k a s y o n : Efalizumab sistemik ilaç veya fototerapi aday›
olan yetiflkinlerde orta-fliddetli kronik plak tip psoriazis tedavi-sinde FDA onay›n› 2003 y›l›nda alm›flt›r. Demyelinizan hastal›k veya latent tüberküloz riski yüksek olan hastalarda di¤er biyo-lojik ajanlar aras›nda en uygun seçenektir1 0 , 1 1. Güncel bir olgu
serisi ile faz IV randomize, plasebo- kontrollü bir çal›flma el ve ayak psoriazisi olan hastalar›n tedavisinde etkinli¤ini bildir-m e k t e d i r1 2 , 1 3. Hasta seçiminde psoriatik artrit semptomlar›na
etkisi olmad›¤› göz önünde bulundurulmal›d›r1 4.
D o z a j : Efalizumab için önerilen dozaj ilk hafta için 0.7 mg/kg
subkutan (s.c.) enjeksiyon olup takip eden 11 hafta boyunca ise 1 mg/kg s.c. (bir enjeksiyonda maksimun dozaj 200 mg) olarak uygulan›r. 12 hafta içinde PASI50 cevab›na ulafl›lamazsa tedavi kesilmelidir çünkü rebound riski cevaps›z hastalarda yüksektir.
Etkinlik çal›flmalar›: Efalizumab ile klinik yan›t 2-4 hafta sonra
ortaya ç›kmaktad›r. Birçok faz III çal›flmalar› efalizumab ile 12 haftal›k tedavi sonunda hastalar›n %27-39’unda PASI75’e ula-fl›ld›¤›n› göstermektedir1 5 - 2 7. Tedavi süresi 24 aya uzat›ld›¤›nda
PASI75’e ulaflan hasta oran› %44’e yükselmektedir17,22 .
Efalizu-mab kullanan hastalarda uzun süreli tedavi sonras› etkinlik art-maya devam etmektedir ve hastal›k daha stabil hale gelir28 . Ü ç
y›ll›k aç›k etiketli, randomize olmayan bir çal›flmada tedaviye cevap verdi¤i için idame tedavisine al›nan ve beraberinde UV fototerapisi veya topikal kortikosteroid kullan›m›na izin veri-len hastalar›n %44-50’sinde PASI75 oran› korunmufltur2 0 , 2 1.
Laboratuvar ‹zlemi: 1/500-1000 hastada trombositopeniye1 0
( < 5 2 . 0 0 0 0 /µL) daha nadiren de pansitopeni ve hemolitik ane-miye rastlan›labildi¤inden tedavi öncesi kontrol amaçl› tam kan say›m› yap›lmal›d›r. Takiben ilk 3 ayda ayl›k ve sonras›nda her 3 ayda bir tam kan say›m› kontrol edilir. Tedavi öncesi has-ta de¤erlendirmede aktif enfeksiyonlar ekarte edilmeli ve ka-raci¤er fonksiyon testleri de kontrol edilmelidir. Bu test 3.ayda tekrarlan›r. Opsiyonel olarak akci¤er filmi ve/veya P P D t e s t i , do¤urgan ça¤daki bayanlarda β-insan koriyonik gonadotropin (β-HCG) testi istenebilir.
Klinik izlem ve yan etkiler: Efalizumaba ba¤l› görülen yan
et-kiler tedavi süresi ile art›fl göstermemektedir2 9. S›k görülen
yan etkiler aras›nda özellikle ilk doz sonras›nda bafla¤r›s›, tit-reme, myalji, atefl, alkalin fosfataz düzeyinde art›fl, bulant› ve
Tablo 1. Son eklerine göre biyolojik ajanlar›n s›n›fland›r›lmas›
Son ek Ö r n e k ‹ ç e r i k
-mab Efalizumab, infliximab Monoklonal antikor -ximab Infliximab Kimerik monoklonal
antikor: mürin ve insan k›s›mlar› içerir - z u m a b E f a l i z u m a b “ H u m a n i z e ” m o n o k l o n a l
a n t i k o r : m ü r i n k › s › m l a r › < % 1 0
-umab A d a l i m u m a b ‹nsan monoklonal a n t i k o r u -cept Alefacept, etanercept Reseptör–antikor fuzyon
proteini: insan IgG1 Fc k›sm›na ba¤l› reseptör
kusma bulunur1 6 , 1 9 , 2 7. Baz› araflt›rmac›lar ilk dozdan önce
aseta-minofen veya ibuprofen kullan›m›n› önermektedir3 1. Bu
semp-tomlar genellikle tedavinin 3. haftas›ndan sonra geriler3 2.
Efa-lizumab psoriatik artritin tedavisinde etkili olmad›¤› gibi te-davi s›ras›nda az oranda hastada psoriatik artrit semptomlar› ortaya ç›kabilir veya alevlenebilir1 4. Hafif eklem a¤r›lar›n›n
varl›¤›nda tedaviye non-steroidal antiinflamatuvar tedaviler veya daha fliddetli durumlarda metotreksat eklenebilir. Hasta-lar›n sadece %0.3’ü artralji nedeniyle tedaviyi b›rakmakta-d › r2 8. Efalizumab tedavisinin birden kesilmesi ile %14
oran›n-da (cevaps›z olan hastalar›n %72’sinde) rebounoran›n-da rastlanabil-m e k t e d i r2 3 , 2 4 , 3 2. Bu durumda ilac› birden kesmek yerine “geçifl
tedavisi” benimsemek ve klasik sistemik ajanlardan biri ile bir süre kombine ettikten sonra efalizumab› kesmek rebound ris-kini en aza indirgeyebilir7. Efalizumab tedavisinin özellikle ilk
6-12 haftalar›nda ve %3 oran›nda psoriaziste alevlenmelere rastlanabilir. Bu durum hem cevap veren ve hem de vermeyen hastalarda geliflebilmektedir8. Jeneralize inflamatuvar
alev-lenme gösteren hastalarda tedaviye h›zl› etki eden klasik sis-temik tedavi ajanlar›ndan biri örne¤in siklosporin ya da me-totreksat eklenerek hasta 4 hafta boyunca yak›ndan takip edilir. Bu süre içinde klinik yan›t al›namazsa efalizumab teda-visi kesilerek klinik tablonun fliddetine göre tek bafl›na klasik sistemik ajanlarla veya TNF-α inhibitörleri ile tedaviye devam edilebilir. Özellikle tedaviye cevap veren hastalarda efalizu-mab tedavisinin ilk 4-8 haftas›nda geçici papüler bir döküntü ortaya ç›kabilmektedir. Bu döküntüye s›kl›kla boyun, gövde ve fleksural alanlarda rastlan›r. Efalizumab tedavisini kesme-den topikal kortikosteroid veya UV fototerapisi eklemek dö-küntünün kontrol alt›na al›nmas›n› sa¤lar2 8. Tedavi kesildikten
sonra ortalama relaps süresi 9-10 haftad›r3 0.
Efalizumab tedavisi ile ciddi enfeksiyon ve malinite geliflim ris-ki kontrol grubunris-kinden farkl› bulunmam›flt›r3 3 , 3 4.
Efalizumab tedavisi bu ajana afl›r› duyarl›l›¤› olanlarda kontra-endikedir. Tedavi öncesinde ve s›ras›nda canl›, attenüe-canl› ve aselüler afl› uygulamalar› da kontraendikedir. Yafll›, immün bask›lanm›fl, trombositopenik, malinite veya aktif enfeksiyon öyküsü olan ve canl› afl› vurulan hastalarda kullan›m› uygun de¤ildir. Efalizumab’›n gebelik kategorisi C’dir ve gebelik du-rumunda hemen kesilmelidir3 5.
Tümör Nekrozis Faktör-(TNF)α Sitokinini
Hedefleyen Ajanlar
T N F -α, T lenfositleri, makrofajlar ve keratinositler taraf›ndan üretilen pro-inflamatuvar bir sitokindir ve psoriatik deride yüksek miktarda bulunmufltur. ‹nterlökin (IL)-1, IL-6 ve IL-8 da-hil sitokinlerin üretimini uyar›r, transkripsiyon faktörü kapa beta’y› up-regüle eder ve keratinosit ço¤almas›n› sa¤lar. Tüm bu sinyaller deri ve eklemler baflta olmak üzere birçok organ-da patolojik inflamasyona yol açabilir. TNF-α n ö t r a l i z a s y o n u ile psoriazis ve psoriatik artrit patofizyolojisindeki inflamatu-var kaskad bozulmufl olur3 6. Bununla beraber, bu sitokin do¤al
immünitede ve Do¤al öldürücü/CD8 lenfosit arac›l› tümör hüc-re y›k›m›nda göhüc-rev ald›¤›ndan TNF-α inhibitörlerinin güvenlik profilleri enfeksiyon ve malinite riski aç›s›ndan takip alt›nda-d › r8 , 3 6 , 3 8. Bu grup içinde yer alan tüm ajanlar ülkemizde
bulun-maktad›r. TNF-α inhibitörleri için Amerikan Ulusal Psoriazis ku-ruluflunun genel önerileri Tablo 2’de özetlenmifltir3 1.
E t a n e r c e p t
Etki mekanizmas›: Etanercept TNF-α reseptörünün hücre d›fl›
ligand ba¤lay›c› domainleri olan p75 subüniti ile ona ba¤l› in-san IgG1 Fc parças›n› içeren çözünür füzyon proteinidir3 7.
Di-mer yap›s›ndaki ilaç vücutta bulunan monoDi-merik yap›daki re-s e p t ö r l e r eT ü r k d e r m
2 0 08; 42 Özel Say› 2: 6 6 - 7 3do¤al TNF-α’dan 50-1000 kat yüksek afinite gösterir. Etanercept sadece çözünür TNF-α'a ba¤lan›r, hücre membran›na ba¤l› olana etkisi yoktur. Ayr›ca etaner-cept TNF-β ( l e n f o t o k s i n -α)’a ba¤lan›r. Yak›n zamandaki çal›fl-malar etanerceptin TNF-α’› bloke ederken TH17 yola¤›n› da bask›lad›¤›n› göstermektedir3 9.
E n d i k a s y o n : Etanercept 2004 y›l›nda kronik orta fliddetli
pso-riazis endikasyonunda FDA onay›n› alm›flt›r. Ayr›ca romatoid artrit, psoriatik artrit, jüvenil romatoid artrit (4 yafl üzerinde) ve ankilozan spondilit tedavisinde de onaylanm›flt›r8 , 3 1. Bir
kon-traendikasyon olmad›kça psoriatik artritin efllik etti¤i stabil or-ta-fliddetli psoriazis hastalar›nda tercih edilmelidir1 0.
D o z a j : Etanerceptin psoriazisdeki dozaj› di¤er
endikasyonla-r›ndan farkl›d›r. Onaylanm›fl tedavi flemas› ilk 12 hafta haftada iki kez 50 mg s.c. (100 mg/hft) ve takiben 50 mg/haftad›r. ‹lk 12 haftada PASI50 düzeyine ulaflmayan hastalarda tedavi kesil-m e l i d i r3 5. Tedavi kesildi¤inde rebound riski minimaldir ve
has-talara gereksinim oldukça tedavi tekrar bafllanabilir8.
Pediat-rik olgularda (4-17 yafl) dozaj haftal›k 0.8 mg/kg (maksimum 50 mg)’d › r3 1.
Etkinlik çal›flmalar›: Etanercept ile klinik yan›t 4-8 hafta içinde
ortaya ç›kmaktad›r. Etanerceptin etkinli¤i birçok klinik çal›fl-mada gösterilmifltir4 0 - 4 4. Onikinci haftada 50 mg/hft etanercept
tedavisi alan gruptaki hastalar›n %34’ünde ve 100 mg/hft alan hastalar›n %49’unda PASI75’e ulafl›lm›flt›r (plasebo grubunda % 4 )4 4 , 4 5. Klinik cevap tedavi süresi uzad›kça artmaktad›r. 2 4 .
haftada haftada iki kez 50 mg alan grupta %59 ve haftada iki kez 25 mg alan grupta %44 oran›nda PASI75’e ulafl›lm›flt›r4 5 , 4 6.
12 hafta sonunda haftada iki kez 50 mg alan hastalar›n baz›-lar›nda doz haftada iki kez 25 mg’a inildi¤inde klinik yan›tta bir azalma görülebilir. Aral›kl› tedavi ile devaml› tedaviyi kar-fl›laflt›ran bir çal›flmada 24. hafta sonunda devaml› tedavi alan hastalar›n %71’i ve aral›kl› tedavi alanlar›n %60’› tedaviye ce-vap vermifl ve devaml› tedavinin üstünlü¤ü gösterilmifltir4 3.
‹nf-liksimab tedavisine cevap vermeyen hastalarda etanercept te-davisine iyi yan›t al›nd›¤›na dair 6 olgulu bir seri bildirilmifltir4 7.
Tablo 2. T N F -αinhibitörleri için genel öneriler3 1
● T N F -αinhibitörleri aktif ve ciddi enfeksiyonu olan hastalarda
kon-t r a e n d i k e d i r .
● T N F -αinhibitörleri ile tedavi aday› olan her hasta tüberküloz riski
aç›s›ndan P P D testi ile taranmal›d›r.
● Tedavi s›ras›nda canl› afl› kullan›lmamal›d›r, biyolojik aç›dan inaktif
veya rekombinan afl›lar ise önceden de¤erlendirilmelidir.
● T N F -αinhibitörleri ile demyelinizan hastal›klar (MS gibi) aras›nda
iliflki bulundu¤undan kendisinde veya birinci derece yak›n›nda öyküsü olan hastalarda kullan›lmamal›d›r.
● T N F -αinhibitörleri kullanan hastalarda konjestif kalp yetmezli¤i
geliflimi veya alevlenmesine ait bildiriler bulundu¤undan New York Kalp Birli¤i s›n›flamas›na göre S›n›f III ve IV’de yer alan hasta-larda TNF-α inhibitörleri kullan›m›ndan kaç›n›lmal›, s›n›f I ve II’de yer alan hastalarda ekokardiyografi çekilerek ejeksiyon fraksiyon oran› %50’nin alt›nda olanlarda tedavi bafllanmamal›d›r.
● T N F -αinhibitörleri ile tedavi s›ras›nda hepatit B reaktivasyonu
bildirildi¤inden hastalar›n tedavi öncesi hepatit B aç›s›ndan taran-mas› uygundur.
Ayr›ca yak›n zamandaki baflka bir olgu serisi haftada iki kez 5 0 mg s.c. dozda etanerceptin jeneralize püstüler psoriazis te-davisinde h›zl› ve etkili bir tedavi oldu¤unu ileri sürmektedir4 8.
Plak psoriazisi olan pediatrik olgularda 0.8 mg/kg haftal›k doz-larda etanercept tedavisi ile hastalar›n %57’si PASI75’e ulafl-m›flt›r (plasebo oran› %11)4 9.
Laboratuvar izlemi: FDA taraf›ndan tedavi öncesi herhangi
bir laboratuvar testi istenmese de genel kan› tedavi öncesi P P D testi uygulanmas› ve akci¤er filmi çekilmesi yönünde-d i r3 1. Opsiyonel olarak karaci¤er fonksiyon testi, hepatit B
pa-neli, tam kan say›m›, β-HCG, üre ve kreatinin düzeyi bak›labi-lir. Tedavi s›ras›nda her 3 ayda bir tam kan say›m›, AST ve ALT bak›lmas› önerilir5 0.
Klinik izlem ve yan etkiler: TNF bask›lay›c›lar› 10 y›ldan uzun
sü-redir inflamatuvar ba¤›rsak hastal›klar› ve romatoid artrit endi-kasyonunda yaklafl›k 1.5 milyon hastada uygulanm›flt›r. Son y›l-larda psoriazis ve psoriatik artrit endikasyonunda da kullan›l-maktad›rlar. TNF bask›lay›c›lar›na ait güvenlik bilgileri ço¤un-lukla romatoid artrit ve inflamatuvar ba¤›rsak hastal›¤›nda kul-lan›m›na aittir. Bu endikasyonlarda TNF bask›lay›c›lar› s›kl›kla metotreksat ve azatiyopurin gibi baflka bir immün bask›lay›c› ile birlikte kullan›lmaktad›r3 5. Psoriazis endikasyonunda ise
etaner-cept genellikle monoterapi olarak uygulanm›flt›r. Etaneretaner-cept tedavisine ait en s›k rastlanan yan etkiler enjeksiyon alan› reak-siyonu, öksürük, üst solunum yolu semptomlar› ve bafla¤r›s›d›r. Klinik çal›flmalar s›ras›nda hastalar›n yaklafl›k %14’ünde enjek-siyon yerinde eritem, kafl›nt›, a¤r› ve ödem geliflmifltir. Bu reak-siyonlar genellikle tedavinin ilk aylar›nda ortaya ç›kar ve hafif seyirlidir. Semptomatik hastalarda tedaviden önceki gün, teda-vi günü ve sonraki gün topikal orta-potent steroid kullan›m› önerilir. Bu komplikasyon nedeniyle ilaç kesilmesi gerekmez3 6.
Hastalar›n %6-18’inde tedavi seyrinde klinik etkinli¤i etkileme-yen ve nötralizan olmayan antikorlar geliflmektedir4 4 , 5 1. Tüm
im-mün bask›lay›c› ilaçlarda oldu¤u gibi etanercept tedavisi ile de enfeksiyon geliflme riski vard›r. En s›k rastlanan enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonlar› olup romatoid artritli hastala-r›n %20’sinde ve psoriazisli hastalahastala-r›n %12’sinde görülmekte-dir. Histoplazma capsulatum ve Listeria monocytogenes gibi nadir enfeksiyonlarda bildirilmifltir5 2 , 5 3. Bu enfeksiyonlar füzyon
reseptör proteinlerinden ziyade di¤er TNF bask›lay›c›
antikor-larla daha s›k görülmekle beraber oportunistik ve ciddi enfeksi-yon varl›¤›nda tedavi hemen kesilmelidir. Kronik, ciddi ve tek-rarlay›c› enfeksiyonlar› olan hastalarda ise tedaviye bafllan›lma-mas› tercih edilir5 4.
T N F -α makrofaj aktivasyonu ile granuloma oluflumunda rol oy-nad›¤›ndan anti-TNF ilaç tedavisi ile latent tüberküloz reakti-vasyonu ya da yeni tüberküloz enfeksiyonu geliflimi riski göz önünde bulundurulmal›d›r5 5. Anti-TNF tedavisi ile özellikle
eks-tra-pulmoner ve dissemine tüberküloz riski genel populasyona nazaran artmaktad›r fakat bu oran etanercept tedavisi ile di-¤er anti-TNF ajanlardan daha az bildirildi¤inden tedavi önce-si P P D testi karar› co¤rafik özelliklere göre verilir. Hem Ameri-kan Ulusal Psoriazis Kuruluflunun hem de ülkemizde RAED uz-lafl› raporunun önerisi anti-TNF tedavi aday› olan herkesin anamnez, fizik muayene, ppd testi ve akci¤er grafisi ile tüber-kuloz aç›s›ndan taranmas›d›r5 6 , 5 7. Uzlafl› raporunda tüberküloz
taramas› için sunulan öneriler Tablo 3’de özetlenmifltir. T N F -α bask›lanmas›n›n lenfoma riskini artt›r›p artt›rmad›¤› çe-liflkili bir durumdur. Psoriazis gibi otoimmün hastal›¤› olanlar-da lenfoproliferatif hastal›k geliflim riski normal populasyon-dan daha yüksektir3 6. Ayr›ca kronik inflamasyon ve önceden
kullan›lm›fl olan immün bask›lay›c› tedaviler de ek risk faktör-leridir. Klinik çal›flmalar etanercept kullanan romatoid artritli hastalarda lenfoma riskinin art›fl göstermedi¤ini bildirse de li-teratürde ilac›n kesilmesi ile gerileyen lenfoma olgular› da bu-l u n m a k t a d › r5 8. Altm›fl hafta boyunca etanercept kullan›lan
pso-riazis klinik çal›flmalar›nda oportunistik enfeksiyon, tüberkü-loz veya deri kanseri riskinde art›fl bulunmam›flt›r5 9.
T N F -α inhibitörleri ile multipl skleroz dahil hem merkezi hem de periferik demyelinizan hastal›klar›n artt›¤› veya geliflti¤i g ö s t e r i l m i fl t i r6 0 , 6 1. Dolay›s›yla kendisinde veya birinci derece
ya-k›nlar›nda demyelinizan hastal›k öyküsü olanlarda TNF-α i n h i-bitörleri kullan›lmamal›d›r. Ayr›ca bu ajanlar› kullanan hastalar nörolojik belirtiler aç›s›ndan takip edilmelidir3 1.
Konjestif kalp yetmezli¤i olan hastalarda da TNF-α i n h i b i t ö r l e-rinin kullan›m› tart›flmal›d›r. Klinik bir çal›flmada etanercept kullan›m›n›n konjestif kalp hastal›¤›n›n morbidite ve mortali-tesine hiçbir etkisi olmad›¤› için tedavi sonland›r›lm›flt›r6 2. Öte
yandan etanercept kullan›m›n›n doza ba¤›ml› flekilde sol ven-trikül fonksiyonlar›n› ve konjestif kalp hastal›¤›n›
iyilefltirdi¤i-Tablo 3. T N F -α inhibitörleri kullan›m› öncesi tüberküloz taramas›na yönelik RAED uzlafl› raporunun önerileri5 7
● T N F -α inhibitörleri kullan›m› aktif tüberküloz varl›¤›nda kontraendikedir.
● T N F -α inhibitörleri kullan›m›na aday olan her hasta anamnez, fizik muayene, akci¤er grafisi ve P P D testi ile tüberküloz aç›s›ndan taranmal›d›r. ● Akci¤er grafisinde fibrotik/kalsifik lezyonu olan hastalarda aktif tüberküloz aç›s›ndan balgamda, indüksiyonla al›nan balgamda veya mide
suyunda en az üç kez basil aranmal›d›r.
● Anamnezde iyi tedavi edilmemifl tüberkülozü olan hastalarda gö¤üs hastal›klar› konsultasyonu istenmelidir. ● P P D testi pozitifli¤i için s›n›r 5 mm.dir. Bunun üzerindeki sonuçlarda koruyucu tedavi önerilir.
● P P D testi < 5mm olan hastalarda 1-3 hafta sonra test tekrarlan›r, bu tekrarda test sonucu >5mm ç›karsa koruyucu tedavi verilmelid i r . Test
s o n u c u <5 mm ise hastaya çoklu deri testi yap›l›r. Bu teste reaksiyon yoksa hasta anerjik kabul edilir, gerekirse koruyucu tedavi önerilebilir. Çoklu deri testi pozitifse hasta basille hiç karfl›laflmam›fl demektir ve koruyucu tedaviye gerek yoktur.
● Tedavi s›ras›nda hastalar› tüberküloz aç›s›ndan izlemek amac›yla belli aral›klarla P P D testi tekrarlanmas› söz konusu de¤ildir. Test sonucuna
göre koruyucu tedavi bafllanan hastalar 6., 12. aylarda ve takiben her y›l aktif tüberküloz geliflimi aç›s›ndan de¤erlendirilecektir (Amerikan Ulusal Psoriazis Kuruluflu P P D testinin y›lda bir tekrarlanmas›n› önermektedir).
● Koruyucu tedavinin endike oldu¤u durumlar: akci¤er filminde tüberküloz sekeli, akci¤er tüberkülozu olan bir hastayla son 1 y›l içinde yak›n
temas içinde olmak (bir günden daha uzun süre ayn› oda havas›n› paylaflmak), tüberküloz aç›s›ndan yüksek riskli sa¤l›k personeli olmak, tedavi öncesi P P D testinin 5 mm ve üzerinde olmas›.
● Koruyucu tedavi bafllanan hastalarda hepatotoksisite aç›s›ndan AST, ALT ve bilirubin düzeyleri tedavinin 15., 30., ve 60. günlerinde kontrol
edilmeli ve enzim düzeylerinde normalin üç kat›ndan fazla art›fl varsa izoniazid tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Bu yükselmeler en az 3 defa tekrarlarsa izoniazid kesilerek farkl› bir koruyucu tedaviye geçilmelidir.
ne dair çal›flma da bulunmaktad›r6 3. Genel kan›, bu konuda
da-ha fazla bilgi birikimine sahip olana dek TNF-α i n h i b i t ö r l e r i n i n fliddetli konjestif kalp yetmezli¤i olanlarda kullan›lmamas› ve-ya tedavi s›ras›nda semptom geliflenlerde tedavinin kesilmesi l e h i n e d i r3 6 , 5 0. Hipertansiyon benzeri di¤er kardiyak hastal›klar
etanercept kullan›m›na engel de¤ildir6 3.
Etanercept tedavisi s›ras›nda geliflen otoantikorlar›n klinik an-laml›l›¤› bulunmamaktad›r. Etanercept tedavisi s›ras›nda görü-len lupus benzeri sendromlar da tedavi kesildikten sonra geri-l e m i fgeri-l t i r6 4. Klinik semptom ve bulgular gerekmedikçe tedavi
ön-cesi veya tedavi seyrinde otoantikor bak›lmas› gerekli görül-m e görül-m e k t e d i r3 6.
Di¤er TNF-α inhibitörleri gibi etanercept de gebelikte B kate-gorisindedir ve ilk trimestir teratojeni oldu¤una dair hiçbir gözlem yoktur. Bu grup biyolojik ajanlar›n gebelik s›ras›nda ve laktasyon döneminde kullan›m› önerilmez6 3.
‹ n f l i k s i m a b
Etki mekanizmas›: ‹n f l ik simab; mürin ve insan DNA
sekansla-r›ndan elde edilen, de¤iflken bölgesi fare kaynakl› ve sabit böl-gesi insan kaynakl› kimerik monoklonal IgG1 antikorudur. Etanerceptten farkl› olarak hem çözünür hem de transmem-bran TNF-α moleküllerine ba¤lan›r ve kompleman fiksasyonu ile antikor arac›l› sitolize yol açar5 1. Ayn› zamanda hem
trime-rik hem de monometrime-rik TNF-α'a ba¤lanan infliksimab, daha stabil kompleksler oluflturur.
E n d i k a s y o n : ‹nfliksimab kronik orta-flddetli plak psoriazis
te-davisinde FDA onay›n› 2006 y›l›nda alm›flt›r. Ayr›ca romatoid artrit, ankilozan spondilit, yetiflkin ve çocuklarda Crohn Hasta-l›¤›, ülseratif kolit ve psoriatik artritte onay› vard›r. H›zl› etki bafllang›c› ve yüksek cevap oranlar› gibi özellikleri göz önüne al›nd›¤›nda eritrodermik ve püstüler psoriazis gibi h›zl› kontrol gerektiren durumlarda öncelikle tercih edilir. Efllik eden pso-riatik artrit üzerinde de olumlu etkisi vard›r8 , 3 1.
D o z a j : ‹nfliksimab 0.,2.,6. haftalarda ve ard›ndan her 8
hafta-da bir 5 mg/kg dozhafta-da 2-3 saat içinde infüzyon fleklinde uygu-lan›r. ‹nsan anti-kimerik antikoru geliflme riskin i n i n f l i k s i m a b ile devaml› tedavi alan hastalarda aral›kl› tedavi alan hastalar-dan daha az rastlanmaktad›r6 5 - 7 0.
Etkinlik çal›flmalar›: ‹nfliksimab ile klinik etki 1-2 hafta içinde
g ö z l e n i r8. Hastalar›n yaklafl›k %80’ninde 10. haftada (3 doz
sonras›) PASI75’e ulafl›l›r (plaseboda bu oran %3’tür) ve bu ya-n›t oran› 24. haftada devam eder. Klinik yaya-n›t›n›n h›zl› olmas› ile karakterize infliksimab tedavisinde zaman içerisinde klinik etkide azalma geliflebilir. Tedavinin 50.haftas›nda PASI75’e ulaflan hastalar›n oran› %61’e düfler7 1. Baz› araflt›rmac›lar
anti-kor geliflimini engellemek için tedaviye düflük doz metotreksat ekleyerek klinik etkinli¤i korurlar6 5. Uzun süreli ve devaml›
te-davi ile 50.haftada daha iyi PASI skorlar›na ulafl›lmaktad›r6 5 - 7 2.
‹nfliksimab tedavisi bafllad›ktan 10 hafta sonra Dermatoloji ya-flam kalite indeksinde %91 iyileflme bildirilmifltir6 7. Olgu
serile-rinde infliksimab tedavisinin von Zumbuch tipi jeneralize püs-tüler psoriaziste monoterapi olarak ve palmoplanter püspüs-tüler psoriaziste metotreksatla kombinasyon halinde h›zl› ve etkili bir tedavi sa¤lad›¤›n› gösterilmektedir7 3 , 7 4. Baflka bir olgu
seri-sinde 2.7-4.4 mg/kg dozunda infliksimab ve metotreksat kom-binasyonun eritrodermik psoriaziste oldukça etkili oldu¤unu ve hastanede kal›fl süresini k›saltt›¤› bildirilmifltir7 5.
Laboratuvar izlemi: Tedavi bafllamadan önce hastalar P P D t e
s-ti ve akci¤er grafisi ile tüberküloz taramas›ndan geçirilmelidir. Di¤er opsiyonel izlem parametreleri tam kan say›m›, üre, kre-atinin, AST, ALT, do¤urgan ça¤daki bayanlarda β-HCG
düzey-leri ve hepatit B taramas›d›r. Her infüzyon öncesinde tam kan say›m› ve karaci¤er fonksiyon testleri ve y›lda bir P P D t e s-ti kontrol edilmelidir3 1 , 3 5.
Klinik izlem ve yan etkiler: ‹nfliksimaba ba¤l› en s›k rastlanan
yan etkiler infüzyonla iliflkili reaksiyonlar olup intravenöz in-füzyon s›ras›nda veya hemen sonras›nda ürtiker, atefl, kan ba-s›nc› de¤ifliklikleri ve nadiren anaflaksi olarak görülmektedir. Klinik çal›flmalarda hastalar›n %20’sinde infüzyon reaksiyonla-r›na rastlanm›flt›r ancak hastalar›n ancak %2’sinde bu sebeple tedavi kesilir3 6. Bu reaksiyonlar› bask›lamak için s›kl›kla
hastala-ra infüzyon öncesinde antipiretik, antihistaminik ve sistemik steroid tedavisi verilir. ‹nfüzyonlar› yavafllat›lan hastalar infüz-yon s›ras›nda yak›n izleme al›nmal›d›r. ‹nfüzinfüz-yon reaksiinfüz-yonlar›- reaksiyonlar›-n›n görülmesi insan antikimerik antikorlar›n geliflimi ile iliflkili oldu¤undan, infüzyon dozlar›n›n düzenli aral›klarla uygulan-mas› ve infliksimab tedavisi ile beraber düflük doz metotreksat veya azatiyopurin gibi immün bask›lay›c› klasik bir ajan›n bir-likte kullan›lmas› infüzyon reaksiyon insidans›n› da düflürecek-t i r3 1. Tedavi s›ras›nda klinik cevab› azaltan nötralizan antikor
geliflme riski yaklafl›k %23’tür2 9.
‹nfliksimab tedavisi ile görülebilecek daha ciddi yan etkiler konjestif kalp yetmezli¤i, tüberküloz reaktivasyonu, invazif fungal enfeksiyonlar, fliddetli hepatik reaksiyonlar ve lupus-benzeri sendromdur. Tüberküloz ve lupus-benzeri granulomatöz en-feksiyon geliflme riski etanerceptin iki kat›d›r ve tedavinin sey-rinde daha erken dönemde görülmektedir8 , 5 5. Romatoid artrit
tan›s› ile infliksimab tedavisi alan hastalarda histoplasmoz, as-pergilloz, kriptokokkoz ve listeryoz geliflimi bildirilmifltir3 8 , 5 2 - 5 4.
‹nfliksimab tedavisi alan hastalarda di¤er TNF-α i n h i b i t ö r l e r i n-den daha fazla s›kl›kta hepatotoksiteye rastlanmaktad›r. 2004 y›l›nda FDA, ciddi hepatik yetmezli¤in infliksimab tedavisini komplike edebilece¤i uyar›s›n› eklemifltir3 1. Sar›l›k belirtileri
olan ve transaminaz düzeyi normalin 5 kat›n› aflan hastalarda infliksimab tedavisi kesilmelidir1 0.
‹nfliksimab ile tedavi edilen yetiflkin ve çocuk Crohn hastalar›n-da oldukça a¤›r seyirli ve s›kl›kla ölümcül bir T lenfoma tipi olan hepatosplenik T hücreli lenfoma bildirilmifltir7 6. Bu
hasta-lar›n tümünde infliksimab tedavisi ile beraber azatiyopurin ve-ya 6-merkaptopurin gibi immünbask›lay›c› bir tedavi kullan›l-d›¤›n› da belirtmek gerekir.
‹nfliksimaba ba¤l› ortaya ç›kabilecek di¤er yan etkiler etaner-cepte benzer flekildedir. ‹nfliksimab da gebelik B kategorisin-dedir ve tedavi tamamland›ktan ancak 6 ay sonra gebeli¤e izin v e r i l e b i l i r3 5.
A d a l i m u m a b
Etki mekanizmas›: Adalimumab ilk tam insan anti-TNF-a
mo-noklonal antikoru olup bu grup içindeki en yeni biyolojik ajan-d›r. ‹nfliksimaba benzer flekilde hem çözünür hem de trans-membran TNF- α’y› bask›lar. Transtrans-membran TNF- α’ya ba¤lan-d›¤›nda kompleman tetikli sitolize arac›l›k eder5 1 , 7 7.
E n d i k a s y o n : Adalimumab yak›n zamanda kronik orta-fliddetli
psoriazis tedavisinde onay›n› alm›flt›r. Ayr›ca juvenil romatoid ar-trit (4 yafl ü z e r i n d e) ankilozan spondilit, psoriatik arar-trit, yetiflkin romatoid artriti ve Crohn hastal›¤›nda da endikasyonu vard›r.
D o z a j : Adalimumab s.c. olarak ilk hafta 80 mg ve ilk dozdan
bir hafta sonra bafllamak üzere 15 günde bir 40 mg’d › r7 8 , 7 9.
Etkinlik çal›flmalar›: Adalimumaba ait faz IV çal›flmalar›nda
1212 hasta ilk 15 hafta boyunca adalimumab veya plasebo al-mak üzere randomize edilmifltir. 16. haftada adalimumab alan hastalar›n %71’i ve plasebo alan hastalar›n sadece %7’si en az PASI75’e ulaflm›flt›r8 0. Tedavi süresi 52 haftaya uzat›ld›¤›nda
de-vaml› adalimumab alan hasta grubunda %50 PASI azalmas› %5 iken plasebo grubunda %28 olarak bulunmufl ve devaml› teda-vinin aral›kl› tedaviye üstünlü¤ü vurgulanm›flt›r8 1. 60. haftada
PASI75’e ulaflan hastalar›n oran› ise %68’e inmektedir3 1. Yak›n
zamanda yay›mlanan CHAMPION çal›flmas›nda adalimumab klasik bir sistemik ajan olan metotreksatla randomize ve plase-bo kontrollü olarak karfl›laflt›r›lm›flt›r8 2. Bu çal›flmada 16.haftada
PASI75’e ulaflma oran› adalimumab grubunda %80, 7.75-15 mg/hft metotreksat kullanan grupta %36 ve plasebo grubunda %19 bulunmufltur. Papoutski ve ark.’n › n8 3 klasik tedavilere ve
di¤er biyolojik ajanlara dirençli 30 hasta üzerinde yapt›klar› ça-l›flmada 12 hafta sonunda hastalar›n %87’si PASI75’e ulaflm›fl ve 2 4 . haftada %83’ünde PASI75’i korumufltur. Bu çal›flman›n ran-domize veya plasebo kontrollü olmad›¤›n› belirtmek gerekir. ‹nfliksimab ve etanercept dahil sistemik tedavilere dirençli 9 hasta üzerinde baflka bir çal›flmada benzer sonuçlar al›nm›fl ve 20 hafta sonunda hastalar›n %62.5’inde PASI75’e ulafl›lm›flt›r8 4.
Di¤er TNF-α inhibitörleri aras›nda daha yeni say›lan adalimu-mab tedavisinde ilk izlenimler etkileyici olmakla beraber psoria-zis tedavisinde etkinli¤i ve uzun dönemde güvenli¤i aç›s›ndan di¤er ajanlarla karfl›laflt›rmal› çal›flmalara gereksinim vard›r.
Laboratuvar izlemi: Tedaviye bafllamadan önce di¤er TNF-α
inhibitörlerinde oldu¤u gibi P P D testi, akci¤er grafisi, tam kan say›m›, karaci¤er fonksiyon testleri, hepatit B paneli ve do¤urgan ça¤daki bayanlarda β-HCG bak›lmas›
önerilmekte-dir. Tedavi s›ras›nda da belli aral›klarla tam kan say›m› ve ka-raci¤er fonksiyon testi yap›lmas› ve P P D testinin y›lda bir tek-rarlanmas› uygundur.
Klinik izlem ve yan etkiler: Adalimumab tedavisine ba¤l›
ola-rak hastalar›n %15’inde a¤r›l› enjeksiyon alan› reaksiyonlar› görülebilir fakat bu reaksiyonlar tedavinin ilk 2 ay›nda kendi-li¤inden gerilemektedir. Di¤er s›k görülen yan etkiler bafla¤-r›s›, nazofarenjit, rinit, bronflit, trigliserit art›fl›, dispepsi, bu-lant›, üriner sistem enfeksiyonlar› ve yorgunluktur8 , 3 1.
Roma-toid artrit hastalar›ndaki çal›flmalar›n aksine psoriazis çal›fl-mas›nda enfeksiyon riskinde art›fla rastlanmam›flt›r8 0.
Roma-toid artritli hastalarda fungal pnömoni, septik artrit ve pye-lonefrit gibi enfeksiyonlar›n riskinde iki kat art›fl vard›r7 7. Öte
yandan ayn› çal›flmada melanom d›fl› deri kanserleri riskinde de art›fla rastlanm›flt›r. ‹nfliksimaba benzer flekilde nötralizan antikor geliflimine rastlanabilir ve bu durumu engellemek için beraberinde metotreksat kullan›m› önerilir8. Di¤er TNF-α
inhibitörlerinde rastlanan kan tablosu de¤ifliklikleri ve tran-saminaz düzeylerinde art›fla adalimumab kullan›m› ile de rastlanabilir ve yan etki profili benzerlik göstermektedir. Adalimumab tedavisi ile de tüberküloz enfeksiyonu riskinde art›fla rastlanm›flt›r ve olgular›n ço¤u tedavinin ilk 8 ay›nda la-tent tüberküloz reaktivasyonu fleklindedir7 7.
Adalimumab da gebelik B kategorisindedir ve son dozdan en az 5 ay sonras›na kadar gebe kal›nmamal› veya süt verilmemelidir.
S o n u ç
Biyolojik ajanlar psoriazis tedavisinde yeni ufuklar açan oldukça etkili fakat do¤ru kullan›lmas› gereken pahal› tedavilerdir. 2005 y›l›nda ‹ngiliz Dermatoloji Birli¤i yay›mlad›¤› rehberde kimlere biyolojik ajan kullan›labilece¤i ve kimlerde kullan›lmayaca¤›n› belirlemifltir (Tablo 4 ve 5)1 0. Di¤er Avrupa ülkeleri ve A . B . D k a
y-nakl› benzer rehberlerde gelifltirilmifltir3 1 , 3 5. Ülkemizde de
psori-aziste biyolojik ajan kullan›m›na dair bir k›lavuz oluflturulmufl-tur. fiüphesiz ilaçlara ait bilgi ve deneyimlerimiz artt›kça bu k›la-vuzlar güncellenecektir.
Bu derleme bilgileri ve deneyimlerimiz ›fl›¤›nda ç›kan sonuç her bir biyolojik ajan›n kendine ait baz› avantajlar› ve dezavantajla-r› oldu¤udur (Tablo 6). Dolay›s›yla tüm psoriazis hastaladezavantajla-r›na ay-n› oranda ve ayay-n› flekilde etki edebilecek tek bir biyolojik ajaay-n›n varl›¤› öne sürülemez. En do¤ru ajan›n seçimi ancak hasta ve ila-ca ait birçok faktörün de¤erlendirilmesi ile gerçekleflebilir.
Tablo 5. ‹ngiliz Dermatoloji Birli¤inin 2005 y›l› rehberine göre
biyolojik ajan tedavisi için kontraendikasyonlar›1 0
■ Gebelik veya emzirme ■ Aktif enfeksiyon varl›¤› ■ Latent tüberküloz*
■ Malinite veya premalinite durumlar›:
(Tam tedavi edilmifl non-melanoma deri kanseri ve 10 y›ldan fazla süre önce tan› konmufl ve tedavi edilmifl maliniteler hariç)
■ Demyelinizan hastal›k* ■ Konjestif kalp yetmezli¤i*
Rölatif kontraendikasyonlar
■ Özellikle siklosporin tedavisi sonras› 200 seans üzeri PUVA tedavisi ■ HIV pozitifli¤i
■ B veya C hepatit pozitifli¤i
*Özellikle TNF-α inhibitörü tedavisinde göz önüne al›nmal›d›r
Tablo 4. ‹ngiliz Dermatoloji Birli¤inin 2005 y›l› rehberine göre biyolojik ajan kullan›m›na uygunluk kriterleri1 0
1. fiiddetli hastal›k: P A S I≥10, DYK‹#≥10, VYA§
≥ %10 veya “a¤r›l› hassas alanlar”da tutulumun mevcut oldu¤u veya iflgörmezli¤e yol açan t›rnak tutulumu. Hastal›k en az 6 ayd›r fliddetli seyretmeli, dirençli olmal› ve hasta sistemik tedavi aday› olmal›d›r.
2. VE afla¤›daki klinik kategorilerden en az biri olmal›d›r:
■ Konvansiyonel sistemik tedavilere yan›ts›zl›k: En az 12 hafta süre ile 2.5- 5 mg/kg gün dozlar›nda siklosporin, ortalama 15 mg/hft
metotreksat, asitretin ve 150 seans PUVA veya 350 seans UVB fototerapi tedavilerinin biri veya kombinasyonu sonucunda PASI veya VYA’da <%50, DYK‹’nde <5 puan düzelme olmas›.
■ Konvansiyonel sistemik tedavilere kontrendikasyon veya yan etki geliflmesi: ● Konvansiyonel sistemik tedavilere intolerans
● Hastal›¤› sadece tekrarlayan yat›fllarla kontrol edilebilmesi
● Siklosporin, metotreksat gibi sistemik ilaç kullan›m›n› engelleyen ciddi komorbidite ● fiiddetli ve hayat› tehdit eden psoriazis
● Psoriatik artriti, anti-TNF ajanlarla tedavi kriterlerine uyanlar
■ ‹leri, stabil olmayan ve yaflam› tehdit edici hastal›k (eritrodermik veya jeneralize püstüler psoriazis) #Dermatoloji yaflam kalite indeksi; §vücut yüzey alan›
K a y n a k l a r
1 . Singri P, West D, Gordon K.Biologic therapy for psoriasis: the new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002;138:657-63.
2 . McNiece IK. New cytokines and their clinical application. Cancer Treat Res 1999;101:389-405.
3 . Ryffel B. Safety of human recombinant proteins. Biomed Environ Sci 1997;10:65-72.
4 . Parren PW. Preparation of genetically enginereed monoclonal antibodies for human immunotherapy. Hum Antibodies Hybrido-mas 1992; 3. 137-145.
5 . Gottlieb AB, Chamian F, Masud S, Cardinale I, Abello MV, Lowes MA, Chen F, Magliocco M, Krueger JG. TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques. J Immunol. 2005 Aug 15;75:2721-9.
6 . Sobell JM. Overview of biologic agents in medicine and dermato-logy. Semin Cutan Med 2005;24:2-9.
7 . Koo J, Khera P. Update on the mechanisms and efficacy of biolo-gical therapies for psoriasis. J Dermatol Sci 2005;38:75-87. 8. Tzu J, Kerdel F. From conventional to cutting edge:the new era
of biologics in treatement of psoriasis. Dermatol Ther 2008;21:131-41.
9 . Shear NH, Langley RG, Ho V. Efalizumab, a reversible T cell modu-lator for psoriasis. J Cutan Med Surg 2006;9:4-9.
1 0 . Smith CH, Anstey A, Barker JN, et al. British Association of derma-tologists guidelines for use of biologic interventions in psoria-sis:2005. Br J Dermatol 2005; 153:486-97.
1 1 . Boehncke WH, Prinz J, Gottlieb AB. Biologic therapies for psoria-sis. A systematic review. J Rheumatol 2006;33:1447-51.
1 2 . Fretzin S, Crawley J,, Jones L, Young M. Sobell J. Successful treat-ment of hand and foot psoriasis with efalizumab therapy. J Drugs Dermatol 2006;5:838-46.
1 3 . Leonardi C, Fretzin S, Hamilton T, Chen Y, Coro I, Menter A. A phase IV study to evaluate the safety and efficacy of efalizumab for treatment of hand and foot psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007; 56: AB48.
1 4 . Papp KA, Coro I, Leung HM, Ganovoy M, Mease PJ. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57-66. 1 5 . Ortonne JP, Shear N, Shumack S, Henninger E. Impact of efalizu-mab on patient-reported outcomes in high-need psoriasis pati-ents: results of the international, randomized, placebo-controlled phase III clinical experience acquired with Raptiva (CLEAR) trial [NCT00256139]. BMC Dermatol 2005;5:13.
1 6 . Dubertret L, Sterry W, Bos JD, Chimenti S, Shumack S, Larsen CG, et al. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva) (CLEAR) trial in patients with moderate-to-severeplaque psoriasis: results from a phase III international randomized, placebo-con-trolled trial. Br J Dermatol 2006;155:170-81.
1 7 . Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D, Glazer S, Tawfik NH, et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2004-13.
1 8 . Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, Menter A, Feldman SR, Caro I, et al. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque pso-riasis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Derma-tol 2005;52:425-33.
1 9 . Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, Walicke PA, Dummer W, Li N, et al. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:3073-80. 2 0 . Gottlieb AB, Gordon KB, Lebwohl MG, Caro I, Walicke PA, Li N, et al. Extended efalizumab therapy sustains efficacy without increa-sing toxicity in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2004;3:614-24.
2 1 . Gottlieb AB, Hamilton T, Caro I, Kwon P, Compton PG, Leonardi CL. Long-term continuous efalizumab therapy in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: updated results from an ongoing trial. J Am Acad Dermatol 2006;54:1 5 4 - 6 3 .
2 2 . Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab the-rapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:31-8.
2 3 . Menter A, Leonardi CL, Sterry W, Bos JD, Papp KA. Long-term ma-nagement of plaque psoriasis with continuous efalizumab the-rapy. J Am Acad Dermatol 2006;54:182-8.
2 4 . Papp KA, Bressinck R, Fretzin S, Goffe B, Kempers S, Gordon KB, et al. Safety of efalizumab in adults with chronic moderate to se-vere plaque psoriasis: a phase IIIb, randomized, controlled trial. Int J Dermatol 2006;45:605-14.
2 5 . Papp KA, Camisa C, Stone SP, Caro I, Wang X, Compton P, et al. Safety of efalizumab in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: review of clinical data, part II. J Cutan Med Surg 2 0 0 5 ; 9 : 3 1 3 - 2 3 .
2 6 . Papp KA, Miller B, Gordon KB, Caro I, Kwon P, Compton PG, et al. Efalizumab retreatment in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;54:164-70. 2 7 . Pariser DM, Gordon KB, Papp KA, Leonardi CL, Kwon P, Compton
PG, et al. Clinical efficacy of efalizumab in patients with chronic plaque psoriasis: results from three randomized placebo-control-led phase III trials, part I. J Cutan Med Surg 2005;9:303-12. 2 8 . Hamilton TK. Clinical considerations of efalizumab therapy in
pa-tients with psoriasis. Semin Cutan Med 2005;24: 19-27.
2 9 . Van de Kerkhof PC. Consistent control of psoriasis by continous long-term therapy: the promise of biological treatments. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:639-50.
3 0 . Leonardi CL. Efalizumab in the treatment of psoriasis.Dermatol Ther 2004;17:393-400.
3 1 . Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, Van Voorhees AS, Leonardi CL,Gordon KB et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biolo-gics. J Am Acad Dermatol 2008;58:826-50.
3 2 . Carey W, Glazer S, Gottlieb AB, Lebwohl M, Leonardi C, Menter A, et al. Relapse, rebound, and psoriasis adverse events: an advi-sory group report. J Am Acad Dermatol 2006; 54:1 7 1 - 8 1 . 3 3 . Langley RG, Carey WP, Rafal ES et al. Incidence of infection during
efalizumab therapy for psoriasis:analysis of the clinical trial expe-rience. Clin Ther 2005;27:1317-28.
3 4 . Leonardi CL, Toth D, Cather JC, et al. A review of malignancies ob-served during efalizumab (Raptiva) clinical tirals for plaque pso-riasis. Dermatology 2006;213:204-14.
3 5 . Nast A, Kopp I, Augustin M et al. German evidence-based guide-lines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2007;299:111-38.
3 6 . Zeichner JA, Lebwohl M. Potential complications associated with the use of biologic agents for psoriasis. Dermatol Clin 2007;207-213. 3 7 . Goffe B, Cather JC. Etanercept: an overview. J Am Acad Dermatol
2 0 0 3 ; 4 9 : 1 0 5 - 1 1 .
3 8 . Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Mon-tori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies.Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2275-2285.
3 9 . Brounell I, Sexy and 17:TH17 effector T cells and psoriasis. J Drugs Dermatol 2007; 6:853-56.
4 0 . Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in pso-riasis: double-blind placebo-controlled randomized phase III trial. Lancet 2006;367:29-35.
4 1 . Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:1627-32.
4 2 . Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, Ortonne JP, van der Kerkhof PC, Zitnik R, et al. Etanercept monotherapy in patients with pso-riasis: a summary of safety, based on an integrated multistudy da-tabase. J Am Acad Dermatol 2006;54:92-100.
4 3 . Krueger GG, Langley RG, Finlay AY, Griffiths CE, Woolley JM,Lal-la D, et al. Patient-reported outcomes of psoriasis improvement with etanercept therapy: results of a randomized phase III trial. Br J Dermatol 2005;153:1192-9.
4 4 . Moore A, Gordon KB, Kang S, Gottlieb A, Freundlich B, Xia HA, et al. A randomized, open-label trial of continuous versus interrup-ted etanercept therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007;56:598-603.
4 5 . Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014-22.
4 6 . Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Der-matol 2005;152:1304-12.
4 7 . Pitarch G, Sanchez-Carazo JL, Mahiques L, Oliver V. Efficacy of etanercept in psoriatic patients previously treated with inflixi-mab. Dermatology 2008;216:312-6.
4 8 . Esposito M, Mazotta A, Casciello C, Chimenti S. Etanercept at dif-ferent dosages in the treatment of generalized pustular psoriasis: a case series. Dermatology 2008;216:355-60.
4 9 . Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, Gottlieb AB, Pariser D, Lan-dells I, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358:241-51.
5 0 . Papp KA.Monitoring biologics for the treatment of psoriasis. Clin Dermatol 2008;26:515-21.
5 1 . Graves JE, Nunley K, Heffernan MP. Off-label uses of biologics in dermatology:rituximab, omalizumab, infliximab, and alefacept (part 2 of 2). J Am Acad Dermatol 2007;56:55-79.
5 2 . Slifman NR, Gershon SK, lee JH. Et al. Listeria monocytogenes in-fection as a complication of treatment with tumour necrosis fac-tor alpha neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003;48:319-24. 5 3 . Lee JH, Slifman NR, Gershon SK et al. Life-threatening
histoplas-mosis complicating immunotherapy with tumour necrosis factor alpha antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2 0 0 2 ; 4 6 : 2 5 6 5 - 7 0 .
5 4 . Bresnihan B, Cunnane G. Infection complications associated with the use of biologic agents. Rheum Dis Clin North Am 2 0 0 3 ; 2 9 : 1 8 5 - 2 0 2 .
5 5 . Furst DE, Wallis R, Broder M, Beenhouver DO. Tumor Necrosis Fac-tor Antagonists: Different Kinetics and/or Mechanisms of Action May Explain Differences in the Risk for Developing Granulomato-us Infection. Semin Arthritis Rheum. 2006;36:159-67.
5 6 . Doherty SD, Van Vorhees A, Lebwohl M, Korman NJ, Young MS, Hsu S. National Psoriasis foundation consensus statement on screening for latent tuberculosis infection in patients with psoria-sis treated with systemic and biologic agents. J Am Acad Derma-tol 2008;59:209-17.
5 7 . Kese G, Direskeneli H, Akkoç N, ‹nanç M, Özkara fi, Öngen G ve ark. II.RAED Uzlafl› toplant›s› Raporu, 7 May›s 2005;‹zmir. 5 8 . Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM, et al.
Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma deve-lopment: twenty-six cases reported to the Food and Drug Admi-nistration. Arthritis Rheum 2002;46:3151-8.
5 9 . Papp KA. The long term efficacy and safety of new biological the-rapies for psoriasis. Arch Dermatol Res 2006;298:7-15.
6 0 . Hochberg MC, Lebwohl MG, Plevy SE, Hobbs KF, Yocum DE. The benefit/risk profile of TNF-blocking agents: findings of a consen-sus panel. Semin Arthritis Rheum 2005;34:819-36.
6 1 . Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis fac-tor alpha antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacer-bate multiple sclerosis? Arthritis Rheum 2001;44:1977-83. 6 2 . Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci
WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept w o r l d w i d e evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602.
6 3 . Strober BE. The treatment of psoriasis with etanercept.Semin Cu-tan Med Surg 2005;24:28-36.
6 4 . Fautrel B, Foltz V, Frances C, Bourgeois P, Rozenberg S. Regressi-on of subacute cutaneous lupus erythematosus in a patient with rheumatoid arthritis treated with a biologic tumor necrosis factor alpha-blocking agent [letter]. Arthritis Rheum 2002;46:1408-9. 6 5 . Menter A, Feldman SR, Weinstein GD, Papp K, Evans R, Guzzo C,
et al. A randomized comparison of continuous vs intermittent inf-liximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2 0 0 7 ; 5 6 : 1 - 1 5 .
6 6 . Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gott-lieb AB. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaqu-e-type psoriasis: a randomized trial. Lancet 2001;357:1842-7. 6 7 . Feldman SR, Gordon KB, Bala M, Evans R, Li S, Dooley LT, et al.
Inf-liximab treatment results in significant improvement in the qua-lity of life of patients with severe psoriasis: a doubleblind p l a c e-bo-controlled trial. Br J Dermatol 2005;152:954-60.
68. Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD, Li S, Dooley LT, Baker DG. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained be-nefit for plaque-type psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:829-35.
6 9 . Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, et al.Inf-liximab induction therapy for patients with severe plaque type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42.
7 0 . Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinational psoriatic arthritis con-trolled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005;52:1227-36. 7 1 . Reich K, Nestle FO, Papp K et al. ‹nfliximab induction and
mainte-nance therapy for moderate to severe psoriasis: a phase III, multi-center, double-blind trial. Lancet 2005; 366:1367-74.
7 2 . Reich K, Griffiths C, Barker J, Chimenti S, Dauden E, Gianetti A et al. Recommendations fort he long-term treatment of psoriasis with infliximab: a dermatology expert group consensus. Derma-tology 2008;217:268-75.
7 3 . Barland C, Kerdel FA. Addition of low-dose methotrexate to inf-liximab in the treatment of patient with severe, recalcitrant pus-tular psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139:949-5 0 .
7 4 . Trent JT, Kerdel F. Successful Treatment of Von Zumbusch Pustu-lar Psoriasis with Infliximab. J Cutan Med Surg 2004; 224-8 7 5 . Heikkilä H,Ranki A, Cajanus S,Karvonen S. Infliximab Combined
With Methotrexate as Long-term Treatment for Erythrodermic Psoriasis. Arch Dermatol 2005;1607-10.
7 6 . Rosh JR, Gross T, Mamula P, Griffiths A, Hyams J. Hepatosplenic T-cell lymphoma in adolescents and young adults with Crohn’s di-sease: a cautionary tale? Inflamm Bowel Dis 2007;13:1024-30. 7 7 . Traczewski P, Rudnicka L.Adalimumab in dermatology. Br J Clin
Pharmacol 2008;618-25.
7 8 . Patel T, Gordon KB. Adalimumab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2004;17:427-31. 7 9 . Gordon K. Efficacy and safety of adalimumab treatment in
pati-ents with moderate to severe psoriasis: a double-blind, randomi-zed clinical trial. Psoriasis Forum 2007;13:4-11.
8 0 . Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Langley RG, et al. Adalimumab therapy for moderate tosevere psoriasis: a randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol 2007;58:106-15.
8 1 . Gordon KB, Langley RG, Leonardi C, Toth D, Menter MA, Kang S, et al. Clinical response to adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: double-blind, randomized control-led trial and open-label extension study. J Am Acad Dermatol 2 0 0 6 ; 5 5 : 5 9 8 - 6 0 6 .
8 2 . Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne JP, Unnebrink K,Maul M. Efficacy and safety results from the rando-mized controlled comparative study of adalimumab vs.methotre-xate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Der-matol 2008;158:558-6 6 .
8 3 . Papoutsaki M, Costanzo A, Chimenti MS, Talamonti M,Zangrilli A, Giunta A, Bianchi L, Chimenti S. Adalimumab for severe psoriasis and psoriatic arthritis: an open-label study in 30 patients previo-usly treated with other biologics. J Am Acad Dermatol 2 0 0 7 ; 5 7 : 2 6 9-7 5 .
8 4 . Pitarch G, Sanchez-Carazo JL,Mahiques L, Perez-Ferriols MA,For-tea JM. Treatment of psoriasis with adalimumab. Clin ExpDerma-tol 2007;32:18-2 2 .
8 5 . Nelson A, Pearce DJ, Fleisher AB, Balkrishnan R, Feldman SR. New treatments for psoriasis: which biologic is best? J Dermatol Treat 2 0 0 6 ; 1 7 : 9 6 - 1 0 7 .
