A novel ‘‘delayed start’’ protocol with gonadotropin-releasing hormone antagonist improves outcomes in poor responders
Hakan Cakmak, M.D., Nam D. Tran, M.D., Ph.D., A. Musa Zamah, M.D., Ph.D., Marcelle I.
Cedars, M.D.,and Mitchell P. Rosen, M.D.
Enstitü: Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences,University of California, San Francisco, California
Türkçe Başlık: GNRH antagonisti ile “gecikmeli başlangıç” protokolü kötü yanıtlı hastalarda sonuçları olumlu etkilemektedir
KISA ÖZET: Over yanıtı zayıf olan hastalarda daha senkronize folikül gelişimi için menstrüel siklusun başlangıcından itibaren 1 hafta süre ile antagonist uygulamasını takiben yapılan overyan stimulasyon ile daha fazla sayıda oosit elde edilebilmektedir
Amaç: Tedaviye kötü yanıt veren hastalarda, GNRH antagonisti ile oveyan uyarı başlangıcını geciktirmenin, sonuçlar üzerine etkisinin araştırılması
Çalışmanın ortamı: Akademik tıp merkezi
Hastalar: Geleneksel estrojen - antagonist IVF protokolüne olumsuz yanıt vermiş olup, gebe kalmamış otuz hasta
Müdahale: Gecikmeli başlanan antagonist protokolü (estrojen ile hazırlanmayı takiben erken folliküler fazda, ovaryan uyarı öncesi 7 gün boyunca GnRH antagonist tedavisi).
Sonuç belirteçleri:Toplanan dominant follikül ve matür oosit sayısı, fertilizasyon hızı
Bulgu(lar): Önceden uygulanan geleneksel estrojen ile hazırlayıcı antagonist döngüsüne [11/30 (%36,79] kıyaslandığında gecikmeli başlangıç protokolünde [21/30 (%70)] oosit toplanması için kriterlere uyan hasta sayısı anlamlı olarak daha fazla idi. Gecikmeli başlangıç protokolündeki baskın follikül sayısı geleneksel protokolle kıyaslandığında anlamlı olarak
daha fazla idi. Her iki protokolden sonra oosit toplanan hastalarda, geleneksel protokol ile kıyaslandığında, gecikmeli başlangıç protokolü sonrası daha kısa stimulasyon süresi, daha yüksek sayıda olgun oosit toplanması ve ICSI ile artmış fertilizasyon oranlarına neden oldu.
Gecikmeli başlangıç protokolü sonrasında% 9,8 lik bir implantasyon oranı ve %23,8 lik klinik gebelik oranı ile transfer edilen ortalama embriyo sayısı 2,8 ±1,4 idi.
Sonuç(lar):Tedaviye olumsuz yanıt veren hastalarda, gecikmeli başlangıç protokolü oosit gelişimine zarar vermeden follikül gelişimini arttırarak ve eşzamanlı follikül gelişimini sağlayarak, ovaryan yanıtı olumlu etkilemektedir.
Anahtar kelimeler: gecikmeli başlangıç, kötü yanıt veren hastalar, kontrollü ovaryan uyarı
IVF sikluslarında kontrollü overyan uyarının amacı birden fazla follikül toplamaktır.
Tedaviye olumsuz yanıt veren hastaların sayısı olumsuz yanıt tanımına bağlı olarak % 5,6 ile 35,1 arasında değişmektedir. Tanımlardan bağımsız olarak kontrollü overyan uyarıya kötü yanıtı olan hastalarda, normal yanıtı olan hastalar ile kıyaslandığında, daha yüksek iptal oranları, azalmış toplanan oosit sayısı, azalmış embryo sayısı ve daha düşük gebelik oranları ile sonuçlanmaktadır. Her ne kadar birçok protokol öne sürülmüşse de, şimdilik tedaviye kötü yanıt veren hastalarda pitüiter baskılama veya overyan uyarı veya adjuvan tedavinin rutin kullanımını desteklemek için yeterli kanıt bulunmamaktadır.
Azalmış over rezervini de içeren birçok faktör kötü over yanıtı ile ilişkilidir. Ancak;
intraoveryan faktörler veya gonadotropin reseptör regülasyonu da suboptimal over yanıtı ile ilişkili olabilecek faktörlerdir. Bunlara ek olarak, kötü yanıt veren hastalar, infertil hasta grubunda kısa foliküler faza sahip olan az sayıda kişiden oluşuyor olabilir.
Kontrollü overyan uyarı protokolleri kötü yanıt veren hastalarda luteal fazdaki erken foliküler seleksiyonunu minimalize etmek ve foliküler hormonal çevreyi optimize etmek ve antral folikül cevaplılığını arttırmak için dizayn edilmişlerdir. Geç luteal fazda GnRH agonisti ve doğum kontrol haplarının kullanımının amacı FSH yükselmesini suprese etmek ve bir sonraki prematüre dominant folikül seleksiyonu sağlamaktır. Ancak kötü over yanıtlı hastalarda GnRH agonisti veya doğum kontrol haplarıyla supresyon mevcut over rezervini daha da kötü etkileyebilir. İlk çalışmalar, GnRH antagonisti öncesi estrojen ön tedavisinin over yanıtını kötü etkilemeden endojen luteal FSH supresyonu sağladığını göstermiştir. Ancak, halen birçok hastada bu protokolde asenkronize foliküler büyüme izlenmektedir.
Bu çalışmada, östrojen ön tedavisi sonrası siklusu GnRH antagonistiyle 7 gün boyunca geciktirmenin endojen FSH’ı erken foliküler faz boyunca suprese edececeği ve daha çok sayıda FSH sensitif foliküle neden olacağı ve bu durumun foliküler büyümenin senkronize edimesini sağlayacağı hipotize edilmiştir. Bu hipotezi test etmek amacıyla, kötü yanıt veren hastalarda, GnRH antagonistiyle geciktirilmiş KOH siklüsları ile konvansiyonel ön estrojen antagonist siklüsları karşılaştırılmıştır.
Material –Metod
Çalışma Populasyonu
2011 Haziran ve 2013 Nisan arasında östrojen başlangıçlı GnRH antagonisti ile IVF siklüsü yapılan ve gebelik izlenmeyen ve bir sonraki siklüsda konvansiyonel protokoldan farklı olarak Şekil 1 de gösterildiği gibi siklüsün 2. Gününden itibaren 7 gün boyunca antagonist kullanılarak siklus geciktirilen hastalar çalışma popülasyonunu oluşturmaktadırlar. Over stimulasyonuna kötü yanıt veren hastalar Bologna kriterlerine göre kötü yanıt veren hastalar grubuna alınmıştır.
Primer Sonuç Belirteçleri
Gecikmiş konvansiyonel veya geç başlangıçlı over stimulasyon protokolü sonrasında elde edilen matur oosit sayısı (metafaz 2) primer sonuç belirtecidir. Sekonder sonuç belirteçleri ise hcg günündeki dominant folikül sayısı (>13 mm), toplanan oosit sayısı, oosit maturasyon oranı, oosit verimi (toplanan matur oosit sayısı/antral folikül sayısı), toplam gonadotropin dozları, over stimulasyonu için gerekli gün sayısı ve fertilizasyon oranıdır.
Bulgular
Hastaların demografik ve karakteristik özellikleri Tablo 1 de verilmiştir.
Oosit toplama kriterleri olan 13 mm den büyük en az 3 ve üzeri dominant folikülü olan hastalar, geç başlangıçlı protokolde anlamlı olarak daha yüksekti (21/30, %70 -11/30, %36.7).
Dominant folikül sayısı geç başlangıçlı siklusda konvansiyonel protokollü siklüslara göre istatistiksel olarak anlamlı olarak yüksekti (4.2±2.7vs 2.4±1.3). Yirmi bir hasta daha fazla, 5 hasta aynı sayıda, 4 hasta da daha az sayıda olmak üzere geç başlangıçlı protokolde konvansiyonel protokole göre dominant foliküle sahipti.Geç başlangıçlı protokoldeki hastalar konvansiyonel protokoldeki hastalara göre daha yüksek estrojen seviyesine sahipti.
Her iki grupta sadece 9 hastaya oosit toplama işlemi yapılabildiği için sadece bu hastalar karşılaştırılabilmiştir. Karşılaştırma sonrasında geciktirilmiş protokollü siklüslarda daha kısa overstimulasyon zamanı, daha az gonadotropin dozu, daha yüksek sayıda toplam ve matur oosit sayısı, daha yüksek oosit maturasyon oranı ve matür oosit verimi izlenmiştir.İstatistiksel olarak anlamlı olmasa bile daha yüksek fertilizasyon oranı geç başlangıçlı protokolde bulunmuştur.
Tartışma
Kötü yanıt veren hastalarda, oosit ve embryo sayısında artış sağlamak başarılı IVF siklüsleri için temel amaçtır. Bu çalışmada, estrojen tedavisi eklenmiş siklusları olan hastalara adetin 2.
Gününde başlanan antagonist tedavisiyle, siklusu geciktirirerek yeni bir tedavi protokolü uygulanmıştır. Bu çalışmada overyan stimulasyonu, GnRH antagonisti ile 7 gün geciktirmek daha çok senkronize folikül büyümesine, daha yüksek oosit verimine ve konvansiyonel protokole göre daha çok embryo transferi yapılabilmesine olanak sağlamıştır. Yeni yapılmış
randomize kontrollü bir çalışmada da, normal over yanıtlı kadınlarda, GnRH antagonisti ile tedaviyi 3 gün geciktirmek daha çok oosit elde edilmesine neden olmuştur ancak gebelik oranlarını etkilememiştir. Overyan stimulasyon siklüslarındaki folikullerde senkronizasyon problemleri oosit maturasyonlarındaki azalmayla sonuçlanmaktadır, bu da konsepsiyonu azaltmaktadır. Bu farklılığın azalmış overyan rezervi olan kadınlarda daha fazla görülmesi muhtemeldir.
Erken foliküler fazda endojen FSH’ın baskılanması foliküler gelişimi arttırmaktadır. GnRH antagonistleriyle yapılan down regülasyonlarda agonistlere göre overyan stimulasyon sikluslarının başlangıcında daha yüksek gonadotropin seviyeleri elde edilir. Sonuç olarak GnRH antagonistleri uygulanan sikluslarda FSH ın baskılanmaması ekzojen olarak verilen FSH dan önce birkaç tane folikül gelişimine sebep olabilir.
GnRH antagonistleriyle verilen östrojen ve kombine oral kontraseptifler (KOK) erken foliküler fazda endojen gonadotropin supresyonu sağlayabilirler. Erken foliküler fazda antagonist eklenmesi gecikmiş bir foliküler gelişime sebep olur ayrıca hızlı FSH supresyonu sağlayarak foliküler gelişimi arttırabilir. Ancak buna rağmen birçok kadında erken foliküler dönemde foliküler büyümede asenkronizasyon görülebilmektedir. Foliküler gelişimdeki bu heterojenite FSH’a karşı olan farklı foliküler sensitiviteye bağlı olabilir. Geç luteal fazda oluşan FSH artışı prematur dominant folikül seçimine sebep olabilir bu da estrojen başlangıçlı antagonist sikluslarıyla kısmen engellenebilir. Diğer taraftan farklı zamanlardaki folikül rekruitmentı farklı gelişim basamaklarında farklı FSH reseptörlerine sahip folikullere sebep olmaktadır.
Sonuç olarak, kötü over yanıtlı hastalarda, konvansiyonel protokol yerine, geç başlangıçlı protokol kullanmanın over yanıtını düzelttiği görülmektedir. Ayrıca geç başlangıçlı protokol
uniform foliküler büyüme, daha çok matur oosit elde edilmesi, daha fazla sayıda embryo transfer edilmesi ve daha iyi gebelik sonuçları ile beraberdir.
Şekil 1. Konvansiyonel ön estrojen kullanımlı antagonist tedavisi ve geç başlangıçlı ön estrojen kullanımlı antagonist tedavisi
hCGtrigger
Tablo 1 Hastaların demografik ve karakteristik özellikleri (n=30)
Yaş (yıl) 41.5 (34–44)
Vücut kitke indeksi (kg/m2) 22.6 (18.9–29.0) Etnisite
Beyaz Asya
20 (66.7%) 10 (33.3%)
Geçirilmiş gebelik 15 (50%)
Canlı doğum 5 (16.7%)
Antralfollikül sayısı 6 (3–11)
İnfertilite süresi (ay) 23.5 (8–60)
Önceki IVF siklüs 9 (30%)
Önceki IVF siklüs sayısı 1 (1–2)
İki KOH arası süre (ay) 4 (2–12)
Not: Değerler median (aralık) veya sayı(yüzde) şeklinde verilmiştir.
