PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu

PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu

Gonadotropinler

Prof.Dr.Erol TAVMERGEN

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi Bilimsel Direktörü

Bornova-İZMİR

PCOS

 Üreme çağındaki kadınlarda görülen en önemli endokrin bozukluktur

 Kompleks, heterojen bir endokrin hastalıktır

 Prevelans %3-7 (Üreme çağındaki kadınlar)

 Prevelans ≈%20 (İnfertil kadınlar)

Asuncion et al.,2000;

Knochenhauer et al., 1998;

Dunaif et al.,1997

Ovulasyon Bozuklukları (WHO)

• Grup I: Hipogonadotopik-hipogonadizm (%10)

– FSH, LH, E2

– Prolaktin normal

• Grup II: Normogonadotropik, normoestrojenik

– PCOS (%80)

• Grup III: Hipergonadotropik, hipogonadizm

– Ovaryan Yetmezlik (%10) – FSH ve LH ; E2

• Grup IV: Hiperprolaktinemik (%10)

PCOS

Amenore

Infertilite

Hiperprolaktinemi Obesite

İnsülin dirençi

Akne

Menstrüel Disfonksiyon

Malignite Alopesi

Kalp Hastalığı

Hirsutizm

Erken gebelik kaybı Diabet

Hiperandrojenizm

Hiperinsülinemi

Anovulasyon Mekanizmaları

• Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72)

• Insülin rezistansı (HOMA index>2.7)

(Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL) x fasting insulin (U/ml) x 0.055/22.5 )

• Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2)

• Hiperandrojenemi (FAI>12)

(Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x 3.47 x 100/SHBG (nmol/L).

• İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler

PKOS’un tedavisinde amaçlar

1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak

2.Endometriumu karşılanmamış östrojenden korumak

3.Normal vücut ağırlığını sağlamak

4.Kardiovasküler hastalık riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak

6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek

Ovulasyon İndüksiyonu Prensipleri

• Amaç yeteri sayıda foliküler maturasyon sağlamak

• En ucuz tedavi ajanlarından, pahalılara geçmek, lüzumsuz yüksek doz ajan

kullanmamak

• Monitorizasyonu iyi yapmak

• Hiperstimülasyonu engellemek

• Çoğul gebeliği önlemek

• Tedavi sonunda sağlıklı

bebeğin aileye teslimini

sağlamak

Ovulasyon İndüksiyonu Koşulları

• Amenore ve anovulasyon nedenleri araştırılmalıdır

• Temel infertilite incelemeleri tamamlanmış olmalı

– Spermiogram: Sayı, morfoloji, hareketlilik, vitalite, HOS, MAR test

– PKT

– Tubal inceleme, uterin kavitenin durumu: HSG

Pelviskopi, Histeroskopi, HSS

– Şüpheli durumlarda endometrial biopsi (tbc?, endometrial hiperplazi-atipi)

– Servikal-vaginal smear – Memelerin kontrolu

• BMI düzeltilmesi (normal  18-25)

PCOS’da Ovulasyon Sağlama Stratejileri

I. BMI yüksek ise kilo kaybı II. Klomifen sitrat kullanımı III. Gonadotropinler

IV. İnsulin sensitize edici ajan

I. İnsülin sensitize edici ajan+CC

II. İnsülin sensitize edici ajan+Gonadotropin

V. Aromataz inhibitörleri VI. Ovaryan cerrahi

VII. IVF

Kim LH, Taylor AE, Barbieri RL. Fertil Steril 73: 1097-8, 2000

Tedavi Seçenekleri

İnsülin rezistansını düzeltmek:

• Zayıflama:

Başlangıç kilosunun %5’i kadar kilo kaybı dolaşımdaki androjenlerin düşmesine ve spontan menslerin başlaması için yeterlidir (Franks, Kiddy, Kent).

• Egzersizin tek başına yeterli olmadığı ancak diyet ile birlikte etkili olduğu bildirilmektedir (^Kent).

Kilo kaybı Kilo kaybı

İnsülin seviyesi azalır,

Androjen seviyesi azalır,

SHBG artar,

Over fonksiyonları düzelir,

Menstruel bozukluklarda iyileşme görülür

Eur J Obstet Gynecol & Rep Biol 2005

Ovulasyon indüksiyonu

Birinci basamak tedavi:

Birinci basamak tedavi:

A. SERM:

A. SERM:

-Klomifen Sitrat (CC) -Klomifen Sitrat (CC) -Tamoksifen

-Tamoksifen

B.Aromataz inh.:

B.Aromataz inh.:

- LetrozoleLetrozole - AnastrozoleAnastrozole

GONADOTROPİNLERLE

OVULASYON İNDÜKSİYONU

Gonadotropin tedavisini etkileyen faktörler

• Obesite

– Gonadotropin dozu

WMD:771 IU (95% CI: 700±842)

– Siklus iptali

OR:1.86 (95% CI: 1.13±3.06)

– Ovulasyon oranı

OR: 0.44 (95% CI: 0.31±0.61)

– Abortus riski

OR:3.05 (95% CI: 1.45±6.44)

• Hiperinsülinemi

– Gonadotropin dozu

WMD:351 IU (95% CI: 73±630)

– Gebelik

OR of 0.29 (95% CI: 0.10±0.80)

Mulders AG. Et al Hum Reprod update, 2003

Yaş: OR = 0.91 (95% CI: 0.84–0.98), P = 0.015) İnfertilite süresi: OR = 0.71 (95% CI:0.56–0.91), P=0.007) Bazal FSH: OR = 0.83 (95% CI: 0.69–0.99), P=0.034) Menstrual pattern (P = 0.022)

• Konvansiyonel (Gemzel, 1966)

• Kronik Düşük Doz

– Low dose step-up Kamrawa, 1982 – Step-down Mizunuma,1991

– Sequential(Ardışık) Hugues, 1996

GONADOTROPİN TEDAVİSİ

% % Gebelik/siklus

Gebelik/siklus 17-23 17-23 Çoğul gebelik

Çoğul gebelik 23-28 23-28 Abortus

Abortus 17-28 17-28 OHSS

OHSS

9 9

150 IU /g 150 IU /g

KONVANSİYONEL PROTOKOL

225 IU /g225 IU /g 300300 IU /g IU /g

23-28

23-28

1 14 21 28 35

37.5-50-75 IU /d

LOW-DOSE STEP UP (Kronik Düşük Doz Basamakvari Yükselme) PROTOKOL

Ovulatuar siklus 810 (% 73 )

Monoovulatuar siklus 585 (% 72 )

Gebelik 129 (% 48 )

Çoğul gebelik 7 (% 5 )

Kronik düşük-doz step up

• En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69)

• Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45)

• Çoğul gebelik oranı ~ % 6

• OHSS % 0.14

Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001

Low dose step down

150 IU/day

112.5 IU/day

75 IU/day

D1-4 >10 mm follicle (+)

+3 days

hCG

Van Santbrink & Fauser, 1997

STEP DOWN

• DOMİNANT FOLİKÜL FAZLA FSH

OLMADAN DA GELİŞİR. DİĞERLERİ ATREZİYE UĞRAR.

• KOHORTTAKİ TOPLAM FOLİKÜL SAYISINI AZALTIR.

• DOĞAL MENSTRUEL SİKLUSA

BENZER

Ovulasyon 89 79

Monofollikül 27 70

Geb / siklus 17-23 21

Çoğul geb. 23-28 12

Abortus 17-28 21

OHSS 9 2.8 Sagle et al, 1991, Multicenter Study, Hum Reprod, 1993, Homburg et al, 1995. Sagle et al, 1991, Multicenter Study, Hum Reprod, 1993, Homburg et al, 1995.

KONVANSİYONEL- LDSU KONVANSİYONEL- LDSU

Monofollikül 27 70

Çoğul gebelik 23-28 12

Çoğul gebelik 23-28 12 OHSS 9 2.8 OHSS 9 2.8

Siklus İptalini Gerektiren Durumlar

Kesin olarak belirlenmiş kriterler yok;

• E2 > 1000 pg/ml

• 2’den çok > 16mm folikül

• Dominant follikül (> 16 mm’lik ) yoksa

• Prematür luteinizasyon

– (LH>10IU/mL; progesteron>1.5ng)

Gonadotropinler -PCOS

 Başlangıç dozu 37.5 - 50 IU/gündür

 1. siklus için 14 günlük sabit doz ile aşırı

uyarılma önlenir

 Doz artışları FSH dozunun %50’sini geçmemelidir.

 Tedavi süresi 6 siklusu geçmemelidir.

 Komplikasyonları (OHSS ve çoğul gebelik) azaltmak için sıkı monitörizasyon gerekir.

 Tedavi öncesinde hasta ile siklus iptali olasılığı hk

anlaşılmalıdır

 Günümüzde tüm çoğul gebelikleri ve OHSS’i

önlemek mümkün değildir

 Ov ind’da GnRH-a eklemekle OHSS, çoğul gebelik riski azalmaz iken maliyet artar ve gebelik oranları artırılamaz

Consensus on infertility treatment related to PCOS Hum Reprod 2008

1. seçenek: FSH vs CC

Toplam 3 siklusa kadar

1)CC: 50-150mg /gün 5gün

2)Rec FSH: başlangıç dozu 50IU/gün Doz artışları 25 IU

hCG: folikül çapı ≥ 17mm Siklus iptali: ≥3 15mm folikül hCG günü ve ertesi gün coitus

Üriner vs Rec FSH

COH +IUI’da GnRH Analogları

• PCOS’da bazal LH’yı baskılar.

– Abortus (?)

• Erken luteinizayonu engeller.

• Foliküler

senkronizasyonu sağlar.

• Tedavi süresi uzar.

• Gonadotropin dozu artar.

• Maliyet artar.

• OHSS, çoğul gebelik riski artar.

Avantajları Dezavantajları

Ovulasyon indüksiyonunda GnRH Analogları önerilmez!

COH’da GnRH Agonist

Gebelik Oranları Hiperstimülasyon

Nugent et al Cochrane 2000

COH+IUI’da GnRH Antagonistleri

Allegra A et al Hum Reprod, 2007

Siklus FSH +

Antagonist (n=114)

FSH (n=158)

P

rFSH süresi 9.2 9,7 NS

Folikül>16mm 3.08 3.02 NS

Antagonist 3.5 gün 0 gün -

Erken

luteinizasyon %1.4 %10.4 <0.001

Kümülatif

gebelik %53.8 %30.8 <0.05

Erken luteinizasyon saptanan hastaların hiç birinde gebelik elde edilmemiş

Metformin- Gonadotropinlerle Kombine Kullanımı

Gebelik

Canlı Doğum

OHSS

Costello MF. et al. Hum Reprod 2006

IUI vs TI

IUI vs TI

PCOS’DA KOH’A IUI eklemenin faydası yok

Sonuçlar

PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır.

Medikal tedavinin ilk basamağı CC.

CC rezistan olgularda Aromataz inhibitörleri kullanılabilinir.

Metformin insülin rezistansı olanlarda adjuvan olarak etkilidir.

Sonuçlar

 İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır. Low dose step -up gonadotropin rejimleri konvansiyonel step -up ve step down rejimlerine tercih edilmelidir.

 GnRHant erken luteinizasyonu engelleyip gebelik oranlarını olumlu yönde etkileyebilir.

 4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadı ise tedavinin devamında YÜT’lerine geçilmelidir.

 LOD son yıllarda başarılı sonuçlar veren bir diğer

alternatif yöntemdir.