Viral Enfeksiyonların Tedavisinde Nanotıp Yaklaşımları:
Fulleren Nanopartikülerinin Viral Enfeksiyonlarda Kullanımı (HIV-1, Ebola Virus, Influenza A)
Mehmet ÇALISEKİ
ÖZET
Nanoteknoloji, karbon bazlı nanomalzemelerle ilgili önemli bir biyoteknolojik alandır.
Plazmonik, fizikokimyasal, biyolojik özellikleri nedeniyle bu nanomalzemelerin sayısız avantajları bulunmaktadır. Bunlar arasında, morfolojik olarak küresel yapıya sahip karbon bazlı bir molekül olan, fullerenler (C60), karbon atomlarının sp2 hibridizasyonu yoluyla meydana gelir. Farklı biyoteknolojik alanlarda spesifik amaçlarla kullanılan diğer fullerenlere, C76, C80, C240 örnek verilebilir. Fullerenlerin nanotıpta, özellikle viral ve bakteriyel enfeksiyonların tedavisi kullanımı için fullerenler türevleri incelenmiş ve ilgili çalışmalardan başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Bir çalışmada, fulleren türevlerinin HIV-1 virüsünün olgunlaşma aşamasında virüs replikasyonunu inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu çalışmada, dört farklı fulleren türevi, HIV-1 ile enfekte olmuş SupT1 (insan CD4+ T hücresi) hattı ve diğer hücre hatları için kullanılmıştır. Deneysel sonuçlara göre, HIV-1 replikasyonunun, fulleren türevi 1 ve 2 kullanılarak önemli ölçüde azaldığı bildirilmiştir. HIV-1 ters transkriptazın inhibisyonu yoluyla veya HIV-1 proteaz aktif bölgesinin etkileşimi ile viral yaşam döngüsünün etkilenebileceği bildirilmiştir, ancak bu konuda moleküler mekanizmalar bilinmemektedir. Bu çalışma dışında, farklı çalışmalarda influenza A virüsü, herpes simpleks virüsü, sitomegalovirüs ve Ebola virüsü için fulleren türevleri kullanılmıştır. Bu çalışmalar ışığında, fulleren türevlerinin kullanımının geliştirilmesi ile viral enfeksiyonların tedavisi gelecekte başarıyla gerçekleştirilebilir.
Anahtar Kelimeler: Fulleren, Nanotıp, HIV-1, Influenza A, Ebola virüs, Viral enfeksiyonlar
GİRİŞ
Fullerenlerin (C60) küresel bir morfolojisi vardır ve karbon atomlarının sp2 hibridizasyonu yoluyla oluşur. Belirli amaçlarla farklı biyoteknolojik alanlarda kullanılan C76, C80, C240 gibi çeşitli fulleren formları vardır. Tek katmanlı fullerenler için çaplar 8.2, çok katmanlı fullerenler için 4 ila 36 nm arasındadır4. Fullerenlerin diğer nanoparçacıklardan farkı, küresel morfolojiye ve hücre zarlarına erişim sağlayan hidrofobik çekirdeğe sahip olmasıdır. Hidrofilik fragmentlerin etkileşimi ile, fullerenler de suda çözünebilirler5. İlgili çalışmada, Şekil 1'de gösterilen 4 tip fulleren türevi kullanılmıştır3.
Şekil 1. Fulleren türevlerinin şematik gösterimi (Martinez et al., 2016). Türev (1) C60-bis(N,N- dimethylpyr- rolidinium iodide) trans-3 position, Türev (2) C60-bis(N,N-dimethylpyr- rolidinium iodide) in mixture of bisadducts, Türev (3) fullereno-C60-pyrrole-2,5-dicarboxylic acid- 1-(carboxymethyl)-1,5- dihydro, Türev (4) cis-2-C60-bis(N,N-ethyl- methylpyrrolidinium iodide).
Daha önce yapılan çalışmalarda, iki farklı fulleren (C60-bis (N, N-dimetilpir- rolidinyum iyodür) türevlerinin, insan CD4 + T hücrelerinde viral replikasyonu bozarak HIV-1'in viral aktivitesini etkilediğini, ancak erken viral replikasyon sırasında hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir 1,2. Viral yaşam döngüsünde, virüsün olgunlaşma aşamasında fulleren türevlerinden etkilenebileceği düşünülmüştür. Bunun için bir çalışmada, CD4 + T hücrelerinde virionların kantifikasyonu, p24'e (HIV-1 proteini) karşı olan anti-p24 proteini kullanılarak yapılmıştır3.
SONUÇLAR
Deney sonuçlarına göre, 3 uM fulleren türevleri 1 ve 2, HIV-1 ile enfekte olmuş SupT1 hücrelerinde viral replikasyonu dramatik bir şekilde inhibe etmiştir3. Daha sonra, fulleren türevlerinin erken enfeksiyon etkilerini değerlendirmek için SupT1 hücreleri HIV-1 ile enfekte edilmiştir, sonucunda önceki çalışmalarda da bildirilen virüsün erken enfeksiyonu için önemli bir değişiklik görülmemiştir1,2,3. Bir sonraki adım olarak, fulleren türevlerinin etkileri HIV-1'in geç fazı gözlemlenirken kontrol edildi.
SupT1 hücrelerinde P24 proteininin (HIV-1 proteini) ve virionlarla ilişkili RNA'nın konsantrasyonu ölçülmüştür, RNA konsantrasyonunun değişmediği, ancak fulleren 1 ve 2 türevleri 3 uM konsantrasyonunda kullanıldığında p24 protein konsantrasyonunun önemli ölçüde azaldığı görülmüştür. Ayrıca, diğer deneysel sonuçlar, HIV-1 proteazının, fulleren türevleri tarafından inhibe edilemediğini göstermiştir, ancak bu bileşikler, proteaz inhibitörlerine karşı dirençli virüslerin çoğalmasını etkileyebildiği düşünülmektedir. HIV-1 yaşam döngüsüne fulleren etkilerinin moleküler mekanizması hala bilinmemektedir3.
Şekil 2. Fulleren Türev 1’in çoklu proteaz inhibitörüne dirençli proteaz mutantlarını barındıran HIV-1'in enfektivitesi üzerindeki aktivitesi (Martinez et al., 2016).
Siyah Bar, DMSO kontrol. TZM-bl hücreleri HIV-1 ile enfekte edilmiştir. 1 ve 2 olgunlaşma proteazlarına dirençli HIV-1, 3 yabani tip HIV-1.
Şekil 2’de görüldüğü üzere Fulleren türev 1’in, viral enfeksiyon oranını anlamlı bir şekilde düşürmektedir3.
İnfe k ti v ite %
TARTIŞMA
Tablo 1. Fulleren nanoparçacıklarının Viral enfeksiyonlarda kullanım çalışmaları ve diğer Fullerene çalışmaları
Fulleren türevleri nanotıpta özellikle yukarıda bahsedilen viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilir. Bilinen tüm virüslere karşı alternatif tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi günümüz dünyası için çok önemlidir. Son zamanlarda ortaya çıkan SARS- CoV-2 hakkında fullerene ilişkin bir çalışma yoktur, ancak diğer virüsler için birçok çalışma vardır. Bu nanoparçacıkların dezavantajları bulunmaktadır. Viral yaşam döngüsünü etkileyen moleküler mekanizmalar birçok çalışma için hala bilinmemektedir, ayrıca daha yüksek fulleren nanoparçacık konsantrasyonu kullanılırken sitotoksisite sorunları da gözlenmektedir. Fulleren türevlerinin ileri düzeyde geliştirilmesi ile bu nanoparçacıklar viral enfeksiyonların tedavisinde etkili bir şekilde kullanılabilir.
Applications Study Ref.
Fullerenin
Anti-viral etkisi HIV-1 enfeksiyonuna karşı fulleren türevleri kullanan yeni tedavi stratejisi
(Friedman vd., 1993; Sijbesma vd al., 1993)
Fullerenin
Anti-viral etkisi C60 fulleren kullanılarak Influenza A enfeksiyonu için alternatif tedavi yöntemi
(Piotrovsky ve Kiselev, 2004)
Fullerenin Anti-viral etkisi
Fulleren C60 kullanarak Herpes simpleks virüsü ve sitomegalovirüs enfeksiyonları için alternatif tedavi yöntemi
(Klimova vd.2019)
Fullerenin
Anti-viral etkisi Çok değerlikli glikofullerenler kullanılarak Ebola virüsü
enfeksiyonu için alternatif tedavi yöntemi (Munoz vd., 2015)
Nanotıpta Fulleren Kullanımı
Anti-tümör aktivitesi, Antioksidatif aktivite, Antiviral aktivite ve anti-bakteriyel aktivite
(Huili ve Xing-Jie 2010)
Medikal Uygulamalarda Fullerene Kullanımı
Anti-viral aktivite, Antioksidan aktivite, İlaç ve Gen
Transferi, Teşhis uygulaması (Bakry vd., 2007)
REFERANSLAR
1. Friedman SH, DeCamp DL, Sijbesma RP, Srdanov G, Wudl F, Kenyon GL. (1993).
Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives: model building studies and experimental verification. J AmChem Soc 115:6506– 6509.
http://dx.doi.org/10.1021/ja00068a005.
2. Sijbesma R, Srdanov G, Wudl F, Castoro JA, Wilkins C, Friedman SH, DeCamp DL, Kenyon GL. (1993). Synthesis of a fullerene derivative for the inhibition of HIV enzymes. J AmChem Soc 115:6510–6512. http://dx.doi .org/10.1021/ja00068a006.
3. Martinez, Z. S., Castro, E., Seong, C. S., Cerón, M. R., Echegoyen, L., & Llano, M.
(2016). Fullerene derivatives strongly inhibit HIV-1 replication by affecting virus maturation without impairing protease activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 60(10), 5731–5741. https://doi.org/10.1128/AAC.00341-16
4. Nasrollahzadeh, M., Issaabadi, Z., Sajjadi, M., Sajadi, S. M., & Atarod, M. (2019).
Types of Nanostructures. Interface Science and Technology (1st ed., Vol. 28). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813586-0.00002-X
5. Klimova, R., Andreev, S., Momotyuk, E., Demidova, N., Fedorova, N., Chernoryzh, Y., Gintsburg, A. (2019). Aqueous fullerene C60 solution suppresses herpes simplex virus and cytomegalovirus infections. Fullerenes Nanotubes and Carbon Nanostructures, 0(0), 1–13. https://doi.org/10.1080/1536383X.2019.1706495
6. Muñoz, A., Sigwalt, D., Illescas, B. M., Luczkowiak, J., Rodríguez-Pérez, L., Nierengarten, I., … Martín, N. (2016). Synthesis of giant globular multivalent glycofullerenes as potent inhibitors in a model of Ebola virus infection. Nature Chemistry, 8(1), 50–57. https://doi.org/10.1038/nchem.2387
7. Anilkumar P, Lu F, Cao L, Luo PG, Liu JH, Sahu S, Tackett KN, Wang Y, Sun YP.
2011. Fullerenes for applications in biology and medicine. Curr Med Chem 18:2045–
2059. http://dx.doi.org/10.2174/092986711795656225.
8. Piotrovsky, L. B., & Kiselev, O. I. (2005). Fullerenes and viruses. Fullerenes Nanotubes and Carbon Nanostructures, 12(1–2), 397–403. https://doi.org/10.1081/FST- 120027198
9. Ma, H., & Liang, X. J. (2010). Fullerenes as unique nanopharmaceuticals for disease treatment. Science China Chemistry, 53(11), 2233–2240.
https://doi.org/10.1007/s11426-010-4118-5
10. Lieber, C. M., & Chen, C. C. (1994). Preparation of Fullerenes and Fullerene-Based Materials. Solid State Physics - Advances in Research and Applications, 48(C), 109–
148. https://doi.org/10.1016/S0081-1947(08)60578-0
