Allerjik göz hastal›klar› dünya nüfusunun %15- 2 0 ’sini etkilemektedir. Allerjik göz hastal›klar›; hafif mevsimsel allerjik konjonktivit ile a¤›r flekildeki vernal ve atopik keratokonjonktivit aras›nda çeflitli
flekillerde görülebilmektedir. Mevsimsel allerjik konjonktivit havadaki belirli antijenlere karfl› afl›r›
duyarl›l›k reaksiyonudur ve allerjik göz hastal›klar›- n›n %90’n›n› oluflturmaktad›r.[ 1 ]
KONJONKT‹V‹T TEDAV‹S‹NDEK‹ KISA VE UZUN SÜREL‹ ETK‹NL‹⁄‹*
SHORT TIME AND LONG TIME EFFICACY OF KETOTIFEN FUMARATE O.O25%
IN THE TREATMENT OF SEASONAL ALLERGIC CONJUNCTIVITIS
Bu çal›flmada %0.025’lik ketotifen fumarat›n mevsimsel allerjik konjonktivit tedavisinde etkinli¤inin araflt›r›lmas›
amaçland›. Çal›flmam›za alerjik konjonktiviti olan rasgele seçilen 30 hasta (9 erkek, 21 kad›n; ort. yafl 27.86 y›l; da-
¤›l›m 9–56) al›nd›. Prospektif olarak yap›lan çal›flmada ketotifen fumarat %0.025’in alerjik konjonktivit belirtileri ve muayene bulgular› üzerine etkinli¤i de¤erlendirildi. ‹laç günde iki kez topikal olarak uyguland›. Belirtiler ve mu- ayene bulgular› ketotifen fumarat %0.025 bafllanmadan ve baflland›ktan sonraki 1., 7. ve 21. günlerde derecelendi- rilerek de¤erlendirildi. Belirtilerden (hastalar sorgulanarak) kafl›nt› ve sulanma, muayene bulgular›ndan konjonktiva hiperemisi, konjonktiva kemozisi, kapak ödemi, mukus sekresyonu skorland›. Ketotifen fumarat %0.025 verilen 30 hastan›n 18’inde (%60) allerjik konjonktivite ba¤l› kafl›nt› ve sulanma flikâyetlerinin 1. günde h›zl› bir flekilde azal- d›¤›, 7. günde 22’sinde (%73) ve 21. günde 28’inde (%93) kafl›nt› ve sulanma flikâyetlerinin anlaml› flekilde azald›-
¤›, konjonktiva hiperemisi, kemozis, mukus sekresyonu ve kapak ödeminin azalarak ilac›n etkinli¤ini uzun süre de- vam ettirdi¤i saptand›. Ketotifen fumarat %0.025’in h›zl› etkisi ve uzun süreli rahatlama sa¤lamas› nedeniyle aler- jik konjonktivitte tercih edilebilir bir ilaç oldu¤u sonucuna var›ld›.
Anahtar Sözcükler: Konjonktivit, allerjik/tan›/ilaç tedavisi; ketotifen/dozaj.
It was aimed to assess the short time and long time efficacy of ketotifen fumarate 0.025% in the treatment of aller- gic conjunctivitis. 30 patients (9 males, 21 females; mean age 27.86 years; range 9 to 56 years) with seasonal aller- gic conjunctivitis were randomly included into this study. In this prospective study the efficacy of ketotifen fumarate 0.025% on allergic conjunctivitis symptoms and signs were evaluated. Treatment was given topically twice daily.
Ocular signs and symptoms were graded using a grading scale before ketotifen fumarate treatment and 1, 7, 21 day after treatment. Symptoms such as itching and tearing were assessed by asking the subjects, signs such as conjunc- tival hyperemia, conjunctival chemosis, eyelid swelling and mucus were graded by physical examination. Allergic conjunctivitis symptoms reduced rapidly on the 1st day after ketotifen fumarate 0.025% treatment in 18 of 30 patients (60%), reduced on the 7th day after treatment in 22 of 30 patients (73%) and reduced on the 21st day after treatment in 28 of 30 patients (93%) and conjunctival hyperemia, conjunctival chemosis, mucus, lid swelling decreased significantly after treatment and efficacy lasted long time. It is concluded that ketotifen fumarate is a favorable drug in seasonal allergic conjunctivitis with its rapid onset and long time action on releasing signs and symptoms.
Key Words:Conjunctivitis, allergic/diagnosis/drug therapy; ketotifen/dosage.
Özlen ÖZGÜR, Yelda ÖZKURT, Kurtulufl YILDIZ, Özgül KARACAN, Ömer Kamil DO⁄AN Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 1. Göz Klini¤i
*Bu çal›flma 38. Ulusal Oftalmoloji Kongresi’nde sözlü bildiri olarak sunulmufltur (9-13 Ekim 2004, Antalya).
Baflvuru tarihi: 10.1.2005 Kabul tarihi: 15.7.2005
‹letiflim: Dr. Özlen Özgür. Tepegöz Sok., No: 61 / 11, 34730 Çiftehavuzlar, ‹stanbul.
Tel: +90 - 216 - 441 39 00 / 1716 e-posta: ozlen74@yahoo.com
Ço¤unlukla selim bir seyir gösteren mevsimsel aller- jik konjonktivitte çeflitli tedavi seçenekleri vard›r.
‹laçs›z tedavi olarak öncelikle belirli bir allerjen var- sa allerjenden kaç›nma, bunun yan›nda so¤uk kom- pres ve suni gözyafl› düflünülebilir. Topikal ilaçlar ola- rak vazokonstriktörler, antihistaminikler, antihistami- nik/vazokonstriktör kombinasyonlar›, mast hücre sta- bilizatörleri, antihistaminik/mast hücre stabilizatör kombinasyonlar›, çok yönlü ajanlar (antihistaminik, mast hücre stabilizatörü, eozinofil inhibitörü), NSA- ID, kortikosteroidler uygulanabilir. Oral ve nazal an- tihistaminikler ve allerjen immünoterapi di¤er ek te- davi seçenekleridir. Bir benzosikloheptatiyofen deri- vesi olan ketotifen fumarat üç ayr› farmakolojik me- kanizma ile antiallerjik etki göstermektedir. Bunlar H1 histamin reseptör inhibisyonu, mast hücre stabili- zasyonu ve eozinofil kümelenmesinin engellenmesi- d i r.[ 2 ]
Bu çal›flmada çok yönlü bir ajan olan %0.025’lik ke- totifen fumarat›n (Zaditen Ophtha, Novartis Oph- thalmics AG) mevsimsel allerjik konjonktivit teda- visindeki etkinli¤inin araflt›rmas› amaçland›.
H A S T A L A R VE YÖNT E M
Mart 2004-May›s 2004 tarihleri aras›nda k l i n i ¤ i m i z e baflvuran, anamnez ve biyomikroskopik muayene bul- gular› ile mevsimsel allerjik konjonktivit tan›s› konan rasgele seçilmifl 30 hastan›n (9 erkek, 21 kad›n; ort.
yafl 27.86 y›l; da¤›l›m 9–56) 60 gözü prospektif çal›fl- ma kapsam›na al›nd›.
Belirtiler ve muayene bulgular›; tedaviden önce ve tedavi baflland›ktan sonraki 1., 7. ve 21. günlerde yap›lan kontrollerde derecelendirilerek de¤erlendi- rildi. Kafl›nt›, yaflarma, yanma-batma belirtileri sub- jektif olarak hastalar sorgulanarak derecelendirildi.
Muayene bulgular› olarak konjonktiva hiperemisi, konjonktiva kemozisi, kapak ödemi ve mukus sek- resyonu derecelendirildi.
Belirtilerin derecelendirilmesi;
Kafl›nt›; 0: Kafl›nt› yok; 1: Ara s›ra kafl›nt›; 2: Hafif sürekli kafl›nt› hissi; 3: Belirgin kafl›nt›; 4: Ovufltur- mak gereken sürekli kafl›nt›.
Yanma-batma; 0: Yanma-batma yok; 1: Hafif (hafif hissedilebilir); 2: Orta (rahats›z edecek kadar yan- ma-batma); 3: A¤›r (yo¤un yanma-batma); 4: Çok a¤›r (çok yo¤un).
Yaflarma; 0: Yaflarma yok; 1: Hafif (gözde ›slakl›k hissi); 2: Orta (bazen gözü kurulama gere¤i uyand›- ran sulanma); 3: A¤›r (yanaklardan akacak kadar yafl).
Muayene bulgular›n›n derecelendirilmesi;
Konjonktiva hiperemisi; 0: Hiperemi yok; 1: Hafif (baz› damarlar normalden daha belirgin); 2: Orta (di- late damarlar nedeniyle yayg›n k›rm›z› göz); 3: A ¤ › r (damarlar›n dilatasyonuna ba¤l› yo¤un k›rm›z› göz).
Konjonktiva kemozisi; 0: Kemozis yok; 1: Özellik- le limbusta kabar›k konjonktiva; 2: Konjonktivada balonlaflma.
Kapak ödemi; 0: Kapak ödemi yok; 1: Hafif (kapak- lar biraz flifl); 2: Orta (üst ve alt kapakta belirgin flifl- lik); 3: A¤›r (kapaklar flifllik nedeniyle kapal›).
Mukoid sekresyon; 1: Yok; 2: Var.
Hastalara %0.025’lik ketotifen fumarat›n 21 gün sü- resince ve günde iki kez topikal olarak damlat›lmas›
önerildi. Tedaviyi etkileyebilecek herhangi bir göz
4.00
3.00
2.00
1.00
0.00 Tedavi öncesi 1. gün 7. gün 21. gün
Zaman Kafl›nt›
2.33
1.40
0.93
0.33
Tedavi öncesi 1. gün Zaman
7. gün Yanma - Batma
4
2
1.1 0.70
0.37 3
2
1 0
21. gün
fiekil I. Kafl›nt› skorundaki azalma. fiekil II. Yanma-batma skorunda azalma.
hastal›¤› olan, topikal veya sistemik ilaç kullanan, son bir y›l içinde göz cerrahisi geçiren, göz içi bas›n- c› 21 mmHg’n›n üzerinde olan hastalar çal›flma kap- sam› d›fl›nda tutuldu.
B U L G U L A R
Ketotifen fumarat tedavisi uygulanan hastalar›n kli- nik belirti ve muayene bulgular›n›n tedaviden önce ve tedavinin 1., 7. ve 21. günlerinde elde edilen skor ortalamalar› fiekil 1-7’de gösterilmifltir. Tedavi önce- si 2.33 olan ortalama kafl›nt› skoru tedavinin 1. günü h›zl› bir flekilde 1.40’a geriledi. Yanma-batma skoru
tedavi öncesi 2 iken tedavinin 1. gününde yar› yar›ya bir azalma göstererek 21. günde 0.37’ye geriledi. Or- talama yaflarma skoru tedavi öncesi 1.33 olan de¤er- den tedavinin 21. günü 0.37’e geriledi. Hastalar›n hiçbirinde a¤›r derecede kapak ödemi ve kemozis yoktu. En önemli bulgu olan konjonktiva hiperemisi skoru tedavi öncesi olan 2.33 de¤erinden 1. haftada 1.1’e ve 21. haftada 0.87’ye geriledi. Mukus varl›¤›
veya yoklu¤u fleklinde skorlanan mukus tedavinin 7.
gününde tüm hastalarda kayboldu. Çal›flma sonunda tedavinin 1.,7. ve 21. günlerinde klinik olarak belir- gin iyileflme izlenmifltir (Tablo I).
fiekil III. Yaflarma skorunda azalma. fiekil IV. Kapak ödemi skorunda azalma.
fiekil V. Konjonktiva kemozisi skorunda azalma.
fiekil VII. Mukus sekresyonu skorunda azalma.
fiekil VI. Konjonktiva hiperemi skorunda azalma.
3.00
1.33
0.67 0.3
1.33 Tedavi öncesi 1. gün 7. gün
Zaman Yaflarma
21. gün 2.00
1.00
0.00
Tedavi öncesi 1. gün 7. gün Zaman 3
0.5 0.47
0.2 0.1
Kapak ödemi
2
1
0
21. gün
2
0.5 0.37
0.23 0.1
1
0
Tedavi öncesi
Konjonktiva kemozisi
1. gün Zaman
7. gün 21. gün
4.00
Konjonktiva hiperemisi
2.23
1.73
1.1 0.87
3.00
2.00 1.00
0.00
Tedavi öncesi 1. gün 7. gün Zaman
21. gün
2 Mukus
1.2
1.2 1 1
1
Tedavi öncesi 1. gün Zaman
7. gün 21. gün
Tablo I. Belirti ve bulgularda iyileflme (Hasta yüzdesi) 1. Gün (%) 7. Gün (%) 21. gün (%)
Kafl›nt› 60 73 93
Yaflarma 60 73 93
Yanma/batma 60 76.60 90
Hiperemi 53.30 80 86.60
Kemozis 37.69 61.53 84.61
Kapak ödemi 8.33 66.66 75
66.66 90 75
Mukus 83.30 100 100
T A RT I fiM A
Mevsimsel allerjik konjonktivitte en s›k rastlanan belirti ve bulgu kafl›nt› ve k›zar›kl›kt›r. Kapaklarda flifllik, sulanma, mukoid sekresyon di¤er s›k rastla- nan bulgulardand›r. Havadaki spesifik antijen göz- yafl› içinde çözünerek konjonktivaya geçmekte ve konjonktivadaki mast hücrelerinin yüzeyindeki IgE antikor çiftleri ile çapraz ba¤ yaparak mast hücrele- rinden, erken alerjik reaksiyonlara neden olan kim- yasal medyatörlerin a盤a ç›kmas›na neden olmakta- d›r. Mevsimsel allerjik konjonktivitin patofizyoloji- sinde tip 1 afl›r› duyarl›l›k reaksiyonu rol oynamak- tad›r. Mast hücre aktivasyonundan sonra histamin, araflidonik asit deriveleri ve kemotaktik maddeler gibi medyatörler a盤a ç›karken allerjik reaksiyonun geç faz›nda serotonin, heparin, C3, C3a, eozinofil kemotaktik faktör, prostoglandinler ve lökotrienler gibi sekonder iltihabi medyatörler sal›n›r.[3-8] Hista- min ve prostoglandinler gibi baz› medyatörler direkt olarak kan damarlar›n› ve sinirleri uyararak k›zar›k- l›k, kafl›nt›, ödem gibi belirti ve bulgulara neden olurken di¤erleri nötrofil, eozinofil ve makrofaj gibi doku hasar›ndan sorumlu enflamatuvar hücrelerin göçünü uyar›rlar. Geç fazda aktive olan eozinofiller- den eozinofilik majör proteinler, proteolitik enzim- ler, peroksidazlar ve histamin gibi medyatörler aç›-
¤a ç›kar.[9-11]
Çeflitli farmakolojik etkileri olan ketotifen fumarat bir benzosikloheptatiyofen derivesidir. A n t i a s t m a t i k / a n- tianaflaktik ilaç olarak uzun zamand›r bilinmektedir.
Ketotifen rölatif olarak seçici yar›flmas›z H1 hista- min reseptör antagonisti, mast hücre stabilizatörüdür ve mast hücrelerinden enflamatuvar medyatör sal›n›- m›n› inhibe etmektedir. Ayr›ca ketotifen mast hücre stabilizasyonundan ayr› olarak baz› farkl› mekaniz- malar ile eozinofiller üzerine etki etmektedir:
1) Direkt endotel üzerine etki ile eozinofil kümelen- mesinde anahtar rol oynayan hücresel adezyon mo- leküllerinin sentez ve ekspresyonunu inhibe etmek- te, 2) PAF üzerine antagonist etki, böylece eozinofil aktivasyonu ve kümelenmesini inhibe etmekte, 3) Eotaksin ve IL5 ile indüklenen eozinofil kemotak- sisi ve aktivasyonunu inhibe etmekte, 4) Eozinofil- ler üzerine direkt stabilizatör etki ile degranülasyon- lar›n› engellemektedir.[2,12,13]
Allerjen uygulanarak duyarl› hale getirilen hasta grubunda %0.025’lik ketotifen fumarat, kafl›nt› ve k›zar›kl›¤› gidermede, plaseboya göre h›zl›-etkili
bulunmufl ve ketotifen verildikten sekiz saat sonra allerjenle kar›fllaflt›klar›nda kafl›nt›, k›zar›kl›k, ke- mozis, sulanma, kapak ödemi bulgular›n›n azalt›l- mas› istatistiksel olarak anlaml› bulunmufltur.[14]Ke- totifen fumarat›n mevsimsel allerjik konjonktivitte- ki etkinli¤i konjonktival allerjen modelinde gösteril- mifl olmas›na ra¤men Gomes ve ark.[13] ile Grenier ve ark.n›n[15] yapt›klar› çal›flman›n sonuçlar›na göre ketotifenin etkisi klinik olarak desteklenmifltir. Bi- zim çal›flmam›zda mevsimsel allerjik konjonktiviti olan hastalarda ketotifenin belirti ve bulgular›
düzeltmedeki etkinli¤i araflt›r›ld›. Bunun gibi çevre- sel çal›flma plan› kullan›lan çal›flmalar çevresel fak- törlerden, allerjik mevsim, iklim de¤iflikliklerinden ve olgu de¤iflkenlerinden etkilenmektedir.[15] Çal›fl- mam›zda allerjik konjonktivit belirti ve bulgular›
ketotifen tedavisinden önce, tedavinin 1., 7. ve 21 günlerinde skorlanm›fl ve de¤erlerde anlaml› azalma saptanm›flt›r.
Granz ve ark.n›n[16]çal›flmas›nda mevsimsel ve pere- nial allerjik konjonktivit nedeniyle 22 ay boyunca takip edilen 311 hastan›n %98’inde ketotifen fuma- rat›n kafl›nt›, sulanma, k›zar›kl›k ve gözkapa¤› öde- mini etkili bir flekilde giderdi¤i ve sadece %1.6 ora- n›nda hastada kuru göz, bafl a¤r›s›, kapaklarda ya- p›flma, gözlerde rahats›zl›k gibi yan etkilere rastlan- d›¤› bildirilmifltir. Bizim çal›flmam›zda ketotifenin etkinli¤i en erken 1. günde araflt›r›lmaya bafllanm›fl, belirti ve bulgularda genel olarak %60 civar›nda iyi- leflme saptanm›fl ve bu oran 7. günde %79, 21. gün- de %90 oran›na ulaflm›flt›r. Sadece iki hastada dam- latma s›ras›nda yanma-batma flikâyeti bildirilmifltir ki bu iki hasta da çocuk hastalard›r.
Schoch’un[17] yapt›¤› bir çal›flmada ketotifen ve lo- doksamidin eozinofil infiltrasyonu üzerine etkisi al- lerjik konjonktivitli 30 domuz modeli üzerinde de-
¤erlendirilmifltir. Otuz domuza iflaretlenmifl eozino- filler venden enjekte edildikten sonra ketotifen ve lodoksamid uygulanan gözlerdeki radyoaktivite pla- sebo uygulanan gözlerdekine oranla %60 daha az bulunmufltur. Bu sonuçlara göre ketotifen ve lodok- samidin allerjik konjonktivit tedavisindeki etkinli¤i- nin eozinofiller üzerindeki inhibitör etkilerinden kaynakland›¤› sonucuna varm›fllard›r. Bunun da uzun süreli etkisini sürdürmesindeki önemli faktör oldu¤u düflünülmektedir.[17]Çal›flmam›z›n sonuçlar›- na göre günde iki kez topikal uygulanan ketotifen fumarat allerjik belirti ve bulgular› gidermede uzun süre etkinli¤ini sürdürmüfltür.
Crampton ve ark.n›n[18] 55 çocuk hastada yapt›klar›
allerjen yükleme çal›flmas›nda ketotifen dört hafta- l›k tedavi döneminde çocuk olgularda etkili ve gü- venilir bulunmufltur. Çal›flmam›zda yafllar› 9 ile 16 aras›nda de¤iflen toplam yedi çocuk hastaya ketoti- fen tedavisi üç hafta süreyle uygulanm›fl, sonuçlar etkili ve güvenli bulunmufltur. Sadece 9 ve 11 yafl›n- daki iki hastada damlatma s›ras›nda yanma ve batma flikâyeti bildirildi.
Sonuç olarak, %0.025’lik ketotifen fumarat oftalmik solüsyonu tedavinin 1., 7. ve 21. günlerinde yap›lan kontrollerde allerjik konjonktivit belirti ve bulgula- r›n›n iyilefltirilmesinde etkili bulunmufltur, kullan›m›
çocuk hastalarda dahi güvenlidir ve iyi tolere edil- mektedir.
K A Y N A K L A R
1. Abelson MB, Chapin MJ, Current and future topical treatments for ocular allergy. Comp Ophthalmol Update 2000;1:303-20.
2. Grant SM, Goa KL, Fitton A, Sorkin EM. Ketotifen. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders. Drugs 1990;40(3):412-48. [Erratum, Drugs 1991; 41(2):192.]
3. Allansmith MR. Immunology of the eye. In: Allansmith MR, editor. The eye and immunology. St. Louis: Mosby;
1982. p. 99-105.
4. Abelson MB, Chambers WA, Smith LM. Conjunctival allergen challenge. A clinical approach to studying aller- gic conjunctivitis. Arch Ophthalmol 1990;108(1):84-8.
5. Irani AM, Butrus SI, Tabbara KF, Schwartz LB. Human conjunctival mast cells: distribution of MCT and MCTC in vernal conjunctivitis and giant papillary conjunctivi- tis. J Allergy Clin Immunol 1990;86(1):34-40.
6. Özgen N, Ercan S, Saatçi O, Yulu¤ A, ‹rkeç M. Vernal konjonktivitli hastalarda gözyafl›nda LTC4 düzeyi. TOD XXIII. Ulusal Kong Bülteni; Adana: Çukurova Üniver- sitesi Bas›mevi; Cilt 1. 1989. s. 186-8.
7. Sat›c› A, Güzey M, O¤uz H, Gürler B, Do¤an Z.
Korneal tutulumlu vernal keratokonjonktivit tedavisinde lodoksamid ve sodyum kromoglikat›n klinik etkinlik- lerinin karfl›laflt›r›lmas›. Türkiye Klinikleri Oftalmoloji
Dergisi 1999;8(4):249-53.
8. Abelson MB, Udell IJ, Weston JH. Conjunctival eosinophils in compound 48/80 rabbit model. Arch Ophthalmol 1983;101(4):631-3.
9. Hann LE, Cornell-Bell AH, Marten-Ellis C, Allansmith MR. Conjunctival basophil hypersensitivity lesions in guinea pigs. Analysis of upper tarsal epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986;27(8):1255-60.
10. Rothenberg ME, Owen WF Jr, Stevens RL. Ocular aller- gy. Mast cells and eosinophils. Int Ophthalmol Clin 1988;28(4):267-74.
11. Greiner JV, Mundorf T, Dubiner H, Lonsdale J, Casey R, Parver L, et al. Efficacy and safety of ketotifen fumarate 0.025% in the conjunctival antigen challenge model of ocular allergic conjunctivitis. Am J Ophthalmol 2003;136(6):1097-105.
12. Kidd M, McKenzie SH, Steven I, Cooper C, Lanz R.
Australian Ketotifen Study Group. Efficacy and safety of ketotifen eye drops in the treatment of seasonal aller- gic conjunctivitis. Br J Ophthalmol 2003;87(10):1206- 11.
13. Gomes PJ, Welch DL, Abelson MB. Evaluation of the efficacy and safety of ketotifen fumarate in the allergen challenge model [ARVO Abstract]. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:S926. [Abstract 4926.]
14. Abelson MB. Comparison of the conjunctival allergen challenge model with the environmental model of aller- gic conjunctivitis. Acta Ophthalmol Scand Suppl 1999;(228):38-42.
15. Greiner JV, Michaelson C, McWhirter CL, Shams NB.
Single dose of ketotifen fumarate .025% vs 2 weeks of cromolyn sodium 4% for allergic conjunctivitis. Adv Ther 2002;19(4):185-93.
16. Granz M, Hubbard S, Koll E, Orfan N. Treatment of a l l e rgic conjunctivitis with ketotifen fumarate oph- thalmic solution 0.025%: a retrospective analysis in a clinical setting. Poster ACAAI, November 16-21, 2001.
17. Schoch C. Effects of ketotifen 0.025% and lodoxamide 0.1% on eosinophil infiltration into the guinea pig con- junctiva in a model of allergic conjunctivitis. J Ocul Pharmacol Ther 2003;19(2):153-9.
18. Abelson MB, Ferzola NJ, McWhirter CL, Crampton HJ.
Efficacy and safety of single-and multiple-dose keto- tifen fumarate 0.025% in pediatric population. Pediatr allergy Immunol 2004;15(6): 551-7.
