Kanserde Enerji Metabolizması
Metabolizma
Enerji metabolizması ve ATP
Warburg Etkisi
Kanserde diğer metabolik değişiklikler
Metabolizma
Yapım
Makro ürünler oluşur
Endergonik
-genez
Anabolik hormonlar
testosteron
insulin
ANABOLİZMA KATABOLİZMA
Yıkım
Makro besinler kullanılır
Egzergonik (ATP + ısı)
-liz
Katabolik hormonlar
adrenalin
glukagon
ATP
ATP < - > ADP, AMP
DNA/RNA precursorı
Hücrede koenzim statüsünde
ATP
ATP < - > ADP, AMP
DNA/RNA precursorı
Hücrede koenzim statüsünde
ATP
ATP < - > ADP, AMP
DNA/RNA precursorı
Hücrede koenzim statüsünde
Ökaryotlarda ATP üretimi
1. Glikoliz
2. Krebs/Oksidatif Fosforilasyon
3. Beta Oksidasyon
Glikoliz
Glikoz ---> piruvat
Glikoliz
Oksijenden bağımsız
Aerobik vs. Anaerobik
Warburg Etkisi
36 ATP 2 ATP
%5 verim
oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
Warburg Etkisi
oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı
Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi.
Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP
Warburg Etkisi
oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı
? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi.
Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP
? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir.
Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir.
Warburg Etkisi
oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı
? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi.
Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP
? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir.
Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir
? Glikozu hızla almak istediği için olabilir
a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla.
b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor.
Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor.
Warburg Etkisi
oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı
? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi.
Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP
? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir.
Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir
? Glikozu hızla almak istediği için olabilir
a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla.
b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor.
Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor.
? NADPH gibi indirgeyici moleküller hız sınırlayıcı olabilir
Daha çok glikoz alarak Pentoz-Fosfat Yolağının oksidatif kısmında ürettirebilir→
lipid sentez
Warburg Etkisi
oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı
? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi.
Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP
? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir.
Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir
? Glikozu hızla almak istediği için olabilir
a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla.
b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor.
Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor.
? NADPH gibi indirgeyici moleküller hız sınırlayıcı olabilir
Daha çok glikoz alarak Pentoz-Fosfat Yolağının oksidatif kısmında ürettirebilir→ lipid sentez
? Aerobik zahmetli, çok fazla gen overekspres edilmeli.
Warburg Etkisi
oksijen varken neden anaerobik tercih ediliyor?
* Anaerobik 100x daha hızlı
? Aslında ATP hız sınırlayıcı değildir, anaerobik tercih etmeye gerek olmayabilirdi.
Büyüme+çoğalma için gereken ATP <<< Maintenance için gereken ATP
? Tekrar tekrar kullanılabilir olduğu için olabilir.
Laktat Cori cycle ile yeniden glikoza çevrilebilir
? Glikozu hızla almak istediği için olabilir
a) Anaerobik daha hızlı olduğu için birim zamanda hücreye alınan glikoz daha fazla.
b) Anaerobikte NADH→NAD+ ile glikoliz devamlı aktif tutuluyor.
Dolayısıyla anabolizma için içerik daha hızlı üretiliyor.
? NADPH gibi indirgeyici moleküller hız sınırlayıcı olabilir
Daha çok glikoz alarak Pentoz-Fosfat Yolağının oksidatif kısmında ürettirebilir→ lipid sentez
? Aerobik zahmetli, çok fazla gen overekspres edilmeli.
? Mitokondri çok yer kaplıyor, sayısı çok artamaz.
Warburg Etkisi
Tümörün işine nasıl yarıyor?
* Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma.
- Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor.
Warburg Etkisi
Tümörün işine nasıl yarıyor?
* Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma.
- Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor.
*Asidoz
- Mikroçevredeki H+ invazyonu artırıyor.
-Laktat TAM (tissue associated macrophage) polarizasyonunu artırıyor.
Warburg Etkisi
Tümörün işine nasıl yarıyor?
* Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma.
- Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor.
*Asidoz
- Mikroçevredeki H+ invazyonu artırıyor.
-Laktat TAM (tissue associated macrophage) polarizasyonunu artırıyor.
*Daha az ROS
-Mitokondrinin ROS potansiyelini değiştiriyor olabilir.
-Bu aynı zamanda oncogene induced senescence'ın doğrudan sebebi de olabilir.
Warburg Etkisi
Tümörün işine nasıl yarıyor?
* Daha çok glikoz
- Daha hızlı anabolizma.
- Glikozu TIL'den (tumor infiltrated lymphocytes) çalmış oluyor.
*Asidoz
- Mikroçevredeki H+ invazyonu artırıyor.
-Laktat TAM (tissue associated macrophage) polarizasyonunu artırıyor.
*Daha az ROS
-Mitokondrinin ROS potansiyelini değiştiriyor olabilir.
-Bu aynı zamanda oncogene induced senescence'ın doğrudan sebebi de olabilir.
*Histon asetilasyonu/deasetilasyonu glikoz metabolizması direkt ilişkili
-Artan Acetyl CoA histon asetilasyonuna sebep olarak büyüme fazına girişe sebep olabilir.
-Deasetilazlar NAD+ seviyelerinden etkileniyor.
Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon
PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing
Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon
PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing
MYC'te fonksiyon kazanma mutasyonu
anabolik genlerin transkripsiyonu ^
Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon
PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing
MYC'te fonksiyon kazanma mutasyonu
anabolik genlerin transkripsiyonu ^
P53 kaybı
glikolitik fluxı etkiler, redoks dengesi bozulur
Kanserde Diğer Metabolik Değişiklikler
Anabolik sinyal yolaklarında mutasyon
PI3K, AKT/mTOR, ligandless firing
MYC'te fonksiyon kazanma mutasyonu
anabolik genlerin transkripsiyonu ^
P53 kaybı
glikolitik fluxı etkiler, redoks dengesi bozulur
Hipoksiye metabolik adaptasyon
büyüme hızı anjiyogenezden fazla -> HIF1, glikolitik fluxı bozar
Kanserde Metabolik Hedefler
1. Tanıda
PET/CT, fluorodeoxyglucose
Kanserde Metabolik Hedefler
1. Tanıda
PET/CT, fluorodeoxyglucose
Kanserde Metabolik Hedefler
1. Tanıda
PET/CT, fluorodeoxyglucose
2. Tedavide
her ilaç katabolizmayı artırmayı ya da anabolizmayı azaltmayı veya bozmayı amaçlar.
Referanslar
Hanahan, D. and Weinberg, R. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), pp.646-674.
Liberti, M. and Locasale, J. (2016). The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?.
Trends in Biochemical Sciences, 41(3), pp.211-218.
Fujita, K., Hayashi, K., Motoishi, M., Sawai, S., Terashima, T. and Mio, T. (2016). Giant mature teratoma in the mediastinum presenting with rapid growth. Oxford Medical Case Reports,
2016(12), p.omw093.
Nelson, D., Cox, M. and Lehninger, A. (n.d.). Lehninger Principles of biochemistry.
DeBerardinis, R. and Chandel, N. (2016). Fundamentals of cancer metabolism. Science Advances, 2(5), pp.e1600200-e1600200.
Seyfried, T., Flores, R., Poff, A. and D'Agostino, D. (2013). Cancer as a metabolic disease:
implications for novel therapeutics. Carcinogenesis, 35(3), pp.515-527.
