ANTİVİRAL İLAÇLAR. İnönü Üniv. Tıp Fak. Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Hakan PARLAKPINAR

ANTİVİRAL İLAÇLAR

İnönü Üniv. Tıp Fak. Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Hakan PARLAKPINAR

(hakan.parlakpinar@inonu.edu.tr)

2 2

DNA VİRÜSLERİ RNA VİRÜSLERİ

HSV1-2, CMV, EBV, VZ KORONAVİRÜS

POX ORTOMİKSOVİRÜS

(İnfluenza)

ADENOVİRÜS RETROVİRÜS

HEPADNAVİRÜS ARENAVİRÜS

HPV PİKORNAVİRÜS

PARVOVİRÜS RABDOVİRÜS

PAPOVAVİRÜS… PARAMİKSOVİRÜS

RUBELLAVİRÜS…

ARBOVİRÜS

ANTİVİRAL İLAÇLAR

1. DNA VİRUSLARINA ETKİLİ 2. RNA VİRUSLARINA ETKİLİ 3. ANTİRETROVİRALLER (HIV)

4

6

8

Pharmacological agents under investigation in the treatment of coronavirus disease 2019 and the importance of melatonin Parlakpinar H et al. Fundamental Cli Pharmacol. 2020 Jul 13

Koronavirüs-Hidroksiklorokin

10

• Belirli sıtma türlerinin önlenmesi ve tedavisi için kullanılan bir ilaçtır.

• Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber virüsün hücre içine girişi ve sonrası mekanizmaları etkilediği düşünülmektedir.

• Romatoid artrit, ve lupus tedavisinde de kullanılır.

• Oral yol ile kullanılır.

• COVID-19 için deneysel bir tedavi olarak kullanılmaktadır.

• Yaygın yan tesirleri arasında kusma, kardiyak ritm bozukluğu, baş ağrısı, görmede değişiklikler ve kas güçsüzlüğü bulunur.

Koronavirüs-Favipiravir

• RNA virüslerine karşı geliştirilmiş bir antiviral ilaç olup grip, Batı Nil ve sarıhumma virüslerinin yanı sıra flavivirüsler, arenavirüsler, bunyavirüsler ve alfavirüslere karşı da etkililik göstermektedir.

• COVID-19 hastalığının tedavisinde, hastalığı hafif seyirde geçiren kişilerde kısa sürede iyileşmesini sağlanabileceğini ve ilacın 11 gün olan tedavi süresini 4 güne düşürebileceği belirtilmiştir.

• Karaciğer enzim yükselmesine dikkat!

• Ülkemizde de sentezlenmiştir.

Koronavirüs-Remdesivir

12

• Viral RNA zincirlerine giren ve zincirlerin erken kırılmasına neden olan başlangıçta Ebola virüs hastalığını tedavi etmek için geliştirilmiş bir antiviral ilaç adayıdır.

• RSV, Junin virüsü, Lassa ateşi virüsü, Nipah virüsü, Hendra virüsü ve koronavirüslerin de yer aldığı diğer tek sarmallı RNA virüslerine karşı antivirütik aktivite gösterebildikleri de bulunmuştur.

• COVID-19’da tedavi olarak incelenmektedir.

• Çeşitli ülkelerde remdesivir ile ilgili Faz III çalışmaları devam etmektedir.

Koronavirüs-Sitokin Fırtına Tedavisi

• Sitokin fırtınası, ileri evrelerdeki şiddetli COVID-19

hastalarında görülebilen ve aşırı sitokin üretimine bağlı ölümcül olabilen tıbbi bir komplikasyondur.

• IL-6 reseptör antagonisti olan tocilizumab’ın ileri düzey hastalarda olumlu sonuç gösterdiği rapor edilmiştir.

• Kortikosteroid (deksametazon) kullanılır.

Koronavirüs-Destek Tedavi

• Antikoagülan (aspirin ve heparin vb.)

• D vitamini

• Su

• Uyku

• Dengeli Beslenme

• Moral-motivasyon

• Pnömokok aşısı COVİD’den korumaz! Ama pnömoni varlığı ile beraber COVİD tablosu ağırlaşır. 65 yaş üstü ve kronik hastalığı olan 65 yaş altına uygulanabilir.

1. Herpes/Varisella/CMV Viruslarına Etkili İlaçlar

• Pürin veya

pirimidin analoğu

• DNA polimerazı

inhibe

16 16

Asiklovir

• Guanozin analoğu, ön-ilaç, oral-IV-lokal (5X1)

• Virüsün timidin kinazı tarafından fosforilasyona uğrayarak monofosfata konakçıda ise trifosfata dönüşürek, dGTP ile yarışa girer ve DNA polimerazı inhibe eder; sonuçta viral DNA replikasyonu durur

• Ucuna asiklovir bağlı yarım kalmış DNA zinciri, enzime irrev bağlanarak DNA polimerazı çalışamaz hale getirir (intiharlı inaktivasyon)

• BOS’ a geçebilir

• Virusların latent hale gelmesini engellemez

Asiklovir

• Konakçı hücreleri üzerinde minimum toksik etki gösteren ve HSV’ye etkili en selektif ilaç

• Nörotoksik ve nefrotoksiktir (BUN/Cr artar)

• Probenesid ve sülfinpirazon ile böbrek atılımı azalır

• HSV-1, HSV-2, VARİSELLA Z’DE İLK TERCİH

• CMV ve EBV, timidin kinaz içermediğinden dirençli

• Transplantasyon öncesi, kemik iliği nakli öncesi ve kalp naklinden sonra proflaktik olarak kull

18 18

İdoksuridin/Trifluridin

• Timidin analoğu

• Herpes keratitinin tedavisinde TOPİKAL kull

• Kemik iliği depresyonu, hepatotoksisite ve nefrotoksisite nedeniyle sistemik kullanılmaz

• Trifluridin daha etkili olup, ilk tercihtir

TUS 2005 Eylül

Hangisi herpes virusuna karsı etkilidir?

a. İdoksuridin b. Amantadin c. Ribavirin

d. Rimantadin e. Zanamivir

20 20

CMV’YE ETKİLİ: Gansiklovir

• Guanin analoğu

• DNA polimerazı inhibe

• Didanozinin plazma düzeyini 2 katına çıkarır

• İmmünsupresif veya AİDS’li hast’da veya organ

transplantasyonu yapılanlarda CMV infeks (retinit) tdv

• Kemik iliği transplantasyon sonrası, CMV ilişkili interstisyel pnömoni proflaksisinde de kull

• BOS’ a geçebilir

• Doz bağımlı olarak nötropeni gelişebilir

TUS Eylül 92-2011

CMV’de tedavi için aşağıdakilerden hangisi verilir?

a. Amantadin b. İdoksuridin c. Vidarabin d. Gansiklovir e. Asiklovir

22 22

CMV’YE ETKİLİ: Sidofovir

• Sitozin analoğu

• Timidin kinaz eksikliği ve diğer ilaçlara direnç varsa kull

• Viral enzimlerden bağımsız olarak konakçı kinazlarca difosfat türevine dönüşerek DNA

• IV, topikal ve intravitreal inj. şeklinde kull

• CMV retinitinde, asiklovire dirençliler dahil,

mukokütanöz HSV ve genital siğillerde yararlıdır

• Nefrotoksisitesi doz-kısıtlayıcıdır

TUS 2009 Eylül

Primer doz kısıtlayıcı yan etkisi nefrotoksisite olan antiviral ilaç?

a. Famsiklovir b. Pensiklovir c. Sidofovir d. Fomivirsen e. Gansiklovir

24

2. Influenza Viruslarına Etkililer Amantadin

• Virüsün hücreye yapışmasını engeller

• Eğer virüs hücreye yapışmış ise içeri girmesini engeller

• İçeri girmişse soyunmasını ve sheddingi (viral nükleik asit açığa çıkması) engeller

• Bu etkisini virüs membranında bulunan ve bir

iyon kanalı olan M₂ matriks proteinine bağlanarak gösterir

26 26

2. Influenza Viruslarına Etkililer Amantadin

• Sadece İnfluenza A’ya karşı etkili

• Esas olarak proflakside faydalıdır

• Antikolinerjik ve dopaminerjik etki (Parkinson tdv)

• İdrar retansiyonu ve konstipasyon oluşturabilir

• Livedoretikülaris (ekstremite veya gövdede mavimsi dantel gibi yumak) yapar

• Glutamat NMDA reseptör blokajı

TUS Nisan 90

Hangisinin tedavisinde amantadin hidroklorür kullanılır?

a. Parainfluenza b. İnfluenza A c. Kuduz

d. Herpes e. Su çiçeği

28 28

Rimantadin

• Amantadin türevi bir antiviraldir

• Endikasyonları aynıdır

• İnfluenza A ya karşı amantadinden daha güçlü

• Aynı dozlarda kull

• Amantadin SSS’e yeterli dozda geçerken, rimantadin geçemez!

• KC’de elimine (hidroksilasyon-konjugasyon)

• Sialik asit analogları

• İnfluenza virüsün NÖRAMİNİDAZ (sialidaz) enzimini inhibe^* ederek virüsün hücreden salınmasını önler. Böylece virüsün bir hücreden diğerine hastalığı yaymasını engeller

• Zanamivir %100 renal atılır, inhale kull

• Oseltemavir bir ön ilaçtır, tdv.de 5 gün süre ile oral 75 mg

• Oseltamivir hem tedavi hem profilakside kullanılırken;

zanamivir sadece tedavide kull

• Hem influenza A-B, H1N1/H5N1’e karşı etkili

Oseltamivir (Tamiflu®) ve

Zanamivir

30 30

TUS 2006 Nisan

Antiviral ilaçlardan hangisi insan influenza A ve B viruslarından her ikisine birden

etkilidir?

a. Asiklovir

b. Idoksuridin c. Vidarabin d. Amantadin e. Oseltamivir

HIV Yaşam Döngüsü Ve

Antiretroviraller

32 32

3. Antiretroviraller

Etki mekanizmalarına göre 4 gruba ayrılırlar

1. Revers transkriptaz (RNA bağımlı DNA polimeraz) inhibitörleri

Bu enzim HIV replikasyonunda erken dönemde, akut

enfeksiyonda etkili, kronik enfeksiyonu etkilemezler, 2’ye ayrılırlar

A) Nukleozid yapıda olanlar (çabuk rezistans gelişir) B) Non-nukleozid yapıda olanlar

3’lü tedavi: 2NRTİ+1NNRTİ veya 2NRTİ+1Pİ veya 2NNRTİ+1Pİ 4’lü tedavi:2NRTİ+1NNRTİ+1Pİ Pİ: Proteaz inhibitörü

3.1 Revers transkriptaz

inhibitörleri

34 34

3. 2 Proteaz inhibitörleri

• Periferde yağ doku azalması ve gövdede yağ toplanması (santral adipozite)

• Hepsi CYP inhib (ritonavir en çok, sakinavir en az)

• İndinavir BOS’a iyi geçer ancak hiperbiluribinemi!

• Nelfinavir, hamilelerde kullanılabilir

3.2 Proteaz inhibitörleri

İndinavir Sakinavir Ritonavir Nelfinavir

Lopinavir Amprenavir

Tipranavir Atazanavir Fosamprenavir

Darunavir

36 36

3.3 Füzyon inhibitörleri

Enfuvirtid

• Yeni kullanıma girmiş bir HIV ilacıdır

• HIV’in yüzeyinde bulunan gp41’in işlevini bozarak virusun CD₄-T lenfosite girmesini (füzyon) engeller

• En sık yan tesiri lokal enjeksiyon yerinde cilt reaks Maravirok

• CCR5 kemokin reseptör antagonistidir

3.4 İntegraz inhib: Raltegravir

Çoklu dirençli infeks tdv

38 38

Bu sunum hazırlanırken aşağıdaki kaynaklardan yararlanılmıştır

1. Tıbbi Farmakoloji, 13. Baskı. KAYAALP SO, 2012

2. Goodman & Gilman’s manual of pharmacology and therapeutics, 2018

3. Basic and Clinical Pharmacology 13^th edition, Katzung BG, 2018

4. Lippincott’s Pharmacology 7^th edition, 2019 5. TUS hazırlık kitapları

6. E-book/internet dokümanları vb.