Normal Sikluslu Kadınlarda Kontrollü Overyan Hiperstimulasyona Serum Anti Müllerian Hormon (AMH) Seviyelerinin FORT (Foliküler Output RaTE) ile Negatif
İlişkisi
Granüloza hücrelerinde üretilen bir peptid olan AMH’un fizyolojik rolünün sadece yetişkin kadınlara yönelik olduğu düşünülse de eldeki veriler bu glikoproteinin folikülogenezis üzerinde de regülatuar bir etkisinin olduğunu göstermektedir. Yetişkin kadında AMH’un preantral ve antral foliküler üzerinde FSH etkisinin sensivitesini inhibe edici rolü hakkındaki veriler yetersizdir. Siklusun 3. günündeki AMH ve FSH seviyeleri arasındaki negatif ilişki hakkında bildirilmiş gözlemler bu soruyu yanıtlamaya yeterince katkı sağlayamamaktadır. Çünkü her iki parametreyi etkileyen değişik faktörler mevcuttur (örneğin küçük antral folikül sayısı gibi). Bu konuda yardımcı olabilecek bir klinik model, hipofizer desensitizasyon ile KOH sırasında overlerin ekzojen FSH’a yanıtıdır. AMH’un antral foliküllerin FSH’a yanıtını azalttığı hipotezinin aksine yüksek AMH seviyeli kadınların KOH’a kuvvetli yanıt verdiği ayrıntılı bir şeklide gösterilmiştir (Seifer 2002; Hazout 2004; Fanchin 2005; La Marca 2007; Broer 2009). Overlerin KOH’a yanıtı antral folikülerin FSH’a olan sensitivitesi ile beraber antral folikül havuzunun tedavi öncesi büyüklüğüne de bağlıdır. Küçük antral folikül sayısı fazla olan kadınların az sayıda olanlara oranla daha fazla matür folikül ve fertilite yeteneği olan oosit üretme eğilimi bunu desteklemektedir. Fertilize oosit ve matür folikül sayıları ile AMH seviyeleri arasındaki kantitatif ilişki (Seifer 2002; Hazout 2004; Fanchin 2005; La Marca 2007; Broer 2009) sadece periferik AMH seviyeleri ve tedavi öncesi küçük antral folikül sayısı arasında kabul edilen pozitif ilişkiye bağlı olabilir (De Vet 2002; van Rooij 2002; Pigny 2003; Fanchin 2003, 2005) ve FSH tedavisine antral foliküllerin yanıt seviyesini açıklamayabilir.
Ekzojen FSH’a foliküllerin yanıtını değerlendirmek için, var olan FSH sensitive folikül havuzu ve FSH’a yanıt olarak pre-ovulatuvar olgunluğa erişen folikül sayısı arasındaki oran bu çalışmada Foliküler Output RaTe (FORT) olarak isimlendirilmiştir. Bu ölçütün avantajı tedavi öncesi küçük antral folikül sayısından bağımsız olması, aksine KOH sonunda elde edilen oosit ve matür folikül sayısı ile ilgili olmasıdır. Bu nedenle bu çalışma normal sikluslu kadınlarda FORT ile ifade edilen KOH siklusların etkinliği ile serum AMH seviyeleri arasındaki muhtemel pozitif ilişkiyi çalışmayı amaçlamıştır.
Çalışmada standardize FSH dozları ve GnRH agonistleri ile KOH yapılan hastaların siklusun 3. gününde serum AMH, östradiol (E2) ve FSH seviyeleri düzenli olarak ölçülmüştür. Toplam 162 hastanın hipofizer supresyonundan sonra, FSH
verilmesinden önce (küçük antral folikül 3-8 mm) ve hCG uygulandığı gün (dhCG;
preovulatuvar folikül: 16-22 mm) folikülleri sayılmıştır. Antral foliküllerin FSH yanıtı foliküler output RaTe (FORT) ile değerlendirilmiştir. FORT, dhCG preovulatuvar folikül sayısının x 100 / küçük antral folikül sayısı şeklinde hesaplanmıştır.
Tüm Populasyon ve KOH Karakteristiği:
KOH toplamda 3225±42 IU rekombinant FSH’a ihtiyaç gösterdi ve 12.1+0.1 günde sonlandı. Genel FORT, %47.5±%1.4 ( %9.1–%91.7) idi. Beklendiği üzere, serum AMH seviyeleri ile küçük antral (r= 0.59; p<0,0001) ve pre ovulatuvar folikül (r= 0.17;
p<0.04) sayıları arasında pozitif bir ilişki gözlenmiş. Siklüsün 3. gününde serum AMH seviyeleri ile FSH seviyeleri arasında zayıf fakat anlamlı negatif bir ilişki mevcut olduğu gözlenmiştir (r= - 0.16; p<0.04). Serum AMH seviyeleri ile yaş, BMI, KOH süresi veya rekombinant FSH’ın total dozu arasında herhangi bir ilişki tespit edilmemiştir. Serum FSH seviyeleri ile küçük antral folikül sayısı arasında, AMH’un aksine daha zayıf ilişki saptanmış (r= 0.17; p<0.04), fakat serum FSH seviyesi ile pre-ovulatuvar folikül sayısı arasında bir ilişki saptanmamıştır. Serum E2 seviyeleri ile folikül sayıları arasında herhangi bir durumda ilişki olmadığı gözlenmiştir.
AMH’lı Grupta Populasyon ve KOH Karakteristiği
Düşük AMH grubundaki kadınların orta ve yüksek AMH grubundakilere göre daha yaşlı olma eğilimi mevcut olsa da fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Çalışmada düşük ve yüksek AMH grubunda baseline folikül değerlerinde (3-8 mm) ve parelel olarak total rekombinant FSH dozu ile KOH süresinde anlamlı bir artış gözlendi. Diğer gruplarla kıyaslandığında düşük AMH grubunda pre ovulatuvar folikül değerleri daha düşük olma eğilimindeydi. FORT düşük AMH grubundan yüksek olanına doğru progresif ve anlamlı bir düşüş göstermiştir.
FORT Etkileyen Faktörler
FORT yaş, bazal E2 ve FSH seviyeleri veya BMI değerleri ile ilişkili değildi.
Bunun aksine FORT parametreleri serum AMH seviyeleri ile negatif olarak ve total rekombinant FSH dozu ve KOH süresi ile pozitif olarak ilişkilidir. Serum AMH seviyeleri ile FORT arasındaki ilişkinin bağımsızlığını ortaya koyabilmek için ilişkili diğer değişkenleri ayarlanarak regresyon analizi yapılmış. KOH süresi ve total rekombinant FSH dan bağımsız olarak baseline AMH değerlerinin anlamlı ve negatif olarak FORT ile ilişkide olduğu görülmüştür.
Çalışmada tedavi öncesi folikül sayıları ve dolaşımdaki AMH seviyeleri farklı olan hipofizer desentizasyon yapılmış, BMI kontrollü hastalarda benzer ve sürekli
rekombinant FSH dozlarının takibi yapılmıştır. Sadece pre-ovulatuvar olgunluğa erişen folikül sayısını hesaplamak yerine, FSH’a karşı folikül tepkisini ölçmek için FORT kullanılmıştır. Bu ölçüm yöntemi FSH’a duyarlı foliküllerin tedavi öncesi etkilerinden bağımsız olma avantajına sahiptir. Çalışmanın sonuçları, dolaşımdaki AMH düzeyleri ile FORT’un ilişkili olduğunu göstermiştir ve bu ilişkinin KOH süresi veya total rekombinant FSH dozu gibi diğer değişkenlerden bağımsız olduğu gösterilmiştir.
Bu tür parametre kullanımının bazı sınırlamaları olmaktadır. İlki, FORT’un KOH’a zayıf yanıt veren bir kısım hastada ve tedaviye devam edilemeyen (vakaların %9,5’i) hastalarda hesaplanamamasıdır. İkinci olarak, FORT hesaplamaları 3-8 mm boyutundaki küçük antral foliküllerin FSH’a yanıt verdiğini gösterse de foliküllerin boyutları nedeniyle FSH’a bağlı büyümelerinin arasında farklılıkların olabileceğidir (Fanchin 2005). Bu sınırlandırıcı etmenlerin üstesinden gelebilmek FSH’a yanıt veren her folikülün tek tek gelişiminin takip edilmesi gerekmektedir ki bu da aynı overde multipl büyüyen foliküllerin mevcudiyetinden dolayı mümkün değildir. Üçüncü bir sınırlama olarak, FORT dhCG’li bir ortamda 16-22 mm çapındaki foliküllerin sadece FSH’a efektif bir şekilde yanıt verebileceğini, küçük foliküllerin FSH’a karşı kısmi olarak yanıtsızlık gösterebileceği kabul edilmektedir. Fakat USG ile sayılamayan çok küçük foliküllerin de KOH başladıktan sonra FSH’a bağlı maturasyonuna başlayabileceği ve dhCG de orta boyutlara ulaşabileceği ihtimal dahilindedir. Hatta ileri bazı çalışmalar FORT parametresinin hesaplanması sırasında FORT değerinde yanılmalara neden olabilecek etmenleri ayıklamak için bir başka boyuttaki foliküller üzerinde yoğunlaşmaktadır.
FORT’un bilimsel katkısı ve geçerliliğini geliştirmek için tedavi öncesi folikül boyutlarına hiç bakmadan tespiti mümkün olan tüm foliküller çalışmaya alınmıştır ve overlerin KOH’a yanıtının mümkün olabileceği kadar homojenize etmeye çalışılmıştır.
Oldukça fazla yayın serum AMH seviyesi İVF-ET’in siklusunda elde edilen preovulatuvar folikül ve/veya oosit sayısı ile yansıtılmış olan overlerin KOH’a yanıt seviyesi ile ilişkilendirilmiştir (Seifer 2002; Hazout 2004; Fanchin 2005; La Marca 2007;
Broer 2009); çalışmada gözlemlenen AMH ile FORT arasındaki negatif ilişki bu verileri doğrulamamaktadır. Ayrıca baseline AMH seviyeleri ile 16-22 mm boyutundaki folikül sayısı arasında pozitif bir ilişkide gözlenmiştir. Küçük ve preovulatuvar foliküller ile serum AMH seviyeleri arasındaki korelasyon katsayısı ekzojen FSH’a efektif bir şekilde yanıt veren folikül yüzdesinin hastalar arasında farklılıklar gösterdiği ve AMH seviyelerinin bu yüzde ile ilişkili olduğu gerçeği ile uygunluk göstermektedir. KOH’un kendisi muhtemelen multifoliküler maturasyonun varlığı ve preovulatuvar foliküllerin
granüloza hücrelerinin AMH üretme kabiliyetlerindeki progresif kayıplar nedeniyle, AMH seviyelerini düşürebilmektedir (Fanchin 2003).
PCOS’lu kadınlar PCOS olmayan kadınlara nazaran 2-3 kat daha yüksek AMH seviyeleri göstermektedir (Pigny 2003; Piltonen 2005). AMH yüksekliği ile beraber olan PCOS hastalar ekzojen FSH’a aşırı cevap vermekte (Wang and Gemzell 1980) ve FSH’a çok duyarlı granüloza hücrelerine sahip olabilmektedir (Coffler 2003). PCOS’da büyüyen folikül sayısındaki fazlalık AMH’un başlangıç fazındaki foliküllerin gelişimini inhibe ettiği hipotezini (Durlinger 2002) desteklememektedir. PCOS’da primordial ve transizyonel foliküllerden AMH’un yetersiz olarak salındığı bildirilmiştir (Stubbs 2005).
Bu çalışmada FORT over veya foliküllerin sağlığı ile ilgili bir alternatif parametre sunmamaktadır. Yaş, bazal E2 ve FSH seviyelerinin FORT ile ilişkili olmaması overyan yaşlanma ile antral folikülerin FSH’a yanıt yeteneklerini anlamlı bir şekilde kaybetmediklerine işaret etmektedir. Yaşlı kadınlarda ovalutuar folikülogenezisin devam etmesine yardımcı olacak bir kompansatuar mekanizmanın varlığı ve bu süreçte AMH’un düşüşünün bir katkısı konusu açıklanmaya ve araştırılmaya ihtiyaç duymaktadır. Ayrıca çalışmanın verileri, yaşlı kadınlarda KOH’a overlerin zayıf yanıtının, her folikülün FSH’a sensivitesinin azalmasından çok özellikle var olan foliküler havuzun tükenmişliğine bağlı olabileceğini öne sürmektedir.
Yaş ile serum AMH seviyeleri arasında istatiksel olarak anlamlı negatif ilişki hem bu çalışmada hem de önceki klinik çalışmalarda tespit edilmiştir (Fanchin 2003).
Sonuç olarak bu çalışma, FORT ile ölçülebildiği kadarı ile, normal sikluslu kadınlarda, antral foliküllerin FSH’a yanıt yatkınlığının dolaşımdaki AMH seviyesi ile negatif ilişkili olduğunu göstermektedir. Karıştırıcı değişkenler yönünden kontrol edilmiş bu ilişki, AMH’un antral folikülerin FSH sensivitesini inhibe ettiğini ifade eden teoriyi desteklemektedir. Bununla beraber AMH’un folikül gelişimi ve FSH ilişkisi ile ilgili kesin rolünü ortaya koymak için klinik ve temel ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.
.
