M. Angeles Martínez-Zamora, Montserrat Creus, Dolors Tassies et al. Reduced plasma fibrinolytic potential in patients with recurrent implantation failure after IVF and embryo transfer. Hum Reprod 2011;26 : 510-516.
IVF-ET Sonrası Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlıkları Olan Hastalarda Plazma Fibrinolitik Potansiyelin Azalması.
Martínez-Zamora ve ark tarafından hazırlanıp Human Reproduction’da yayınlanan bu makalede embriyo transferi sonrası tekrarlayan implantasyon başarısızlıklarının fibrinolitik sistemle olan ilgisinden bahsedilmektedir.
IVF’de embriyo transferi (ET) sonrası tekrarlayan implantasyon başarısızlıkları (RIF) önemli bir problemdir. Üreme tıbbındaki tüm gelişmelere rağmen erken gebelik kaybını en önemli nedenini implantasyon başarısızlığı oluşturmaktadır. Transfer için en uygun embriyoların seçilmesine rağmen IVF sonrası embriyoların sadece % 20’si implante olmaktadır. Bazı infertil çiftlerde iyi kalitede embriyoların defalarca verilmesine rağmen rağmen gebeliğin oluşamaması RIF olarak tanımlamaktadır.
Hemostatik problemleri olan kadınlarda düşük ve preklinik gebelik kaybı riski arttığı bilinmektedir. Fibrinolitik sistemin tromboza bağlı patolojilerde anahtar rolü olabilir. Pıhtı lizis zamanı (CLT) fibrinolizisi değerlendiren bir testtir. Trombinle aktive olan fibrinolizis inhibitör (TAFI) ise bir prokarboksipeptidaz B benzeri proenzim olup, fibrinolizisin en önemli inhibitörüdür. Bu nedenle trombotik olayların gelişmesinde önemli bir faktördür. TAFI geninde pek çok polimorfizm tanımlanmış ve buna bağlı plazma TAFI seviyelerinde farklılıklar olduğu söylenmiş. Hem TAFI seviyeleri hem de TAFI polimorfizmi ile arteriyel ve venöz tromboz arasında bağlantı olduğu görülmüştür.
Nedeni bilinmeyen tekrarlayan düşükleri olan hastalarda fibrinoliziste bozulmanın olduğu bilinmektedir ve bu bozulma uzamış CLT ile birlikte trombinle aktive olan fibrinolizis inhibitör (TAFI) plazma seviyesilerinde artma ile gösterilmiştir. Bu çalışmada yazarlar RIF hastalarında da benzer şekilde fibrinolitik potansiyeli araştırmışlardır. Bu amaçla çalışmaya 30 RIF olan kadın, 60 başarılı IVF-ET gebeliği olan ve 60 sağlıklı fertil kadın dahil edilmiş. 3 veya daha fazla embriyo transferi yapılan hastalarda her seferinde 1 veya daha fazla iyi kalitede (grade 1 veya 2) taze veya donmuş embriyo verilmesine rağmen başarısızlık olması RIF olarak tanımlanmış. Tüm hastalarda plazma CLT global fibrinolizis testi ile ölçülmüş. TAFI antijeni plazma seviyeleri ve TAFI geni polimorfizmi (+505A/G ve +1542C/G) ise sırasıyla ELISA ve alel spesifik PCR ile ölçülmüş.
Sonuç olarak hem CLT hem de TAFI antijen seviyelerinde RIF grubuyla diğer 2 grup arasında anlamlı farklılık görülmüş. RIF grubunda CLT diğerlerine göre anlamlı derecede uzun iken (P< 0.0001 ve P< 0.0009), TAFI antijen seviyeleri anlamlı derecede yüksek imiş (ikisinde de P< 0.0001). Tüm çalışma grupları incelendiğinde CLT ile TAFI antijen seviyeleri arasında direkt bir ilişki olduğu tespit edilmiş (r = 0.40; P = 0.001). Gruplar arasında TAFI polimorfizmi açısından bir farklılık görülmemiş.
Yazarlar RIF olan hastalarda plazma fibrinolitik potansiyelin azaldığını uzamış CLT ile göstermişler ve CLT uzamasının TAFI antijen seviyelerindeki artmayla kısmen de olsa açıklanabileceğini belirtmişler.
Fibrinolitik sistemin erken trofoblastik migrasyon ve invazyonun regülasyonunda rol oynadığı söylenmektedir. İmplantasyon esnasındaki trofoblastik invazyon ekstrasellüler matrikste yıkımı içerir. Bu yıkım matriks metalloproteinazlar sayesinde olur. İmplantasyon bölgesinde metalloproteinazların ekspresyonu plasmin tarafından stimüle edilir. Plazmin desuduada ekstrasellüler matriksin bazı komponentlerini yıkarak trofoblastik invazyonu
başlatır. Plazmin, plazminojen aktivatör sistemin en önemli enzimidir ve fibrinin çözünebilir fibrin yıkım ürünlerine yıkılmasından sorumludur. TAFI doku tipi plazminojen aktivatörünün inhibitörü olduğundan fibrinolizisi azaltabilir. Fibrinolitik anomaliler de trofoblastik invazyonu azaltarak implantasyon başarısızlığına neden olabilir.
Eğer fibrinolizis implantasyon için kritik ise bu problemin düzeltilmesinin düşük oranlarını azaltacağı düşünülebilir. Son zamanlarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda aspirinin veya heparinin idiyopatik reprodüktif kayıpları olan kadınlarda faydası olmadığı görülmüş. Yine daha önce yapılan çalışmalarda heparinin TAFI yoluyla bağlantılı fibrinolizisi etkilemediği görülmüş. Benzer şekilde aspirinin de insanlarda ancak kronik yüksek doz kullanımında (12 saatte bir 650 mg) fibrin pıhtılarının parçalanmaya yatkınlığını artırabildiği görülmüş. Bu konuda yapılan pek çok çalışmada düşük doz aspirin (75-80 mg/g) kullanıldığından, aspirin kullanımı sonuçları değiştirmemiş olabilir.
Sonuç olarak RIF olan hastalarda CLT uzamıştır. Bu da plazma fibrinolitik potansiyelin azaldığını göstermektedir. Fibrinolitik faktörlerin geleneksel laboratuvar testleri ile incelenmesi yerine CLT’nin ölçülmesi tromboz riskinin belirlenmesinde daha doğru bir yaklaşım olacaktır. Uzamış CLT kısmen de olsa TAFI antijen seviyesinde artma ile açıklanabilir.
