Makale adı: ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria†
Yazarlar: A.P. Ferraretti, A. La Marca, B.C.J.M. Fauser, B. Tarlatzis ,G. Nargund, and L. Gianaroli on behalf of the ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition
Dergi: Human Reproduction, Vol.26, No.7 pp. 1616–1624, 2011
Özet: IVF’de zayıf yanıt tanımını koyabilmek için aşağıdakilerden en az ikisinin karşılanması gerekir:
(i) ileri anne yaşı, ya da POR için diğer risk faktörlerinden en az birinin varlığı (ii) daha önceki bir POR varlığı iii) anormal ovaryan rezerv testi (ORT). İleri maternal yaş ya da anormal ORT yokluğunda, maksimal stimulasyon sonrasında iki POR epizodunun varlığı hastanın POR olarak tanımlanması için yeterlidir. Tanım olarak, POR overyan yanıtı gösterir ve bu nedenle stimüle bir siklus POR tanısı için gereklidir.
Giriş
İlk poor responder tanımı 28 yıl önce yapıldı. FSH/HMG ile stimulasyona azalmış folliküler cevap ve düşük estradiol seviyeleri rapor edilmişti. Bunun sonucunda az sayıda oosit elde edilip transfer edilebilmişti. Bu tarihten bu yana bu konuyla ilgili binlerce yayın yapıldı. Bu yayınların sonucunda neredeyse tüm yazarlar bu konuyla ilgili yetersiz sayıda kanıt olduğu üzerinde hemfikirdi.
Bunun nedeni çalışmalar için az sayıda katılımcının bulunması ve POR tanımının çalışmalar arasında farklılık göstermesiydi. Bu yüzden bu konuyla ilgili uluslararası kabul görmüş bir tanımın yapılması ilerideki çalışmalar için de gerekliydi. 19-20 Mart 2010 tarihinde Bologna'da POR konusuyla ilgilenen araştırmacıların ve ESHRE'de bu konuyla ilgili oluşturulan özel grubun katılımcılarının bulunduğu bir workshop düzenlendi, POR'un tanımlanmasının ve tanısı üzerinde çalıştılar ve sonunda bir uzlaşmaya vardılar. Bu yayında öncelikle bu konunun bilimsel geçmişine değinildi, POR tanımlaması için kullanılan kriterler gözden geçirildi. İlk adim olarak isimlendirme konusunda konsensusa varıldı.
Nomenkülatür ile ilişkili Bologna Konsensusu
IVF sırasında overyan stimulasyon ile çok sayıda follikül elde edilmesinin amacı embriyo kültürlerindeki yetersizliklere, transfer için secim yapılmasına ve yetersiz implantasyona karsı hazırlıklı olmaktır. Buna bağlı olarak poor response terimi ile folikuler yanıttaki azalma ve buna bağlı olarak transfer edilebilecek az sayıda oositin elde edilmesi anlatılmaktadır.
Literatürde pek çok sayıda terim kullanılmaktadır. En sık kullanılanları poor ve low ovaryan response'dır. Katılımcılara kullanılacak terimin kadının overlerinin kendisi için seçilen uygun stimulsayona intrinsik olarak yetersiz yanıt verdiğini anlatması gerektiği konusunda hemfikirdir. Low kelimesi sadece sayıca yetersizliği anlatmaktadır fakat yeni bir trend olan mild stimulasyon ile az sayıda oosit ile de basari elde edilebilmektedir. Poor bu kelimesi overyan cevabi da yansıttığı için kullanılabilecek en iyi kelime gibi durmaktadır.
POR tanımı için Konsensus Gereksinimi
Daha öncede bahsedildiği gibi poor response tamiminin kesin olarak yapılmış bir açıklaması olmadığımdan yapılan çalışmaları ve bu çalışmaların sonuçlarını karşılaştırmak mümkün olmamaktadır.
Çalışmalar başladığından bu yana farklı yazarlar farklı kriterleri POR tanımlaması yapmak için kullanmıştır. Kimi yazarlar 300pg/ml'den kimi yazarlar ise 500 pg/ml'den düşük pik E2 seviyesinin kesin olarak olması gerektiğini söylemektedir. Bunula birlikte stimulasyonun 5.gününde E2 düzeyinin 100pg/ml'den daha düşük saptanması da kriter olarak ele alınmaktadır. Gelişen follikül sayısı ve/veya elde edile oosit sayısı da en çok kullanılan kriterlerden bazılarıdır fakat bu konuda önerilen rakamlar yazarlar arasında değişiklik göstermektedir. Kimi yazarlar hCG uygulamasının yapılacağı gün 3 den az sayıda kimi yazarlar ise 6’dan az sayıda dominant follikülün bulunması ve/veya 3’den az kimi için ise 5’den az sayida oosit elde edilmesidir. 3.günde ölçülen FSH seviyesi ise 7-15 mIU/ml arasında bir
aralıkta değişmektedir. Hasta yaşının 40’ın üzerinde olmasını da eklemektedir. Klomifen sitrat testine yetersiz yanıt veya hiç yanıtın olmaması ve GnRH analogları ile stimulasyona yanıt alınamaması önemlidir. Bundan başka kriterler olarak; en az bir tane iptal edilmiş IVF siklusu, kullanılan FSH dozunun yüksek olması, kullanılan günlük gonadotropin dozunun yüksek olması ve gonadotropin simülasyonun uzatılması da kullanılmaktadır.
Yapılan çalışmalar da klinik çalışmalara katılacak kadınlar konusunda da farklı kriterler sunmaktadır. Günümüzde ileri kadın yaşı, anormal overyan rezerv ve daha önce POR öyküsü en çok kullanılanlardır.
Kullanılan Kriterlerim Klinik Olarak Değerlendirilmesi Prediktif Kriterler
POR’un belki de overyan yaşlanma ve buna bağlı olarak overyan rezervin azalması sonucu oluştuğu geniş bir kesim tarafından düşünülmektedir. Buna bağlı olarak overyan stimulasyon ile dinamik bir test yapılarak overyan folliküler havuzda dinlenme safhasındaki follikuller değerlendirilebilir. Psikolojik değişimlere bağlı olarak FSH'a overyan cevap azalabilir. 3825 bayan üzerinde Bologna'da yapılan bir çalışmada beklenildiği gibi 40 yaş üstü bayanlarda POR'un sıklığı %50’den fazladır. İlerlemiş bayan yaşı en kesin risk faktörü olarak düşünülebilir. Bu bakış acısıyla yas post-hoc test olarak kullanilabilir.
40 yaşın üstünde ve geçirilmiş bir adet poor IVF siklusu olan kişi poor responder olarak kabul edilebilir. Aynı düşünce yapısıyla ilk IVF siklusunda POR seklinde prezente olan genç bir bayanda mutlaka overyan rezerv post hoc test olarak değerlendirilmelidir.
Benzer bir yaklaşım POR ile ilişkilendirilen diğer risk faktörleri olan genetik veya edinsel koşullar için de uygulanabilir. Üreme cağındaki bayanlarda sayısal veya yapısal olarak belli kromozomlardaki değişiklikler de azalmış overyan rezervle ilişkili olabilir. Bu değişiklikler erken menopoza veya overyan stimulasyon sırasında azalmış follikuler cevaba neden olabilir. Bunun benzer
örnekleri Turner sendromu ve FMRI premutasyonudur. Her iki durum klinik olarak erken menopoz ve primer overyan yetmezlik, gonadotrpin uygulanmasına yetersiz overyan yanıt ile ilişkilidir. Burada da genetik kod ile dinlenme halindeki follikül rezervi arasındaki ilişki daha iyi anlaşılmaktadır.
Tubal hasarlanmaya neden olan pelvik enfeksiyonlar da poor response ile ilişkili bulunmuştur.
Benzer bir şekilde overyan endometrioması olan veya overyan kist nedeniyle overyan cerrahi uygulanan bayanlar da potansiyel poor responder’lardir. Kemoterapiye maruziyet ozellikle alkilleyici ajanlara maruz kalmak dinlenme safhasındaki overyan follikul rezervini azaltmakta ve primer overyan yetmezlik için değişen oranlarda risk oluşturmaktadır. Menstruel sikluslarin kısalması da POR riskini arttıran bir başka durum olabilir.
Ovarian rezerv testleri (ORT)
Yaş dışında birçok klinik parametre gonadotropinle stimülasyona verilen cevabı belirler. Bu parametreler bazal FSH, Inhibin B ,AFC overyan volüm, birkaç dinamik test ve son zamanlarda AMH.
İdeal overyan rezerv testi primordial folikül havuz büyüklüğünü (gerçek overyan rezerv) ölçmelidir ve oositlerin reprodüktif yeteneğini yansıtmalıdır. Primordial foliküllerin kalite ve kantitesini ölçmek zordur çünkü primordial folikülden antral foliküle geçiş 6-8 ay alır, Bu zaman boyunca gametlerin reprodüktif kompetansları ve foliküler steroidojenik aktivitesi gelişir. Aslında overyan rezerv testleri her menstrual sıklus başlangıcında FSH penceresinde bulunan toplanabilir antral folikullerın indirect ölçümüdür. Test sonuçları ve gerçek overyan rezerv arasındaki ilişki tam olarak bilinmemektedir, fakat muhtemelen kantitatif yönden iyi veya orta ve kalitatif olarak düşüktür.
Tekli veya çoklu testlerin bazal şartlardaki prediktif değerleri birçok araştırmada analiz edilmiştir. Tüm bu testlerde AFC ve AMH overyan cevabı belirlemede en sensitive ve spesifik testlerdir. Fakat en iyi overyan rezerv marker dahi en iyi cut-off değerlerinde %10-20 oranında yanlış pozitiflik oranına sahiptir. Herşeyin üstünde Broekmans ver arkadaşları limitli prediktif özellikleri nedeni ile overyan rezerv testlerinin mütevazi klinik kullanıma sahip olduğunu belirttiler. Ayrıca şu
hipotezi ürettiler: İlk IVF siklusu sırasında oluşan overyan cevap, overyan yanıt testini yansıtabilir.
Çeşitli kombine testlerin toplam tahmin doğruluğunu artırmak için, birçok çalışma yapılmıştır.
Zayıf cevabı tahmin ederken kombine testlerin tek teste göre gelişmiş olmadığı görüldü.(cohort çalışmalarının bir meta analizine göre) .Bu birçok testin overyan rezerv açısından benzer kantitatif ölçüme sahiptir.
Sonuç olarak overyan rezervi göstermede AMH ve AFC en güvenilir ve doğru belirteçler olarak görülmektedir. AMH ve AFC’nin zayıf cevabı göstermedeki toplam başarısı optimal olmamasına rağmen kabul edilebilirdir. Klinik pratikte kullanılan cut-off değerlerine göre tüm markerların detaylı tartışılması bu konsensusun alanı dışındadır ve okuyucular diğer detaylı değerlendirmelere refere edilmektedir.
AMH için en iyi cut-off değerleri 0.5-1.1 ng/ml arasındayken AFC için bu değerlr 5 ‘ten az veya 7’ den az aralığında değişebilmektedir. ORT ‘nin sonucu çiftler açısından çeşitli sonuçlar doğurabileceğinden, klinisyen yüksek spesifisiteye sahip olan uç cut-off değerlerinin tercih edildiğinin farkında olmalıdır (düşük sensitiviteye sahip olmasına rağmen). Pratik bakış açısından bakarsak ultrason ekipmanı nerdeyse dünyadaki bütün tıbbi ofislerde bulunduğu için klinisyen AFC’nin en çok kullanılan overyan rezerv merkezi olduğunu kabul etmelidir.
Önceki POR
Bu kritere bağlı problemler 2 seviyede sınıflandırılabilir. Tedavi sırasında POR’u tanımlamak için kullanılan parametre düşük overyan rezervli hastaları tanımlamak için kullanılan önceki POR’ların doğruluğu.
Tanımdan yola çıkarak POR teriminin gonadotropin stimülasyonu altında ultrasonda görülen büyüyen foliküllerin sayısı ile ilişkili olduğu söylenebilir. Fakat ölçümlerin alınması gereken günde yapılan over monitorizasyonunda ve ölçülmesi gereken foliküllerin çaplarında standardizasyon olmadığından toplanan oosit sayısı zayıf cevaplı hastalar için bir tanısal kriter olarak kullanılmaktadır. Fakat POR’u
tanımlamak için daha önce de rapor edildiği gibi toplanan oosit sayısı <3 ten <6 ya kadar değişebilir.
Dahası çoğu yazar ayrıca pik E2 ve kullanılan toplam gonadotropin miktarını göz önüne almaktadır.
Ayrıca birçok çalışmada POR tek bir siklusta tanımlanmıştır. Over stimulasyonuna bağlı tek bir POR epizodu dikkat çekici bir bulgu olabilir, ancak yüksek başlangıç dozlu FSH/HMG kullanıldığında kaybolabilir.
Klinik olarak zayıf cevaplı hastalarda ikinci siklusta da zayıf cevap olasılığı sadece %62.4 tür, Bu da bir önceki zayıf cevaplı hastaların en az 1/3’ü ileriki sikluslarda normal cevap vereceğinin göstergesidir. Toplanmış foliküllerin sayısı çeşitlilik gösterdiğinden ve bundan dolayı toplanan oosit sayısı değişkenlik gösterdiğinden toplanabilen foliküllerin kohortu siklustan siklusa değişkenlik gösterir. Bu klinikle ilişkili ultrasonda görülebilen antral foliküllerin intersiklus değişkenliğiyle bu durum açıkça gösterilebilir (toplanabilen foliküllerin havuzu). Toplanabilen foliküllerin kohortunun değişkenlik göstermesiyle ilgili muhtemel açıklama foliküler yıkım veya büyüme hızının siklik değişimleri olabilir. Bundan dolayı zayıf cevaplılarda overyan stimülasyon protokollerini araştırmak için çalışma planlarken bu yüksek intersiklus overyan cevap değişkenliği göz önüne alınmalıdır.
KONSENSUSA ULAŞMAK İÇİN METODOLOJİ:
Daha önceki paragraflarda tartışılanlara göre aşağıdaki konularda anlaşmaya varıldı.
1) POR’un risk faktörleri şu şekilde ifade edildi. ≥40 maternal yaş ve kalan folikül sayısını düşüren tüm genetik ve kazanılmış durumlar.
2) Günlük en az 150 IU FSH dozuna rağmen 3’ten az gelişen foliküle bağlı siklus iptali ve 4’ten az oosit eldesi. Oosit matürite parametreleri bu tanımda yer almamıştır. Kısıtlı bilimsel kanıta rağmen 4 oositlik cut-off noktası literatürde en sık kullanılan noktadır. Aynı tanım 2008 yılında Evian Annual Reproduction Grup tarafından benimsenmiştir. Bu kaydın amacı konvansiyonel ve hafif stimülasyonu açıkça ayırmaktır. Hafif bir IVF programı ile 4 ten az yumurta toplanması zayıf cevap olarak değerlendirilmemelidir.
3) Herhangi bir marker bize POR u tahmin etmede yardımcı olabilir. AFC ve AMH en iyi sensitivite ve spesifisiteye sahiptir fakat en iyi marker dahi %10-20 yanlış pozitiflik oranına sahiptir. Kullanılacak markerın seçilmesi şunlara göre olabilir. Ekipmanın uygunluğu, ayarlama, organizasyon ve hasta nedenli durumlar. Bazı durumlarda hastalar birden fazla markerla test edilebilir. Bu kayıtın amacı için (tanımlamada consensus) tek test yeterli görülmektedir. Gelecekte daha iyi performans gösteren tek bir test tercih edilebilir.
4) Her kriter (risk faktörleri, önceki siklus ve ORT) tek başına kullanılırsa bir kadının gerçekten POR olduğunu tanımlamada eksik doğruluk taşır. Her koşulda birden çok kriter aynı anda değerlendirilmelidir.
SONUÇLAR: POR tanımlaması
PCOS’taki diagnostik kriterlerde kullanılan mantıksal yaklaşımla POR’u tanımlamak için gerekli minimum kriterlerde konsensusa varılmıştır. Aşağıdaki 3 özellikten en az 2 si olacak.
1) Yüksek anne yaşı (≥40) veya POR için herhangi bir risk faktörü 2) Daha önce POR (≤3 oosit (konvansiyonel uyarım metoduyla))
3) Bir anormal overyan rezerv testi (örneğin AFC<5-7 folikül veya AMH <0.5-1.1ng/ml)
Maksimal stimülasyondan sonra oluşan 2 POR epizodlu bir hastada ileri anne yaşı ya da anormal ovaryan rezerv test olmadan hastayı zayıf over yanıtlı olarak tanımlamamıza yeterlidir.
Tanıma bağlı olarak POR terimi overyan yanıtı refere eder ve bundan dolayı POR’un tanısında bir uyarılmış siklus esansiyeldir. Fakat 40 yaşın üzerinde ve anormal ORT’i olan hastalar hem ileri yaş hem de azalmış overyan rezervi gösterebilecekleri ve overyan stimülasyon siklusuna zayıf yanıt göstereceklerebileceğinden dolayı zayıf overyan yanıtçı olarak sınıflandırılabilirler.
SONUÇ
POR’u tanımlamada birden fazla test kullanımı konusunda benzer yaklaşımlar geçmişte denendi. Sun
ve arkadaşları (2008) overyan rezervi belirlemede ardışık testlerin tek teste göre beklenen düşük cevabı teşhis etme şansını artırdığını gözlemledi. Fakat testin klinik performansı teşhis etmek istediğimiz hastalığın prevelansına göre değişebilir. Nitekim aynı testi genç hasta grubu (zayıf over cevabı için düşük prevelans) ve 40 yaş üstü hasta grubu (zayıf cevap için yüksek prevelans) için uyguladıklarında sırasıyla %27 ve 89 pozitif prediktif değer saptandı.
Bu yazıda belirtilen tanımlama bir bilimsel grup (ESHRE) tarafından POR’un tanımını basit ve tekrarlanabilir şekilde standardize etmek için ilk realistik girişimdir. Eğer gelecekteki çalışmalarda minimum kriterler standart bir şekilde adapte edilirse dizayn edilen herhangi bir bir protokol için daha homojen populasyonlar test edilecektir. Sonuç olarak POR un yapay tanımlamalarına bağlı bias I’i düşürerek sonuçları karşılaştırmak ve güvenilir sonuçlara ulaşmak mümkün olacak.
Standart bir tanımlama ayrıca POR un insidansını da doğru tahmin etmemize yardımcı olacak.
Sonuç olarak yazarlar bu çalışmanın amacının POR’luları sadece araştırma amaçlı tanımlamak gelecek deneme gruplarında homojen populasyonların test edilmesi ve zayıf prognozlu hastaların IVF programlarının dışında tutulmaması olduğunun altını çizmek gerekir. Son madde farklı ve tartışmalı;
ekonomik, etnik ve psikolojik açılardan değerlendirilmelidir. Kabul edilen her tanım prognozu tahmin etmede kesin değere sahip değildir. Çokça gösterilmiştir ki zayıf cevapçılar gebe kalabilir ve canlı çocuk doğurabilir. Özellikle genç zayıf cevapçılar yaşlılardan daha farklı bir prognoza sahiptir ve araştırılması sorgulanmalıdır.
