Kanser Biyolojisine Genel Bakış

(1)

Kanser Biyolojisine Genel Bakış

(2)

• Organizma oluştuktan sonra bile bazı hücreler bölünme yeteneklerini kaybetmezler.

• Bu bölünme kabiliyeti hücrelerin morfogenezde rol almalarını ve organların hayat boyu idamesini sağlar.

• Bu yetenek yara iyileşmesine ya da görevini tamamlayan hücrelerin yeni hücreler ile değişmesine imkan sağlar

• Bu beceri tehklikeye de dönüşebilir ve kontrolsüz hücre büyümesine gidebilir.

Morfogenez: Embryonik gelişme sırasında şekilsel gelişimin oluşması

(3)

Tümör normal hücrelerden doğar

• 19. yy’ın ortalarında ve sonlarına doğru iki önemli gelişim bilgisi edinilmiştir;

– En kompleks organizmalar bile döllenmiş yumurtadan meydana gelir.

– Dokular hücrelerden oluşmuştur ve hücreler var

olan hücrelerin bölünmesi ile meydana gelir.

(4)

Tümör normal hücrelerden doğar

• Bu önemli bilgiler tümör gelişimini anlamanın temelini oluşturur.

• Eskiden tümörlerin hasta insandan gelen yabancı hücreler olduğu düşünülürdü.

• Histoloji sayesinde hücreleri ve dokuları mikroskop altında incelemek mümkün oldu ve tümörün de hücre grupları olduğu anlaşıldı.

• Kanıtlar gösterdi ki tümör hücreleri aslında normal hücrelerden gelişmektedir.

• 20. yy, tümör hücrelerinin bir araya gelme ve doğru mimariyi oluşturma yeteneğini kaybetmiş normal hücreler olduğunu kanıtlamakla geçti.

(5)

A) İnce barsağın ileum tabakasında meydana gelen adenokarsinom gelişimi

B) Süt kanalının ve normal epitel hücrelerin normal görüntüsü ve bu düzenin kaybolduğu IDC hücrelerinin görüntüsü

(6)

Tümör normal hücrelerden doğar

• Ancak tümör hücreleri seyahat edebilir. Orijinlerinden uzaklarda bulunabilir (Metastaz).

• Hücreyi takip edip primer kökeni bulmak mümkün: her ne kadar hücre morfolojisi değişse de köken aldıkları hücrelere halen benziyorlar.

• Histoloji bilimi sayesinde hangi dokudan köken aldığını bulmak mümkün.

• Metastatik tümör: ikincil tümör

(7)

A) Farede gelişen melanoma. Kolay bulunuyor çünkü koyu renkli B) Kolon kanseri olan bir hastanın

karaciğere metastaz yapmış tümörü. Portal vein sayesinde seyahat edebilen tümör hücreleri.

C) Beyine metastaz yapmış meme tümörü hücreleri

(8)

Tümör normal hücrelerden doğar

• Tümörler histopatoloji bilimi sayesinde çok geniş iki kategoriye ayrılmıştır:

– Benign: lokal büyüyen ve çevre hücreleri istila etmeyen tümörler

– Malin: çevre hücreleri istila eden ve metastatik

özellik gösteren tümörler.

(9)

Tümör normal hücrelerden doğar

– Benign: Pek çok tümör bu şekilde başlar ve genellikle eğer vital bir organa baskı yapmıyorsa sessiz ve zararsız beklerler.

– Ancak bazı benign tümörler hücre tipine göre fazla hormon salgılayarak vücutta hormonel dengesizliklere sebep olabilirler.

– Tiroid adenomaları: fazla tiroid salgılayarak hipertiroidiye sebep olabilirler ya da pituitary adenomalar sonucu fazla büyüme hormonu salgılanması sonucu akromegaliye kadar gidebilir.

– Kanserden ölümlerin büyük bir kısmı metastatik tümörler sebebiyle gerçekleşmektedir (%90).

(10)

Tümörler özelleşmiş hücre tiplerinden meydana gelir

• Epitel hücreler pek çok kanser türünün kökenini oluşturan hücrelerdir.

• Karsinoma: epitel kökenli kanserlere verilen ad.

• Kanserden ölümlerin %80’inden sorumlu olan kanser türü

• Gastrointestinal sistem: ağız, özafagus, mide, barsaklar

• Deri, meme, pankreas, akciğer, karaciğer, yumurtalık, rahim, prostat, mesane.

(11)

(12)

Karsinomalar da ikiye ayrılmaktadır. Koruyucu hücre katmanları oluşturanlar;

squamous hücre kanseri (deriyi ve ağız boşluğunu saran epitel hücreler gibi..) ve salgı yapan epitel hücreler: adenokarsinomlar (kolon, meme...)

(13)

• Epitel kökenli olmayan kanserler

– Bağ doku kanserleri: sarkomalar

– Kan kanserleri

(14)

(15)

(16)

(17)

Tümörler monoklonal mıdır polyklonal mıdır?

• Bir tümör hücresi tek bir anormalleşmiş normal hücreden mi birden fazla farklı normal hücreden mi çoğalır?

• Genetik olarak aynı yapıya sahip ise (somatik mutasyon ile oluşmuşsa) monoklonal.

• Genetik olarak farklı subpopulasyonlardan oluşuyorsa polyklonal.

(18)

(19)

Klonalite ile ilgili epigenetik bulgular

(20)

(21)

G6PD X kromozomu üzerinde taşınan bir gendir. X inaktivasyon durumuna göre dokularda bu geni iafde eden hücreler heterozigtluk gösterirler. G6PD geninin iki farklı allelik formu ısı inaktivasyonuna karşı farklı hassasiyetler gösterir. Heterozigot bir dokuda gerçekleştirlen hafif ısıtma rasistant olan ve olmayan hücreleri birbirinden kolayca ayırabilir. Burada ince bağırsak dokusu ile yapılan deney gözlenmektedir.

(22)

Tümörlerin hep monoklonal olduğu görülmektedir.

(23)

Kanser hücrelerinin değişen enerji metabolizmaları

• Kanser hücrelerinin enerji metabolizmalarının farklılaştığı ilk olarak 1924 yılında Otto Warburg tarafından öne

sürülmüştür.

• Normal hücreler aerobik koşullarda glikozu glikoliz ile pirüvata yıkarlar ve bu pirüvat mitokondride Krebs

döngüsünde karbondioksite yıkılır.

• Ancak hipoksi durumda, oksijen olmayan durumda, normal hücreler glikolizi kullanır ve piruvatı laktat’a

çevirir ve hücre dışına verir. Kanser hücrelerinde de durum hep böyle seyreder.

(24)

(25)

(26)

Kanser hücrelerinin değişen enerji metabolizmaları

• Kanser hücreleri glikozu verimli kullanmaz ve çok

miktarda glikoza ihtiyaç duyarlar.

(27)

Aerobik glikoliz ya da Warburg effect

M2 isoformu sadece hızlı bölünen hücrelerde, Embryonik kök hücrelerde ve kanser hücrelerinde

bulunuyor

GLUT1 ya da M2 engellendiğinde kanser hücrelerinin büyümelerinin yavaşladığı gözlenmiştir.

PK: Pyruvate kinase

(28)

• Kanser hücreleri glikozu verimli kullanmaz ve çok miktarda glikoza ihtiyaç duyarlar.

• Bu biyolojik süreç radyologlar tarafından

görüntüleme amaçlı kullanılan bir hedef haline gelmiştir.

• Hastaya radyoaktif işaretli glikoz vererek tümörü

tayin etmek için kullanılır.

(29)

(30)

Kanserin Epidemiyolojisi

(31)

• Kalıtım

• Çevre

• Hangisi daha belirleyici??

(32)

(33)

• Japonya’da mide kanseri çok sık görülse de Amerika’da yaşayan Japonlar ikinci

nesilden itibaren yaşadıkları ortama uyum sağlayarak benzer oranlarda kansere

yakalanıyorlar.

• Çevresel faktörler önemli.

(34)

(35)

(36)

(37)

Kimyasal karsinojen kullanarak indüklenen ilk tümör dokusu:

1915 yılında Katsusaburo

Yamagiwa tarafından tavşanın kulaklarına kimyasal karsinojen uygulayarak oluşturulan ilk tümör (katran kullanılarak).

(38)

Katranın içindeki karsinojen etkin maddelerin analizi gerçekleştirildi ve bu maddelerden bazılarının sigaranın içinde de olduğu bulundu.

(39)

(40)

(41)

(42)

(43)

Hallmarks of Cancer from Molecular Point of View

Kanserin Moleküler Özellikleri

(44)

(45)

Figure 1. The Hallmarks of CancerThis illustration encompasses the six hallmark capabilities originally proposed in our 2000 perspective. The past decade has witnessed remarkable progress toward understanding the mechanistic underpinnings of each hallmark.

Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013

Hücre ölümüne direnç

Anjiyogenezin teşvik edilmesi

Hücre bölünmesine sebep olan sinyallerin sürdürülmesi

Büyüme baskılayıcılardan kaçış

Invazyonun ve metastazın aktifleşmesi

Bölünme temelli ölümsüzlüğün sağlanması

(46)

(47)

Hücre bölünmesine sebep olan sinyallerin sürdürülmesi

• Kanser hücresinin en önemli özelliği: kronik bölünme ve çoğalma.

• Normal hücreler belirli ölçüde bölünür ve çoğalır. Hücre mimarisine zarar vermezler.

• Kanser hücreleri çoğalma özelliklerini nasıl devam ettirirler

– Büyüme faktörü ligandları üretirler ve reseptör ifadesini arttırırlar ve otokrin prolifertif stimulasyon sağlarlar

– Etraftaki normal hücreleri büyüme faktörleri salgılamaları için uyarırlar (mikroçevre)

– Büyüme faktörü reseptörlerinin ifadesini arttırırlar ya da ligand bağımsız GFR aktivasyonu özelliği kazanırlar. Bu özelliği reseptörün yapısını değiştirerek sağlarlar.

(48)

Hücre bölünmesine sebep olan sinyallerin sürdürülmesi

• Somatik mutasyonlar yeni downstream yolakları aktive eder

• Yüksek işlem kapasiteli teknikler tüm genom sekanslamalarını mümkün kılmış ve

kanserde var olan somatik mutasyonları ortaya çıkartmıştır. Melanomaların %40’ında B- Raf aktifleştirici mutasyon olduğu ve Map-K yolağının sürekli açık olduğu bildirilmiştir.

• Pek çok kanserde PI3-Kinase’ın katalitik domaininde meydana gelen mutasyon sebebiyle aktif Akt/PKB yolağı

• Proliferasyonu durduran negatif feedback mekanizmalarının bozulması

• PTEN mutasyonları ile fonksiyon kaybı olur ve PI3K aktif hale gelir ve tümörigenesis olur

• Ras mutasyonları Ras-GTPase’lerin aktivitesini bozar ve normalde durması gereken sinyal yolağı devamlı aktif olarak çalışır.

• mTOR kinaz yolağı hücre büyümesi ve metabolizmasının koordinatörüdür. mTOR aktif ise PI3K susar.

(49)

Hücre bölünmesine sebep olan sinyallerin sürdürülmesi

• Proliferatif sinyallerin fazlalığı hücresel senesens mekanizmasını tetikleyebilir.

• RAS, MYC ve RAF gibi onkogenlerin hücrede aşırı ifadesi hücrenin savunmaya geçip apoptoza ya da senesense girmesine sebep olur. Oysa daha az miktarda onkogen ifadesi hücreyi senesensten çıkartır ve çoğalmaya götürür. İfadenin miktarı önemli!!!

(50)

(51)

Büyüme baskılayıcılardan kaçış

• Kanser hücrelerinin hücre çoğalmasını baskılayan

sistemlerden yani tümör baskılayıcı (tumor suppressors) proteinlerin etkisinden kurtulması gerek.

• RB ve p53 çok önemli iki protein: hücre çoğalacak mı, senesense/apoptoza mı girecek kararını veren karar noktaları. (2. haftanın konusu)

• RB: hücre içi ya da dışı sinyalleri alarak hücrenin bölünüp bölünmeyeceğine karar verir

• p53 stres durumunda, DNA hasarı gibi, hücre normale dönene kadar bölünmeyi durdurur.

(52)

Büyüme baskılayıcılardan kaçış

• Hücreler arası kontakt hücre büyümesini baskılayan bir süreçtir ve bu duruma kontakt inhibisyonu denir.

• TGF-Beta hücre büyümesinde önemli rolü olan bir protein.

İleri derece tümörlerde hücre büyümesini baskılama görevi yön değiştirip EMT (epitelden mezenkimale geçiş)

sürecine geçişe sebep oluyor

(53)

(54)

Hücre ölümüne direnç

• Hücrenin kanserden doğal kaçış yöntemi: apoptoz.

• Apoptoz iki ayrı devreden oluşur: extrinsic ve intrinsic

• Kaspazlar sayesinde proteolitik bir süreç başlar ve hücre ölümü gerçekleşir.

• Tümör hücreleri apoptozdan kaçmak için farklı stratejiler geliştirir:

– En bilineni p53’ün etkisiz hale getirilmesidir

– Ya da anti-apoptotik düzenleyicilerin ifadesini arttırılar (Bcl-2, Bcl-X^L,proapoptotik genlerin ifadesini azaltırlar

(55)

(56)

Bölünme temelli ölümsüzlüğün sağlanması

• Normal hücrelerde hücre çoğalmasının önünde duran iki bariyer vardır:

– Senesens: Hücrenin bölünmeyi durdurduğu ama yaşamına devam ettiği durum

– Hücre ölümünün gerçekleştiği kriz durumu

• Telomerlerin kısalması mortal hücreler

• Telomerler kısalmazsa immortal hücreler

(57)

(58)

Anjiyogenez

• Kanser hücreleri de normal hücreler gibi besine ve enerjiye ihtiyaç duyarlar ve metabolik atık ve karbondiyoksit üretirler.

• Tümöre bağlı damarlaşma süreci bu gereksinimleri karşılamak için geliştirilmiştir.

• Normal hücrelerde damarlaşma süreci, vascularization, sessiz konumdadır ve yara veya mensturasyon gibi süreçlerde geçici olarak aktifleşir.

• Kanser hücrelerinde bu süreç hep aktif.

– Vascular endothelial growth factor (VEGF-A), inducer – Thrombospondin-1 (TSP-1), inhibtör

(59)

(60)

İnvazyonun ve metastazın aktifleşmesi

• Kanser hücrelerinde hücre-hücre bağlılığını sağlayan molekül E-Cadherin’in ortadan kaybolması

• E-cadherin’in ifadesinin fazla olması hücrelerin birarada durmasını ve invazyon ya da metastazın oluşmamasını sağlar.

• EMT invazyon ve metastazda çok önemli bir süreç. Epitel hücrelerin transforme olup farklı karaktere bürünmeleri, invazyon kabiliyeti kazanmaları ve apoptoza direnç

kazanmaları

(61)

Figure 2. Intracellular Signaling Networks Regulate the Operations of the Cancer CellAn elaborate integrated circuit operates within normal cells and is reprogrammed to regulate hallmark capabilities within cancer cells. Separate subcircuits, depicted here in ...

(62)

Figure 3. Emerging Hallmarks and Enabling CharacteristicsAn increasing body of research suggests that two additional hallmarks of cancer are involved in the pathogenesis of some and perhaps all cancers. One involves the capability to modify, or reprogram, cell...

(63)

Figure 6. Therapeutic Targeting of the Hallmarks of CancerDrugs that interfere with each of the acquired capabilities necessary for tumor growth and progression have been developed and are in clinical trials or in some cases approved for clinical use in treati...