PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde Güncel DurumPCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde Güncel Durum

PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde

Güncel Durum

PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde

Güncel Durum

Prof. Dr. Cavidan Gülerman Prof. Dr. Cavidan Gülerman

PCOS

23 Şubat 2014- İstanbul

Üreme Tıbbı Derneği

PCOS

23 Şubat 2014- İstanbul

Üreme Tıbbı Derneği

PCOS’lu infertil hastaların gebelik sonuçlarını iyileştirmeye yönelik

modifiye edilebilir faktörler:

PCOS’lu infertil hastaların gebelik sonuçlarını iyileştirmeye yönelik

modifiye edilebilir faktörler:

1- Hiperandrojenizm 2- İnsülin Rezistansı

3- Vücut ağırlığı 1- Hiperandrojenizm 2- İnsülin Rezistansı

3- Vücut ağırlığı

İnsülin Rezistansının (İR) Tanımı İnsülin Rezistansının (İR) Tanımı

●

oluşturamaması durumudur.

●

●

oluşturamaması durumudur.

●

Moller ve Flier. NEJM, 1991 Karaciğer

Karaciğer KasKas

Pankreas Pankreas

İnsülin İnsülin

Artmış Artmış Hepatik

Glukoz Üretimi Hepatik Glukoz Üretimi

Glukoz kullanımı

Glukoz kullanımı

PCOS’ta İR Prevalansı PCOS’ta İR Prevalansı

● PCOS hastalarının yaklaşık %40-70’inde 40 yaşından önce insülin rezistansı ve/veya hiperinsülinemi olduğu kabul edilmektedir.

● Obez hastalarda hiperinsülinemi daha sıktır(%70-80)

● %7-10 unda Tip 2 DM bulunur

● PCOS hastalarının yaklaşık %40-70’inde 40 yaşından önce insülin rezistansı ve/veya hiperinsülinemi olduğu kabul edilmektedir.

● Obez hastalarda hiperinsülinemi daha sıktır(%70-80)

● %7-10 unda Tip 2 DM bulunur

Dunaiff, 1989,

Ehrmann,1999 ,Diabetes Care

PCOS – İR Göstergesi Olabilecek Tetkikler

PCOS – İR Göstergesi Olabilecek Tetkikler

● Anamnez

Aile hikayesi

DM / Prematüre KVH için aile hikayesi

● Muayene

BMI

Bel çevresi > 88 cm Acantosis nigricans Kan basıncı

● Lab

SHBG

OGTT, AKŞ, İnsülin Açlık lipid profili

● Anamnez

Aile hikayesi

DM / Prematüre KVH için aile hikayesi

● Muayene

BMI

Bel çevresi > 88 cm Acantosis nigricans Kan basıncı

● Lab

SHBG

OGTT, AKŞ, İnsülin

Açlık lipid profili

Acantosis nigricans:

IR Semptomu Acantosis nigricans:

IR Semptomu

İnsülin rezistansını belirlemek için basit bir yol var mıdır?

İnsülin rezistansını belirlemek için basit bir yol var mıdır?

Klinikte insülin rezistansı belirlenmesi için rutin tarama önerilmemektedir.

Klinikte insülin rezistansı belirlenmesi için rutin tarama önerilmemektedir.

Speroff, 2010

İnsülin Duyarlılığının Değerlendirilmesi İnsülin Duyarlılığının Değerlendirilmesi

● Minimal

Açlık glukoz / insülin oranı

• Homeostatik modeller: HOMA, QUICKI

● Minimal

Açlık glukoz / insülin oranı

• Homeostatik modeller: HOMA, QUICKI

HOMA-IR =

HOMA-IR = Açlık serum insülini (IU/ml) x Açlık serum glukoz (mmol/L)Açlık serum insülini (IU/ml) x Açlık serum glukoz (mmol/L) 22,522,5

HOMA-IR =

HOMA-IR = Açlık serum insülini (IU/ml) x Açlık serum glukoz (mg/dl)Açlık serum insülini (IU/ml) x Açlık serum glukoz (mg/dl) 405405

3,2-3,9  İR 3,2-3,9  İR

Açlık insülin seviyeleri Açlık insülin seviyeleri

4,5  İR 4,5  İR

20-30 IU/ml  İR 20-30 IU/ml  İR

SHBG seviyeleri

SHBG seviyeleri ^{ İR İR}

● Orta

OGTT

● Orta

OGTT

● Kompleks

Euglisemik test

FSIGT – Frequently sampled intravenous glucose tolerance test

● Kompleks

Euglisemik test

FSIGT – Frequently sampled intravenous glucose tolerance test

Speroff, 2010

OGTT – Yorum OGTT – Yorum

Glukoz ve insülin ölçümleri, İR’nin tanısında en kullanışlı ölçümlerdir.

Glukoz ve insülin ölçümleri, İR’nin tanısında en kullanışlı ölçümlerdir.

Yorum 2 saatlik glukoz 2 saatlik insülin

Normal <140 mg/dl

Bozulmuş glukoz toleransı 140-199 mg/dl

DM ≥200 mg/dl

Normal <80-100 U/ml

İnsülin rezistansı >80-100 U/ml

Ciddi insülin rezistansı >300 U/ml

Speroff, 2010

PCOS - Hiperinsülinemi ve Androjen Fazlalığı PCOS - Hiperinsülinemi ve Androjen Fazlalığı

LH LH P450c17 P450c17 Androjenler Androjenler

İnsülin

İnsülin SHBG SHBG Free T Free T

Androjen fazlalığı

Androjen fazlalığı DHT DHT

● İnsülin LH’nın stimüle ettiği androjen üretimini artırır.

● KC’de SHBG sentezini azaltır, free androjenler artar.

● Adipoz dokuda hiperinsülinemi estrojenleri (estron) artırır (estron  androjen)

● İnsülin LH’nın stimüle ettiği androjen üretimini artırır.

● KC’de SHBG sentezini azaltır, free androjenler artar.

● Adipoz dokuda hiperinsülinemi estrojenleri (estron) artırır (estron  androjen)

McCartney, 2007; Franks, 2008; Homburg, 2009

•Hiperinsülinemi;

* Prematüre folikül luteinizasyonunu

*Hücre proliferasyonunu

*Folikül gelişimini durdurur

•Hiperinsülinemi;

* Prematüre folikül luteinizasyonunu

*Hücre proliferasyonunu

*Folikül gelişimini durdurur Hipotez: İnsülin duyarlaştırıcı

ajanlar PCOS’taki insülin

seviyelerini düşürerek tedavide etkili olabilir.

Hipotez: İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar PCOS’taki insülin

seviyelerini düşürerek tedavide

etkili olabilir.

İnsülin Rezistansının Önlenmesinde Farmakolojik Tedavi

İnsülin Rezistansının Önlenmesinde Farmakolojik Tedavi

● Biguanidler

Metformin (Glucophage,Glifor, Glukofen)

● Tiazolidinedionlar (TZD’ler)

Pioglitazon – Mesane Ca (Glifix, Actos,Dialic) Rosiglitazon – MI, kalp yetmezliği (Avandia,

Avandamet, Rosenda) Troglitazon – Hepatit, KC yetmezliği

● İnositol grubu (Inofolic)

(Periferal dokuların insüline duyarlılığını artırırlar, insülin seviyeleri düşer)

● Biguanidler

Metformin (Glucophage,Glifor, Glukofen)

● Tiazolidinedionlar (TZD’ler)

Pioglitazon – Mesane Ca (Glifix, Actos,Dialic) Rosiglitazon – MI, kalp yetmezliği (Avandia,

Avandamet, Rosenda) Troglitazon – Hepatit, KC yetmezliği

● İnositol grubu (Inofolic)

(Periferal dokuların insüline duyarlılığını artırırlar,

insülin seviyeleri düşer)

PCOS’lu Hastalarda Metforminin Etki Mekanizması

PCOS’lu Hastalarda Metforminin Etki Mekanizması

● Suda eriyen biguanid

● Hiperinsülinemik hastalarda insülin seviyesini azaltır (normal bireylerde hipoglisemi

oluşturmaz).

● Hepatik glukoz üretimini inhibe eder

● Periferal dokulardan glukoz alımını artırır

● PCOS’lu obez kadınlarda; insülin, LH, T, A, DHEAS seviyelerini düşürür

● Suda eriyen biguanid

● Hiperinsülinemik hastalarda insülin seviyesini azaltır (normal bireylerde hipoglisemi

oluşturmaz).

● Hepatik glukoz üretimini inhibe eder

● Periferal dokulardan glukoz alımını artırır

● PCOS’lu obez kadınlarda; insülin, LH, T, A, DHEAS seviyelerini düşürür

Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and İnfertility, 2010

Metformin Metformin

● Dozaj

PO; 500 mg/gün başlangıç

Doz kademeli olarak arttırılır (3x 850 mg/gün)

● Kontrendikasyonları

Metabolik asidoz Renal yetmezlik Kardiyak yetmezlik Dehidratasyon

Alkolizm

● Dozaj

PO; 500 mg/gün başlangıç

Doz kademeli olarak arttırılır (3x 850 mg/gün)

● Kontrendikasyonları

Metabolik asidoz Renal yetmezlik Kardiyak yetmezlik Dehidratasyon

Alkolizm

● Yan etkileri

İştahsızlık, bulantı, kusma, GI distress

Potansiyel fatal: Laktik asidoz

● Monitorizasyon

Renal fonksiyon

(Travma, ateş, belirgin enfeksiyon, IV kontrast madde uygulamasından 48 saat önce kullanımı bırakılmalıdır)

● Gebelik kategorisi: B

● Yan etkileri

İştahsızlık, bulantı, kusma, GI distress

Potansiyel fatal: Laktik asidoz

● Monitorizasyon

Renal fonksiyon

(Travma, ateş, belirgin enfeksiyon, IV kontrast madde uygulamasından 48 saat önce kullanımı bırakılmalıdır)

● Gebelik kategorisi: B

Lord et al. Cochrane Database Syst Rev 2003

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü

Anovulatuar infertilitesi olan PCOS’lu kadınlar

(n=626)

Anovulatuar infertilitesi olan PCOS’lu kadınlar

(n=626)

CC + Plasebo (n=209) CC + Plasebo

(n=209)

Metf+ Plasebo (n=208) Metf+ Plasebo

(n=208)

Metf+ CC (n=209) Metf+ CC

(n=209)

6 ay boyunca tedavi verildi. (PPCOS Çalışması) Ortalama tedavi süresi 40 ay

Ortalama BMI 35 kg/m²

6 ay boyunca tedavi verildi. (PPCOS Çalışması) Ortalama tedavi süresi 40 ay

Ortalama BMI 35 kg/m²

Legro et al, NEJM 2007

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü

1p<0.001

2p<0.001 (CC + Metf vs CC)

1p<0.001

2p<0.001 (CC + Metf vs CC)

Legro et al, NEJM 2007

CC Metformin CC + Metf

n 209 208 209

Ovulasyon %49

%29 %60

Gebelik %39

%21 %46

Canlı doğum %23

%7 %27

Multipl gebelik %6 0 %3

CC PCOS’lu infertil hastalarda canlı doğum sağlanmasında metformine göre üstün

Kombinasyonun ek bir yararı yok

CC PCOS’lu infertil hastalarda canlı doğum sağlanmasında metformine göre üstün

Kombinasyonun ek bir yararı yok

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü

Legro et al, NEJM 2007

CC Metformin CC + Metf

BMI <30 %36.8 %8.8 %36.9

BMI >30 %16.4 %3.8 %22.9

Canlı doğum oranları

Canlı doğum oranları

PCOS – Gebelik Kayıpları PCOS – Gebelik Kayıpları

● Metformin gebelik kaybı oranlarını azaltmamaktadır.

● Tek başına CC kullanımı tek başına Metforminden iyidir.

● CC + Metformin, CC’nin tek başına kullanımına göre daha iyi değildir.

● Metformin gebelik kaybı oranlarını azaltmamaktadır.

● Tek başına CC kullanımı tek başına Metforminden iyidir.

● CC + Metformin, CC’nin tek başına kullanımına göre daha iyi değildir.

Legro et al, NEJM 2007

CC Metf CC + Met

p Komb

vs Met Komb

vs CC CC vs Met Tüm gebelik

kaybı 16/62

(%25.8) 10/25

(%40) 24/80

(%30) 0.35 0.58 0.19

İlk trimestr

kaybı 14/62

(%22.6) 10/25

(%40) 20/80

(%25.5) 0.15 0.74 0.10

PCOS, Metformin ve Abortus Riski (Meta-analiz)

PCOS, Metformin ve Abortus Riski (Meta-analiz)

17 çalışma; riskte azalma yok

● Tüm popülasyon :

(OR: 0.89, %95 CI 0.65-1.21)

● CC ile tedavi olan grup :

(OR: 1.02, %95 CI 0.59-1.75)

● Gonadotropin ile tedavi olan grup:

(OR: 0.84, %95 CI 0.24-2.95)

● IVF grubu :

(OR: 0.96, %95 CI 0.40-2.34)

17 çalışma; riskte azalma yok

● Tüm popülasyon :

(OR: 0.89, %95 CI 0.65-1.21)

● CC ile tedavi olan grup :

(OR: 1.02, %95 CI 0.59-1.75)

● Gonadotropin ile tedavi olan grup:

(OR: 0.84, %95 CI 0.24-2.95)

● IVF grubu :

(OR: 0.96, %95 CI 0.40-2.34)

Palomba et al. Fertil Steril 2009

CC+ Metf Kombinasyon Tedavisinin

Gebelik Seyri Üzerine Yararı İzlenmemiştir CC+ Metf Kombinasyon Tedavisinin

Gebelik Seyri Üzerine Yararı İzlenmemiştir

20 Merkezli RCT 20 Merkezli RCT

CC + Met CC + Plasebo RR (%95 CI)

Ovulasyon %64 %72 0.89 (0.7-1.1)

Devam eden

gebelik %40 %46 0.87 (0.6-1.2)

Spontan

abortus %11 %12 1.11 (0.5-2.3)

Moll et al. BMJ 2006

PCOS:Ovulasyon, Gebelik, Canlı Doğum

● Eldeki kanıtlar, PCOS’lu kadınlarda CC’nin first line tedavi olarak metformine üstün olduğunu

desteklemektedir.

● Bununla birlikte CC’ye+ metformin eklemenin, CC- rezistan PCOS’lu kadınlarda yeri olduğu

düşünülmektedir.

PCOS:Ovulasyon, Gebelik, Canlı Doğum

● Eldeki kanıtlar, PCOS’lu kadınlarda CC’nin first line tedavi olarak metformine üstün olduğunu

desteklemektedir.

● Bununla birlikte CC’ye+ metformin eklemenin, CC- rezistan PCOS’lu kadınlarda yeri olduğu

düşünülmektedir.

Meta-analiz;

Meta-analiz;

6 RCT

● CC-rezistan PCOS’lu hastalar

Metformin vs plasebo Metformin + CC vs CC

● Kombinasyon tedavide ovulasyon 

(OR: 6.82, %95 CI 3.59-12.96)

6 RCT

● CC-rezistan PCOS’lu hastalar

Metformin vs plasebo Metformin + CC vs CC

● Kombinasyon tedavide ovulasyon 

(OR: 6.82, %95 CI 3.59-12.96)

Siebert, Fertil Steril 2006

Bir başka çalışma

● PCOS’lu

● Daha yaşlı

● Visseral obezitesi olan kadınlarda metformin ilavesinin yarar sağlayabileceği belirtilmiş

Bir başka çalışma

● PCOS’lu

● Daha yaşlı

● Visseral obezitesi olan kadınlarda metformin ilavesinin yarar sağlayabileceği belirtilmiş

Moll, Human Reprod 2008

Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı Metformin: PCOS’lu kadınlarda

Prekonsepsiyonel Kullanımı

● RCT n=320

n=160 (metformin)

Obez: 2x1000 mg/gün

Non-obez: 500 mg + 1000 mg/gün

n=160 (plasebo)

● Tedavi süresi 3 ay

sonrasında gerekiyorsa infertilite tedavisi

● Gebelik oluşursa Metformin / Plasebo 12. gebelik haftasına kadar devam ediliyor.

● RCT n=320

n=160 (metformin)

Obez: 2x1000 mg/gün

Non-obez: 500 mg + 1000 mg/gün

n=160 (plasebo)

● Tedavi süresi 3 ay

sonrasında gerekiyorsa infertilite tedavisi

● Gebelik oluşursa Metformin / Plasebo 12. gebelik haftasına kadar devam ediliyor.

Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012

Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı Metformin: PCOS’lu kadınlarda

Prekonsepsiyonel Kullanımı

Sonuçlar (ovulasyon indüksiyonu sonrası) Sonuçlar (ovulasyon indüksiyonu sonrası)

Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012

Metformin Plasebo p

Abortus oranları benzer %15.2 %17.9 0.8

Gebelik oranı  %53.6 %40.4 0.006

Obez %49 %31.4 0.04

Non-obez %58.6 %47.6 0.09

Canlı doğum oranı 

Obez %35.7 %21.9 0.07

Obez kadınlar 3 aylık prekonsepsiyonel metforminle tedaviden sonra, rutin ovulasyon indüksiyonu

tedavisinden yarar görüyorlar.

Obez kadınlar 3 aylık prekonsepsiyonel metforminle tedaviden sonra, rutin ovulasyon indüksiyonu

tedavisinden yarar görüyorlar.

PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz

17 çalışma (n: 1639), Obez BMI >30, bazıları CC-rezistan

● Metf vs Plasebo

*Ovulasyon  (OR: 2.94, %95 CI 1.43-6.02)

*Gebelik oranı: fark Ø (OR: 1.56, %95 CI 0.74-3.3)

● Metf + CC vs Plasebo + CC

*Ovulasyon (OR: 4.39, %95 CI 1.94-9.96)

*Gebelik (OR: 2.67, %95 CI 1.45-4.94)

*Canlı doğum oranı : fark yok (OR: 1.74, %95 CI 0.79-3.86)

17 çalışma (n: 1639), Obez BMI >30, bazıları CC-rezistan

● Metf vs Plasebo

*Ovulasyon  (OR: 2.94, %95 CI 1.43-6.02)

*Gebelik oranı: fark Ø (OR: 1.56, %95 CI 0.74-3.3)

● Metf + CC vs Plasebo + CC

*Ovulasyon (OR: 4.39, %95 CI 1.94-9.96)

*Gebelik (OR: 2.67, %95 CI 1.45-4.94)

*Canlı doğum oranı : fark yok (OR: 1.74, %95 CI 0.79-3.86)

Creanga, Obstet Gynecol 2008

PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz

● Subgrup analizi

Tek başına metformin: CC-rezistan olmayanlarda daha etkili

● Metformin ovulasyon oranlarını 

● Metformin + CC kombinasyonu ile özellikle obez ve CC-rezistan vakalarda ovulasyon 

● Ancak canlı doğum oranları iyileşmemektedir.

● Metformin + CC kombinasyon tedavisi, PCOS’lu CC- rezistan, infertil hastalar için tedavi seçeneği olabilir.

● Subgrup analizi

Tek başına metformin: CC-rezistan olmayanlarda daha etkili

● Metformin ovulasyon oranlarını 

● Metformin + CC kombinasyonu ile özellikle obez ve CC-rezistan vakalarda ovulasyon 

● Ancak canlı doğum oranları iyileşmemektedir.

● Metformin + CC kombinasyon tedavisi, PCOS’lu CC- rezistan, infertil hastalar için tedavi seçeneği olabilir.

Creanga, Obstet Gynecol 2008

PCOS’lu Hastalarda

İlk Trimestrden Doğuma Kadar Metformin vs Plasebo

PCOS’lu Hastalarda

İlk Trimestrden Doğuma Kadar Metformin vs Plasebo

RCT, n=257, Metf: 2000 mg/gün RCT, n=257, Metf: 2000 mg/gün

Metformin Plasebo

Preeklampsi %7.4 %3.7 NS

Preterm doğum %3.7 %8.2 NS

Gestasyonel diyabet %17.6 %16.9 NS

Fetal doğum ağırlığı Farklılık yok

Vanky et al. JCEM 2010

Metformin tedavisi PCOS’lu hastalarda gebelik komplikasyonlarını azaltmamıştır.

Metformin tedavisi PCOS’lu hastalarda gebelik

komplikasyonlarını azaltmamıştır.

Metformin – PCOS

(ESHRE / ASRM 2012)

Metformin – PCOS

(ESHRE / ASRM 2012)

● CC, PCOS’taki anovulasyonda first-line tedavi

Metformin ovulasyon indüksiyonu için CC’ye göre az etkili

Metforminin PCOS’ta OI için rutin kullanımı önerilmemektedir.

● Metforminin tek başına ya da CC ile kombine

edildiğinde canlı doğum oranlarını daha iyileştirdiğine dair kanıt yoktur.

● Abortusun önlenmesinde endikasyonu yok

● Metformin

Glikoz intoleransı olan hastalarda kullanılabilir.

ve/veya insülin rezistansı olan kadınlarda yararlı olabilir.

● CC, PCOS’taki anovulasyonda first-line tedavi

Metformin ovulasyon indüksiyonu için CC’ye göre az etkili Metforminin PCOS’ta OI için rutin kullanımı önerilmemektedir.

● Metforminin tek başına ya da CC ile kombine

edildiğinde canlı doğum oranlarını daha iyileştirdiğine dair kanıt yoktur.

● Abortusun önlenmesinde endikasyonu yok

● Metformin

Glikoz intoleransı olan hastalarda kullanılabilir.

ve/veya insülin rezistansı olan kadınlarda yararlı olabilir.

The Amsterdam ESHRE / ASRM PCOS Consensus Workshop Group Fertil Steril 2012

PCOS – Metformin (Cochrane Database) PCOS – Metformin (Cochrane Database)

38 RCT, n=3495

Çalışmalardaki katılımcı sayısı:16-626 Çalışma süresi: 4-48 hafta

Ortalama Metf dozu: 1500 mg/gün 38 RCT, n=3495

Çalışmalardaki katılımcı sayısı:16-626 Çalışma süresi: 4-48 hafta

Ortalama Metf dozu: 1500 mg/gün

● Klinik gebelik oranı: 

Metf vs Plasebo (RR: 1.85, %95 CI 1.05-3.26) 8 çalışma, n=707

Metf+ CC vs CC (RR: 1.46, %95 CI 1.03-2.08) 11 çalışma, n=1208

● Canlı doğum oranı: artırmıyor

Metf vs Plasebo (RR: 1.65, %95 CI 0.50-5.40) 3 çalışma, n=115

Metf+ CC vs CC (RR: 1.13, %95 CI 0.82-1.55) 7 çalışma, n=907

● Klinik gebelik oranı: 

Metf vs Plasebo (RR: 1.85, %95 CI 1.05-3.26) 8 çalışma, n=707

Metf+ CC vs CC (RR: 1.46, %95 CI 1.03-2.08) 11 çalışma, n=1208

● Canlı doğum oranı: artırmıyor

Metf vs Plasebo (RR: 1.65, %95 CI 0.50-5.40) 3 çalışma, n=115

Metf+ CC vs CC (RR: 1.13, %95 CI 0.82-1.55)

7 çalışma, n=907Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

PCOS – Metformin (Cochrane Database) PCOS – Metformin (Cochrane Database)

● Obez hastalarda Metf vs CC

Canlı doğum oranı (RR: 0.36, %95 CI 0.22-0.58) 2 çalışma, n=500

Klinik gebelik oranı (RR: 0.42, %95 CI 0.28-0.63) 2 çalışma, n=500

● Obez hastalarda Metf vs CC

Canlı doğum oranı (RR: 0.36, %95 CI 0.22-0.58) 2 çalışma, n=500

Klinik gebelik oranı (RR: 0.42, %95 CI 0.28-0.63) 2 çalışma, n=500

Obez hastalarda metformin alanlarda canlı doğum oranı ve klinik gebelik oranı daha az

Non-obez kadınlarda veriler heterojen

Obez hastalarda metformin alanlarda canlı doğum oranı ve klinik gebelik oranı daha az

Non-obez kadınlarda veriler heterojen

Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

PCOS – Metformin (Cochrane Database) PCOS – Metformin (Cochrane Database)

Metf vs Plasebo

Metf + CC vs Plasebo+ CC Metf vs Plasebo

Metf + CC vs Plasebo+ CC

Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

Klinik gebelik oranlarını artırıyor.

Klinik gebelik oranlarını artırıyor.

Ancak,

canlı doğum oranlarını iyileştirmiyor.

Ancak,

canlı doğum oranlarını iyileştirmiyor.

Sonuç,

PCOS’lu kadınlarda reproduktif sonuçların iyileştirilmesinde metforminin yararları sınırlı Sonuç,

PCOS’lu kadınlarda reproduktif sonuçların

iyileştirilmesinde metforminin yararları sınırlı

IVF’te Metformin (Cochrane Database) IVF’te Metformin (Cochrane Database)

●

●

2x 500 mg 3x 850 mg

●

En erken: IVF’ten 16 hafta önce En geç: GnRH agonistinin ilk günü

●

En erken: HCG günü En son: Gebelik testi (+)

●

GnRH agonist veya antagonist ICSI

Assisted hatching

●

●

2x 500 mg 3x 850 mg

●

En erken: IVF’ten 16 hafta önce En geç: GnRH agonistinin ilk günü

●

En erken: HCG günü En son: Gebelik testi (+)

●

GnRH agonist veya antagonist ICSI

Assisted hatching

Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

IVF’te Metformin (Cochrane Database) IVF’te Metformin (Cochrane Database)

Metformin kullanan ve kullanmayanlarda sonuçlar:

● Canlı doğum oranı (3 çalışma) farklılık yok

%28.7 vs %24.3 (OR: 0.77, %95 CI 0.27-2.18)

● Klinik gebelik oranı (5 çalışma) farklılık yok

%32.9 vs %26.7 (OR: 0.71, %95 CI 0.39-1.28)

● Klinik gebelik oranı (Assisted hatching hariç)

%33.7 vs %21.9 (OR: 0.53, %95 CI 0.32-0.89)

● Abortus oranı (4 çalışma) farklılık yok

%11 vs %12.5 (OR: 0.84, %95 CI 0.40-1.75)

● OHSS insidansı (5 çalışma) azalıyor

%5.7 vs %21.2 (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.47)

Metformin kullanan ve kullanmayanlarda sonuçlar:

● Canlı doğum oranı (3 çalışma) farklılık yok

%28.7 vs %24.3 (OR: 0.77, %95 CI 0.27-2.18)

● Klinik gebelik oranı (5 çalışma) farklılık yok

%32.9 vs %26.7 (OR: 0.71, %95 CI 0.39-1.28)

● Klinik gebelik oranı (Assisted hatching hariç)

%33.7 vs %21.9 (OR: 0.53, %95 CI 0.32-0.89)

● Abortus oranı (4 çalışma) farklılık yok

%11 vs %12.5 (OR: 0.84, %95 CI 0.40-1.75)

● OHSS insidansı (5 çalışma) azalıyor

%5.7 vs %21.2 (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.47)

Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

Metformin Kullanımı, IVF Uygulanan PCOS Hastalarında OHSS Riskini Azaltmaktadır.

(Meta-analiz)

Metformin Kullanımı, IVF Uygulanan PCOS Hastalarında OHSS Riskini Azaltmaktadır.

(Meta-analiz)

10 RCT

● n=845, PCOS

● Gebelik oranı: Etkisi Ø (OR: 1.20, %95 CI 0.90-1.61)

● Canlı doğum oranı: Etkisi Ø (OR: 1.69, %95 CI 0.85-3.34)

● OHSS: Risk  (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.46)

● Abortus: (OR: 0.50, %95 CI 0.30-0.83)

● İmplantasyon:  (OR: 1.42, %95 CI 1.24-2.75)

10 RCT

● n=845, PCOS

● Gebelik oranı: Etkisi Ø (OR: 1.20, %95 CI 0.90-1.61)

● Canlı doğum oranı: Etkisi Ø (OR: 1.69, %95 CI 0.85-3.34)

● OHSS: Risk  (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.46)

● Abortus: (OR: 0.50, %95 CI 0.30-0.83)

● İmplantasyon:  (OR: 1.42, %95 CI 1.24-2.75)

Palomba, BJOG 2013 Şubat

OHSS’nin Önlenmesi Stratejilerinde

Metformin

OHSS’nin Önlenmesi Stratejilerinde

Metformin

● Meta-analizde PCOS’lu kadınlardaki IVF sikluslarında metformin kullanarak OHSS riskini %70-80 azaldığı gösterilmiştir.

● Meta-analizde PCOS’lu kadınlardaki IVF sikluslarında metformin kullanarak OHSS riskini %70-80 azaldığı gösterilmiştir.

Stanek et al. J Clin Endocrinol Metab 2007

PCOS Semptomlarında

İnsülin Duyarlaştırıcı Ajanlar vs OKS

(Cochrane Database)

PCOS Semptomlarında

İnsülin Duyarlaştırıcı Ajanlar vs OKS

(Cochrane Database)

6 çalışma

Metformin vs OKS (4 çalışma, n=104) Metf + OKS vs OKS (2 çalışma, n=70)

12 aylık takip süreci

● OKS > İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar

Menstrüel pattern Serum androjen 

● İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar > OKS

İnsülin seviyeleri  Trigliserid seviyeleri  6 çalışma

Metformin vs OKS (4 çalışma, n=104) Metf + OKS vs OKS (2 çalışma, n=70)

12 aylık takip süreci

● OKS > İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar

Menstrüel pattern Serum androjen 

● İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar > OKS

İnsülin seviyeleri  Trigliserid seviyeleri 

Costello, Cochrane Database Syst Rev 2010

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler

(Cochrane Database)

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler

(Cochrane Database)

13 RCT, n=543

Metformin vs Plasebo

●

Sistolik ve diyastolik TA’da anlamlı 

●

İnsülin seviyelerinde anlamlı 

●

HDL TG

LDL anlamlı  13 RCT, n=543

Metformin vs Plasebo

●

Sistolik ve diyastolik TA’da anlamlı 

●

İnsülin seviyelerinde anlamlı 

●

HDL TG

LDL anlamlı 

Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003

Etki yok Etki yok

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler

(Cochrane Database)

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler

(Cochrane Database)

13 RCT, n=543

Metformin vs Plasebo

●

●

●

●

●

OR: 3.84, %95 CI 1.07-13.81

●

Metformin vs Plasebo

●

●

●

●

●

OR: 3.84, %95 CI 1.07-13.81

●

Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003

Metformin genel yaşam tarzındaki değişikliklere yardımcı olarak kullanılmalı, egzersiz ve diyette iyileştirme yerine kullanılmamalıdır.

Metformin genel yaşam tarzındaki değişikliklere yardımcı olarak kullanılmalı, egzersiz ve diyette iyileştirme yerine kullanılmamalıdır.

Metformin –Vücut Ağırlığı Obez PCOS

Metformin –Vücut Ağırlığı Obez PCOS

RCT, n=143

Obez PCOS (BMI >30 kg/m²) Oligomenore veya amenore RCT, n=143

Obez PCOS (BMI >30 kg/m²) Oligomenore veya amenore

Diyet,egzersiz + Plasebo (n=74) Diyet,egzersiz +

Plasebo (n=74)

Diyet,egzersiz+Metf(

2*850 mg)(n=69) Diyet,egzersiz+Metf(

2*850 mg)(n=69)

● Her iki grupta da tedavi öncesine göre menstrüel

düzensizlikler iyileşmiş, ancak iki grup arasında farklılık yok

● İnsülin duyarlılığı ve lipid profilinde anlamlı değişiklik yok,

● Metformin , obez PCOS’lularda kilo verme ya da menstrüel düzensizliklerin iyileşmesinde çok etkili değil

● Mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde en önemli değişken kilo verme oranıdır

● Obez PCOS’lularda first line tedavi kilo verilmesidir

● Her iki grupta da tedavi öncesine göre menstrüel

düzensizlikler iyileşmiş, ancak iki grup arasında farklılık yok

● İnsülin duyarlılığı ve lipid profilinde anlamlı değişiklik yok,

● Metformin , obez PCOS’lularda kilo verme ya da menstrüel düzensizliklerin iyileşmesinde çok etkili değil

● Mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde en önemli değişken kilo verme oranıdır

● Obez PCOS’lularda first line tedavi kilo verilmesidir

Tang, Hum Reprod ,2006

Metformin – PCOS NICE Önerileri

Metformin – PCOS NICE Önerileri

● Anovulatuar PCOS yönetiminde metforminin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir.

● Kimler insülin duyarlaştırıcı ajan kullanımı için refere edilebilir? (fikir birliği yok)

Ciddi oligomenore veya amenore

Bozulmuş glikoz toleransı (BGT) veya insülin rezistansı olanlar Düşük SHBG seviyeleri (insülin rezistansı için öncü marker)

 Obez PCOS’lu kadınlarda BGT ve/veya metabolik sendromun iyileştirilmesinde başvurulacak ilk tedavi, yaşam tarzı

değişiklikleri, diyet, egzersizdir.

● Anovulatuar PCOS yönetiminde metforminin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir.

● Kimler insülin duyarlaştırıcı ajan kullanımı için refere edilebilir? (fikir birliği yok)

Ciddi oligomenore veya amenore

Bozulmuş glikoz toleransı (BGT) veya insülin rezistansı olanlar Düşük SHBG seviyeleri (insülin rezistansı için öncü marker)

 Obez PCOS’lu kadınlarda BGT ve/veya metabolik sendromun iyileştirilmesinde başvurulacak ilk tedavi, yaşam tarzı

değişiklikleri, diyet, egzersizdir.

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE Guidance) 2012

PCOS – Metformin Sonuç

PCOS – Metformin Sonuç

Franks, Clin Endocrinol 2011

Ovulasyon ve

menstrüel pattern Az bir iyileşme yapıyor, ancak bu etki kilo kaybından bağımsız değil

İnfertilite ● Tek başına fertilite ajanı olarak kullanımı uygun değil

● Ovulasyon ve gebelik oranını CC ile birlikte verildiğinde artırıyor, ancak canlı doğum oranına etkisi yok

● IVF / ICSI KOH sikluslarında OHSS riskini azaltıyor Gebelik sonucu Yararı yok

Hirsutizm, akne,

alopesi Yararı yok

Bozulmuş glikoz

toleransı En iyi endikasyon alanı

(diyet ve yaşam tarzı değişikliklerine yardımcı olarak) Endokrin ve

metabolik

problemleri olan adölesanlar

Yararı olabilir, ancak çok az veri mevcut

PCOS’da İnsülin

Duyarlaştırıcıların Kullanımı PCOS’da İnsülin

Duyarlaştırıcıların Kullanımı

İnfertilite T2DM Bozulmuş Glukoz Toleransı

Metabolik

Sendrom Obezite

First-line

tedavi CC Metformin Yaşam Tarzı

Değişiklikleri (YTD)

(Diyet+Egzer siz)

YTD YTD

İlave veya alternatif tedavi

Gonadotropin TZD Metformin Metformin Metformin

Inositol Inositol

● Vitamin B kompleksine dahil, naturel olarak oluşan bir grup karbohidrat bileşiğidir.

● Myoinositol ve D-Chiro-inositol, 9 izomerden ikisidir.

● Vitamin B kompleksine dahil, naturel olarak oluşan bir grup karbohidrat bileşiğidir.

● Myoinositol ve D-Chiro-inositol, 9 izomerden ikisidir.

Myoinositol D-Chiro-inositol

Berridge MJ, 1987 Downes CP, 1989

İnositol İnositol

● Myoinositol, D-Chiro-inositol

● 81 farklı metabolik süreçte rol oynar.

● Hücre morfogenez ve sitogenezinde,

● Lipid sentezinde,

● Hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde

● İnsülin salgılanmasında kritik rol oynar

● Myoinositol, D-Chiro-inositol

● 81 farklı metabolik süreçte rol oynar.

● Hücre morfogenez ve sitogenezinde,

● Lipid sentezinde,

● Hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde

● İnsülin salgılanmasında kritik rol oynar

Berridge MJ, 1987 Downes CP, 1989

İR ve İnositolfosfoglikanlar İR ve İnositolfosfoglikanlar

İn vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol (DCI)

İn vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol (DCI)

Nordio & Proietti, 2012

Fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu seviyesini azaltır.

Fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile

serum glukozu seviyesini azaltır.

PCOS, İR ve Myoinositol PCOS, İR ve Myoinositol

● İnsülin duyarlılığı bozulmuş ve PCOS’lu

bireylerde DCI ve inositol fosfoglikanlarda azalma gözlenmiştir

● Hiperglisemi ve diyabet, inositol

salgılanmasında bozulma ile ilişkilidir.

● İnsülin duyarlılığı bozulmuş ve PCOS’lu

bireylerde DCI ve inositol fosfoglikanlarda azalma gözlenmiştir

● Hiperglisemi ve diyabet, inositol

salgılanmasında bozulma ile ilişkilidir.

Baillargeon JP, et al., 2008, 2010, 2011

● D-Chiro-inositol ilk olarak 1999’da obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50

ovulasyon, androgenlerde düşüş

● 2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş.

● D-Chiro-inositol ilk olarak 1999’da obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50

ovulasyon, androgenlerde düşüş

● 2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş.

Iuorno MJ, 2002 Larner J, 1999

● D-Chiro-inositol desteği ile glukoz

toleransı ve insulin duyarlılığında düzelme izlenmiştir.

● PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol

● D-Chiro-inositol desteği ile glukoz

toleransı ve insulin duyarlılığında düzelme izlenmiştir.

● PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol

Baillargeon JP, et al., 2004 Cheang KI, et al., 2008

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

Genazzani et al., 2012

● IR

● BMI

● İnsülin

● LH

● LH/FSH oranı

● IR

● BMI

● İnsülin

● LH

● LH/FSH oranı

Genazzani et al., 2012

● Randomize kontrollü çalışma

● n=20, BMI=29 kg/m²

● 12 hafta takip süresi

● A(n=10): MYO 2 g, Folik asit 200 g/gün

● B(n=10):Folik asit 200 g/gün

● Randomize kontrollü çalışma

● n=20, BMI=29 kg/m²

● 12 hafta takip süresi

● A(n=10): MYO 2 g, Folik asit 200 g/gün

● B(n=10):Folik asit 200 g/gün

LH, PRL, test.

LH/FSH

LH, PRL, test.

LH/FSH Anlamlı azalmaAnlamlı azalma

Genazzani et al., 2008

Oligoamenore, tedavi grubundaki tüm hastalarda düzelmiş.

Oligoamenore, tedavi grubundaki tüm hastalarda düzelmiş.

● Çift-kör randomize kontrollü çalışma

● MYO vs folik asit

● 12-16 hafta takip (n=42)

● MYO 4 g/gün, folik asit 400 g/gün

(n=23)

●

● Çift-kör randomize kontrollü çalışma

● MYO vs folik asit

● 12-16 hafta takip (n=42)

● MYO 4 g/gün, folik asit 400 g/gün

(n=23)

●

Costantino et al., 2009

Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserid ve kolesterolde anlamlı düşüş

Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserid ve kolesterolde anlamlı düşüş

Costantino et al., 2009

MYO ile insülin duyarlılığı  Glukoz toleransında düzelme

Total ve serbest test  MYO ile insülin duyarlılığı  Glukoz toleransında düzelme

Total ve serbest test 

**p<0.05

**p<0.05

****

**

****

Costantino et al., 2009

●

●

●

●

●

folik asit 400 g/gün (n=45)

●

●

●

●

●

●

folik asit 400 g/gün (n=45)

●

Gruplar benzer ort. yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m²

Gruplar benzer ort. yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m²

Gerli et al., 2007

Sonuçta, MYO :

● Over fonksiyonları, ovulasyon

● Lipid profili üzerinde olumlu etkili

Sonuçta, MYO :

● Over fonksiyonları, ovulasyon

● Lipid profili üzerinde olumlu

etkili

Gerli et al., 2003

Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind

placebo-controlled trial.

Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind

placebo-controlled trial.

● Çift kör randomize kontrollü çalışma

● PCOS (oligomenore) (n=283)

● <35 yaş

● Inositol 2000 mg/gün (n=136)

● Plasebo(n=147)

● Takip süresi 16 hafta

● Çift kör randomize kontrollü çalışma

● PCOS (oligomenore) (n=283)

● <35 yaş

● Inositol 2000 mg/gün (n=136)

● Plasebo(n=147)

● Takip süresi 16 hafta

Sonuçlar:

● Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05)

● Kilo kaybı anlamlı  inositol grubunda

● HDL-c artışı inositol grubunda anlamlı 

● Glisemik indekslerde 14 hafta sonunda anlamlı fark yok

Sonuçlar:

● Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05)

● Kilo kaybı anlamlı  inositol grubunda

● HDL-c artışı inositol grubunda anlamlı 

● Glisemik indekslerde 14

hafta sonunda anlamlı fark

yok

● Prospektif çalışma

● PCOS (Rotterdam )

● <35 yaş

● OKS vs OKS+MYO

● n=155

● OKS: EE 30 µg + gestoden 75 µg/gün

● MYO 4 g/gün, folik asit 400 g/gün

● Süre: 12 ay

● Prospektif çalışma

● PCOS (Rotterdam )

● <35 yaş

● OKS vs OKS+MYO

● n=155

● OKS: EE 30 µg + gestoden 75 µg/gün

● MYO 4 g/gün, folik asit 400 g/gün

● Süre: 12 ay

Minozzi et al., 2011

OKS+MYO alan grupta androgenlerde anlamlı azalma mevcut, ancak her iki grupta da androgenler düşmüş. OKS+MYO alan grupta İR ve lipid profilinde

anlamlı iyileşme var. Kombine tedavi daha etkili.

Minozzi et al., 2011

Çalışma BMI

(kg/m²) MYO dozu

(g/gün) Süre

(hafta) Androgenler IR Lipidler

Genazzani, 2012

(n=42)

>25 2 8

Nordio, 2012 (n=24)

27 2 24

Minozzi, 2011 (n=80)

26 4(+OC) 48 HDL

LDL

Costantino, 2009

(n=42)

22 4 16

KOLES.

Zacche, 2009 (n=50)

<30 4 24

Unfer, 2008 (n=46)

27 4 24 HDL

LDL

Genazzani, 2008

(n=20)

>25 2 12

Gerli,

2007(n=92 )

34 4 16

Papaleo , 2007(n=25 )

28 2 24

P<0.05

PCOS’da Myoinositol ile

Metabolik ve Hormonal Profil PCOS’da Myoinositol ile

Metabolik ve Hormonal Profil

● LH seviyeleri

● LH/FSH oranı

● Testosteron

● LH seviyeleri

● LH/FSH oranı

● Testosteron

PCOS’da Myoinositol ile

Metabolik ve Hormonal Profil PCOS’da Myoinositol ile

Metabolik ve Hormonal Profil

● Glukoz toleransında düzelme

● İnsülin rezistansı

● Hiperandrojenizm

● Hirsutizm ve akne

● Ovulasyon sıklığı artıyor

● Glukoz toleransında düzelme

● İnsülin rezistansı

● Hiperandrojenizm

● Hirsutizm ve akne

● Ovulasyon sıklığı artıyor

OI- Myoinositol OI- Myoinositol

Çalışma MYO

(g/gün) Süre (ay) Ovulasyon

% Gebelik

% Raffone, 2010

(n=56) 4 6 %69 %32

Papaleo, 2009 (n=12)

4 1 %66 %25

Papaleo, 2007 (n=25)

2 6 %72 %40

Papaleo, 2008 (n=36)

4 6 %69 %33

Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile ovulasyon, düzenli sikluslar ve hormonal parametrelerde

düzelme sağlanabilir.

Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile ovulasyon, düzenli sikluslar ve hormonal parametrelerde

düzelme sağlanabilir.

Lisi, 2012

N=100 Ciotta, 2011

N=34 Unfer, 2011

N=84 Papaleo, 2009

N=60

Yaş 33 <40 <40 35

BMI <30 - 24 26

Süre 3 ay 3 ay 2 ay Siklusta

Doz(g/gün) 4 4 4 4

Oosit # * * * NS

MII # * NS

GVoosit # - * * *

2PN # * NS NS NS

Embryo # *

FSH dozu * * * NS

hCG günü E2 NS * *

Gebelik % NS NS NS NS

*P<0.05 NS: p>0.05

IVF’de Myoinositol IVF’de Myoinositol

●

●

●

●

●

●

PCOS’da Metabolik ve Hormonal Problemlerde Myoinositol

PCOS’da Metabolik ve Hormonal Problemlerde Myoinositol

● 2-4 g/gün ile yan etki bildirilmemiş.

● 4 g/gün ile semptomlarda düzelme görülmüş

● 2-4 g/gün ile yan etki bildirilmemiş.

● 4 g/gün ile semptomlarda düzelme

görülmüş