ÖZET
Metronidazol anaerobik bakterilere ve birçok protozoona etkili bir 5-nitroimidazol bilefli¤idir. Genel olarak iyi tolere edilen bir ilaçt›r. Periferik nöropati ciddi fakat nadir görülen bir yan etkisidir. Bu yan etkinin görülmesi durumunda tedavi- nin hemen sonland›r›lmas› gerekmektedir.
Bu yaz›da akut miyeloid lösemi tan›s› ile izlenen ve vulvar apse nedeniyle verilen metronidazol tedavisi sonras› perife- rik nöropati geliflen bir olgu sunulmufltur.
Anahtar sözcükler: metronidazol, nöropati, yan etki
SUMMARY
Peripheral Neuropathy Due to Metronidazole Treatment
Metronidazole is one of the 5-nitroimidazole components, which is effective to anaerobic bacteria and many protozoa.
It is generally well tolerated. Peripheral neuropathy is one of its serious but rarely encountered side effect. If this side effect occurs, the drug must be quitted.
We reported here a case of the acute myeloid leukemia which was treated with metronidazole for vulvar abscess and developed peripheral neuropathy after treatment.
Keywords: metronidazole, neuropathy, side effect
G‹R‹fi
Metronidazol anaerobik bakterilere, Tri- chomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Blastocystis hominis ve Balantidium coli gibi protozoonlara etkili bir 5-nitroimidazol bi- lefli¤idir. Genel olarak iyi tolere edilen bir ilaçt›r.
En s›k görülen yan etkileri bulant›, epigastrik hassasiyet, ifltahs›zl›k, a¤›zda metalik tat gibi gastrointestinal flikayetlerdir. En ciddi yan etki- si sinir sistemi üzerine olan etkileridir. Bu etki- ler tedavi süresinin uzunlu¤u, ilac›n yüksek doz kullan›m› ya da her iki durumun birden varl›¤›
söz konusu oldu¤unda görülür. Sinir siste- mindeki yan etkilerinden olan periferik nöropa- ti oldukça nadirdir(2-4,9,10). Genellikle geri dö- nüflümlüdür fakat iyileflme periyodu uzun sü- rebilir. Di¤er sinir sistemindeki yan etkileri bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, senkop, vertigo, uyku bo- zuklu¤u, konfüzyon ve depresyondur(7). Anor- mal nörolojik semptom ve bulgular geliflti¤inde ilaç hemen kesilmelidir(10).
Bu yaz›da akut miyeloid lösemi olan bir hastada vulvar apse tedavisi için verilen metro- nidazol ile geliflen periferik nöropati tablosu su- nulmufltur.
METRON‹DAZOL TEDAV‹S‹NE BA⁄LI PER‹FER‹K NÖROPAT‹*
Hale TURAN *, Bahriye HORASANLI **, K›vanç fiEREFHANO⁄LU *, Gülhan KANAT ÜNLER ***, Funda T‹MURKAYNAK *, Hande ARSLAN *
*Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ANKARA
**Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, ANKARA
***Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA
Yaz›flma adresi: Hale Turan. Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi, Konya Uygulama ve Araflt›rma Merkezi, Hoca Cihan Mahallesi, Saray Caddesi No:1, Selçuklu/KONYA
Tel.: (0332) 257 06 06/2506, (0532) 718 12 38 e-posta: turanhale@yahoo.com
Al›nd›¤› tarih: 10.05.2007, revizyon kabulü: 29.05.2007
*13. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› (KL‹M‹K2007) Kongresi’nde sunulmufltur (14-18 Mart 2007, Antalya) ANKEM Derg 2007;21(2):98-100
98
OLGU
25 yafl›nda kad›n hasta atefl ve halsizlik ya- k›nmas› ile yat›r›ld›. Hastan›n iki y›l önce baflka bir merkezde alm›fl oldu¤u akut miyeloid löse- mi M4 tan›s› mevcuttu. Öyküsünde befl ay önce bu tan›yla kök hücre nakli yap›ld›¤›, iki ay önce yüksek doz sitozin arabinozid tedavisi verildi¤i ve tedavinin baflar›s›z oldu¤u ö¤renildi. Hasta- n›n özgeçmiflinde nöropatiye neden olabilecek metabolik bir durum ya da kronik bir hastal›k (diyabetes mellitus, kronik alkol kullan›m› ve renal yetmezlik) saptanmad›. Fizik muayenede atefl: 38.3°C, nab›z: 110 at›m/dakika, TA: 110/60 mmHg idi. Vulvada hiperemi ve ödem d›fl›nda di¤er sistem muayene bulgular› do¤ald›. Labo- ratuvar bulgular›ndan lökosit: 235,000/mm3, hemoglobin: 6.9 g/dL, trombosit: 52,000 K/µL idi. Periferik yaymas›nda % 100’e yak›n miye- loblast hücresi mevcuttu. Serum vitamin B12 düzeyi normaldi. AST: 37 U/L, ALT: 39 U/L normal de¤erlerdeydi. Hasta febril nötropeni kabul edilerek jinekolojik muayenesinde vulva bölgesinde saptanan apse de gözönüne al›na- rak, ampirik olarak sefepim (6 g/gün) ve metro- nidazol (2 g/gün) tedavisi baflland›. Apse dire- ne edildi ve al›nan kültüründe Proteus vulgaris üredi. Antibiyotik tedavisinin onuncu gününde yürüyememe flikayeti geliflen hasta nöroloji bö- lümüyle konsülte edildi. Detayl› nörolojik mu- ayenede motor gücü dört ekstremitede 4/5 ola- rak de¤erlendirildi. Duyu muayenesinde eldi- ven çorap tarz› hipoestezi saptand›. Derin ten- don refleksleri alt ekstremitede al›namad›, üst ekstremitede hipoaktifti. Elektrofizyolojik çal›fl- ma bulgular› alt ekstremitelerde duyusal ege- men ve hemen hemen saf aksonal ileri derecede a¤›r simetrik polinöropati tan›s› ile uyumluydu.
Aç›klayacak ek bir bulgu olmad›¤›ndan bu du- rumun metronidazol tedavisine ba¤l› olabilece-
¤i düflünülerek ilaç hemen kesildi. Nöroloji bö- lümünün önerisi ile nöropati için gabapentin te- davisi (3x600 mg tb) baflland›. Bu tedavinin üçüncü gününde flikayetinde azalma oldu, onuncu gününde yürümesi düzeldi. Hasta trombositopeniye ba¤l› kanama nedeniyle eksi- tus oldu; kontrol elektrofizyolojik çal›flma yap›- lamad›.
TARTIfiMA
Metronidazol yan etkileri oldukça az olan bir 5-nitroimidazol bilefli¤idir. En s›k görülen yan etkileri gastrointestinal sisteme iliflkin bu- lant›, kusma, a¤›zda metalik tat, glossit, stoma- tit, diyare ve nadiren psödomembranöz entero- kolittir. En ciddi yan etkisi ise nörolojik yan et- kilerdir. Bunlardan en önemlileri periferik nöro- pati, parestezi, ataksi, inkoordinasyon, bafl dön- mesi ve konvülsiyondur(10).
Literatürde metronidazol için bildirilen kümülatif nörotoksik doz 13.2-228 gram, nöro- lojik semptomlar›n geliflme süresi ise 11 gün ile 6 ay aras›nda de¤iflmektedir(1,9,11). Olgumuzda benzer flekilde tedavinin onuncu gününde ve 20 gram kümülatif dozda nörolojik yan etkinin olufltu¤u görülmüfltür. Metronidazole ba¤l› ge- liflen nöropatinin mekanizmas› bilinmemekte- dir fakat bir olgu sunumunda metronidazol kul- lan›m›na ba¤l› sinir iletim h›z›nda düflük ampli- tüd ve sural sinir biyopsisinde aksonal tipte sen- sorimotor nöropati gösterilmifltir(9). Literatürde akut bafllang›çl› ataksi, dizartri ve serebellar dentat nukleusta lezyonlar görülen iki olgu ta- n›mlanm›flt›r. Bu semptomlar›n serebral ve epi- dural apse nedeniyle verilen metronidazol teda- visinin yaklafl›k birinci ay›ndan sonra geri dö- nüflümlü olarak görüldü¤ü belirtilmektedir(13). Metronidazolün nöropatik yan etkisinin araflt›- r›ld›¤› bir baflka çal›flmada ise Crohn hastal›¤›
tan›s› alan yafllar› 12-22 aras›nda de¤iflen on üç çocuk hastaya 4-11 ay süren oral metronidazol tedavisi verilmifltir. Hastalar›n takibinde on bir çocukta sinir iletim h›z›n›n azald›¤›, duyusal pe- riferal nöropati ve anormal nörolojik bulgular›n oldu¤u görülmüfltür. Bu nedenle dokuz hastada tedavi kesilmifl, bu hastalar›n beflinde flifa, üçünde tama yak›n iyileflme görülürken, bir hastan›n periferik nöropati tablosunda de¤iflik- lik olmad›¤› saptanm›flt›r(4). Bu durum metroni- dazole ba¤l› nöropatinin uzun dönem tedavi sonras› kal›c› olabilece¤ini düflündürmektedir.
Metronidazolün santral sinir sistemine olan toksik etkileri ve periferik nöropati yan et- kisi nedeniyle karaci¤er disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlamas› yap›lmas› öneril- mektedir(8). Hastam›zda karaci¤er fonksiyon
Metronidazol tedavisine ba¤l› periferik nöropati
99
testlerinde bozulma olmad›¤›ndan yan etkinin yüksek doz ve tedavi süresinin uzamas› nede- niyle geliflti¤i düflünülmüfltür.
Hastada nöropatik a¤r› geliflti¤inde metro- nidazol tedavisi hemen kesilmifl ve gabapentin verilmifltir. Nöropatik a¤r› kavram› anatomik yap›, olas› etyoloji ve altta yatan olas› mekaniz- maya göre çeflitli flekillerde tan›mlanabilir. Nö- ropatik a¤r› terimi deri, kemik ve di¤er dokular- da oluflan veya devam eden bir hasara ba¤l› ola- rak a¤r› reseptörlerinin uyar›lmas› ile geliflen nosiseptif a¤r›dan farkl›d›r. Nöropatik a¤r› esa- sen nöral yap›lardaki lezyon veya bir disfonksi- yon sonucu ortaya ç›kmaktad›r(5). Hastada nö- ropatik yak›nmalar›n oluflmas›ndan ve elektro- fizyolojik olarak sensorimotor aksonal nöropati saptanmas›n›n ard›ndan, artralji ve miyaljisinin olmas› üzerine literatüre uyumlu flekilde gaba- pentin tedavisi bafllanm›flt›r(6,11). Gabapentin te- davisi sonras› hastan›n a¤r›lar›nda belirgin azal- ma gözlenmifltir.
Hastan›n daha önceden nöropatik yan et- kisi olan bir ilaç kullanmamas› ve metronidazol tedavisi öncesi nörolojik muayenesinin normal olmas›, nöropatik bir yak›nmas›n›n bulunma- mas› ve metronidazol tedavisinin kesilmesinin ard›ndan nöropati tablosunda gerileme olmas›
nedeniyle bu tablonun metronidazole ba¤l› ol- du¤u düflünülmüfltür. Klinikte s›k kullan›lan ve iyi tolere edilebilen bir ilaç olmas›na karfl›n, na- dir görülen nöropati yan etkisi kal›c› olabilece-
¤inden erken tan› ve tedavi önem kazanmakta- d›r.
KAYNAKLAR
1. Bradley WG, Karlsson IJ, Rassol CG: Metronida- zole neuropathy, Br Med J 1977;2(6087):610-1.
2. Coxon A, Pallis CA: Metronidazole neuropathy, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976;39(4):403-5.
3. De Facq P, Dereux JF: Peripheral neuropathies from metronidazole. A propos of 2 new cases, Presse Med 1984;13(30):1847-8.
4. Duffy LF, Daum F, Fisher SE et al: Peripheral neu- ropathy in Crohn’s disease patients treated with metronidazole, Gastroenterology 1985;88(3):681- 4.
5. Gorson KC, Schott C, Herman R, Ropper AH, Rand WM: Gabapentin in the treatment of painful polyneuropathy: a placebo controlled double blind, crossover trial, J Neurol Neurosurg Psychi- atry 1999;66(2):251-2.
6. Gupta BS, Baldwa S, Verma S, Gupta JB, Singhal A: Metronidazole induced neuropathy, Neurol India 2000;48(2):192-3.
7. Heaney CJ, Campeau NG, Lindell EP: MR ima- ging and diffusion-weighted imaging changes in metronidazole (Flagyl)-induced cerebellar toxi- city, AJNR Am J Neuroradiol 2003;24(8):1615-7.
8. Horlen CK, Seifert CF, Malouf CS: Toxic metroni- dazole-induced MRI changes, Ann Pharmacother 2000;34(11):1273-5.
9. Pais P, Balasubramaniam KR: Metronidazole-pe- ripheral neuropathy, J Assoc Physicians India 1982;30(12):918-9.
10. Salvatore M, Meyers B: Metronidazole, “Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Prac- tice of Infectious Diseases, 6. bask›” kitab›nda s.388-96, Churchill Livingstone, Philadelphia (2005).
11. Sarma GR, Kamath V: Acute painful peripheral neuropathy due to metronidazole, Neurol India 2005;53(3):372-3.
12. Takeuchi H, Yamada A, Touge T, Miki H, Nishio- ka M, Hashimoto S: Metronidazole neuropathy: a case report, Jpn J Psychiatry Neurol 1988;42(2):291-5.
13. Woodruff BK, Wijdicks MD, Marshall WF: Rever- sible metronidazole-induced lesions of cerebellar dentate nuclei, N Engl J Med 2002;346(1):68-9.
H. Turan ve ark.
100
