Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda aspirin Aspirin in patients undergoing percutaneous coronary intervention

Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda aspirin

Aspirin in patients undergoing percutaneous coronary intervention

Aspirin, koroner arter hastal›¤› olan ve bu ilaca kontrendikasyonu bulunmayan tüm hastalar için kardiyovasküler komplikasyonlar›n önlen-mesi amac›yla s›n›f 1 endikasyon olarak önerilmektedir. Ancak baz› araflt›rmalar kronik düflük doz aspirin kullananlarda trombosit inhibisy-onuna karfl› direnç geliflebilece¤ini göstermifltir. Perkütan koroner giriflim (stent implantasyonu) uygulanan hastalarda stabil koroner arter hastalar›ndan farkl› olarak iflleme ba¤l› vasküler hasar›n neden oldu¤u inflamasyon ve trombosit aktivasyonu mevcuttur. Bu bilgiler düflük doz aspirinin koroner giriflimle birlikte artan trombosit aktivasyonunu inhibe etmek için yeterli olmayabilece¤i fikrinin do¤mas›na neden olmufltur. Ne var ki, randomize klinik çal›flmalarda ifllem öncesi uygulanan yüksek doz aspirinin standart doz aspirine üstünlü¤ü göster-ilememifltir. Di¤er yandan ilaç sal›n›ml› stentlerde vasküler hasar›n iyileflmesinin gecikmesi nedeniyle bu hastalarda 6 aya varan sürelerde 325 mg gibi göreceli yüksek dozda aspirin (klopidogrelle birlikte) önerilmektedir. Bu doz ilaç sal›n›ml› stent çal›flmalar›nda kullan›l›p etkin oldu¤u gösterilmifl bir doz ise de daha düflük dozlar›n (örne¤in 100 mg) yetersiz olaca¤›na dair bir çal›flma da bulunmamaktad›r. CURE çal›flmas›n›n alt grup analizinde akut koroner sendromlu hastalarda ister klopidogrelle beraber isterse tek bafl›na kullan›lm›fl olsun 100 mg/günün üzerindeki dozlarda aspirinin faydas› de¤iflmezken neden oldu¤u kanama miktar› ciddi derecede artm›flt›r. Dolay›s›yla ilaç sal›n›ml› stent uygulanan hastalar klopidogrelle birlikte yüksek doz aspirin kulland›klar› süre içinde, belki de gereksiz yere, yüksek kana-ma riskine kana-maruz kalkana-maktad›r. Sonuç olarak aspirin tüm koroner arter hastalar›nda vazgeçilmez bir tedavi olkana-mas›na karfl›n perkütan koroner giriflimlerdeki optimal dozunun ne olmas› gerekti¤i konusu ayd›nlanm›fl de¤ildir. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Özel Say› 2; 9-13) A

Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Aspirin, perkütan koroner giriflim, stent

Ö

Sadi Güleç

Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye

Prophylactic use of aspirin at doses between 75 to 162 mg/d is a class I indication for all patients with stable coronary artery disease unless there is a contraindication. However, some studies suggest that long-term treatment with low dose aspirin is associated with a progressive reduction in platelet sensitivity to this drug. Given that percutaneous coronary stent implantation causes vascular injury with a subsequent activation of platelets and proinflammatory cytokines, some investigators suggest that higher aspirin doses should be considered for patients undergoing stent implantation. However, randomized clinical studies failed to show any benefit of additional high dose aspirin on top of standard low dose regimen before elective stent implantation. On the other hand, for those treated with drug eluting stents aspirin is recommended at relatively higher doses (325 mg/d) started before the procedure and continue for up to 6 months after the intervention. Although, 325 mg/d is the dose preferred in clinical trials one may argue that lower doses can be as effective. Indeed, subgroup analysis of CURE trial demonstrated that aspirin at doses > 100 mg/d increases bleeding complications without any additional reduction in cardiovascular events. In summary, although aspirin is recommended for every patient with coronary artery disease, its optimal dose for patients who underwent stent implantation is still not clear. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Suppl 2; 9-13) K

Keeyy wwoorrddss:: Aspirin, percutaneous coronary intervention, stent

Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Prof. Dr. Sadi Güleç, Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye

Tel.: 0312 310 33 33/2777 Faks: 0312 312 52 51 E-posta: gulec99@yahoo.com

A

Girifl

Perkütan koroner giriflimler (neredeyse tama yak›n› koroner stent implantasyonu fleklinde gerçekleflmektedir) koroner kan ak›m›n› bozan darl›klar›n tedavisinde oldukça yayg›n olarak kulla-n›lmaktad›r. Tedavinin mant›¤› koroner arter lümenindeki darl›¤a neden olan aterom pla¤›n›n balon anjiyoplasti ve koroner stent uygulamas› ile çatlat›l›p damar duvar›na gömülmesi ve lümen aç›kl›¤›n›n sa¤lanmas›d›r. Esas›nda meydana gelen olay k›smen akut koroner sendromda oldu¤u gibi plak rüptürüdür ve spontan

klopi-dogrel) oluflan antiagregan ikilinin eklenmesiyle bu komplikas-yonlar minimuma indirilmifltir (3). Bu nedenle koroner stent uygu-lamas› yap›lan hastalarda antiagreganlar olmazsa olmaz ilaçlar-d›r. Dolay›s›yla güncel perkütan koroner giriflim k›lavuzlar›nda (4, 5) aspirin kullan›m› s›n›f 1 (class 1) endikasyon olarak yer al-maktad›r (Tablo 1, 2). Esas›nda aspirin, sekonder korunmada bü-yük fayda sa¤lad›¤›ndan, koroner stent uygulans›n uygulanmas›n tüm koroner arter hastalar› için kontrendikasyon olmad›kça s›n›f 1 endikasyonu olan bir ilaçt›r (6). Bu aç›dan bak›nca koroner stent uygulanan hastalarda aspirin bafll›kl› bir yaz› gereksiz gibi görüne-bilir. Ancak koroner stent hastalar›nda aspirinin ne zaman ve han-gi dozda bafllan›lmas› gerekti¤i, ifllem sonras› hanhan-gi dozda ve ne kadar süreyle devam edilmesinin uygun oldu¤u konusunda yap›l-m›fl büyük ölçekli, doz karfl›laflt›rmal›, randomize klinik çal›flmalar mevcut de¤ildir. Dolay›s›yla bugün k›lavuzlar›n doz konusundaki önerileri karfl›laflt›rmal› çal›flmalar›n sonuçlar›na dayal› olmaktan ziyade baflar›yla sonuçlanm›fl klinik çal›flmalar hangi aspirin dozu-nu kullanm›flsa odozu-nu referans alma temeline dayal› uzman görüflü fleklindedir. ‹laç sal›n›ml› stentlerde antiagregan tedavi biraz da-ha karmafl›k görünmektedir. Bu stentlerin proinflamatuvar ve trombojenik yap›s› (7), geç tromboz olarak isimlendirilen ve ölümcül seyredebilen yeni bir komplikasyonu gündemimize ge-tirmifltir (8). Bu durum ilaç sal›n›ml› stent hastalar›nda aspirin ve klopidogrelin kullan›m dozu ve süresini yeniden tart›flmaya aç-m›flt›r. Nitekim k›lavuzlar karfl›laflt›rmal› çal›flma bulunmamas›na ra¤men bu stentlerin kullan›lmas› durumunda daha uzun süreli ve daha yüksek dozlarda aspirin (ve klopidogrel) kullan›m›n› öner-mektedirler (Tablo 1).

Bu derlemede koroner stent uygulanan hastalarda aspirin kul-lan›m› ile ilgili son ACC/AHA k›lavuzunun (4) önerileri ve bu öneri-lerin tart›flmaya aç›k noktalar› yeni çal›flma sonuçlar› irdelenerek de¤erlendirilecektir.

Koroner stent ifllemi öncesinde aspirin

K›lavuz önerisi

Daha önce aspirin almayan hastada koroner giriflimden en az 2 saat, tercihen 24 saat önce 300-325 mg dozunda aspirin verilmelidir.

Koroner giriflim planlanan hastan›n daha önceden de aspirin kullan›yor olmas› durumunda 75-325 mg/gün doz aral›¤›nda aspi-rine devam edilmesi yeterlidir.

Tart›flma

Baz› araflt›rmac›lar kronik düflük doz aspirin kullanan hasta-larda perkütan giriflim öncesi daha yüksek dozlar›n tercih edilme-sinin uygun olaca¤› görüflünü savunmaktad›r. Bu görüflün iki da-yana¤› vard›r: 1) düflük doz aspirin alt›ndaki hastalarda zamanla trombosit inhibisyonunun azalabilece¤i ve 2) düflük doz aspirinin antienflamatuvar etkinli¤inin yetersiz oldu¤u.

Stent, aspirin dozu ve antiagregan etkinlik

Aspirinin antiagregan etkinli¤inin 30 mg/gün gibi düflük dozlar-da dozlar-dahi yeterli oldu¤u y›llar öncesinden beri bilinmektedir (9). An-cak bireysel de¤iflkenlikler ve klinik çal›flmalarda uygulan›p bafla-r›l› bulunan dozlar göz önünde bulunduruldu¤unda aspirin proflak-tik olarak 75-162 mg/gün dozunda önerilmektedir. Bununla birlikte son zamanlarda yap›lan baz› çal›flmalarda kronik sabit düflük doz aspirin kullanan hastalarda uzun vadede antiagregan etkinli¤in progresif olarak azalabilece¤i gösterilmifltir (10). Chan ve ark.lar› 100-325 mg/gün aspirin kullanan hastalar›n %20’sinde elektif ko-roner stent ifllemi öncesi trombosit aktivitesindeki inhibisyonun yetersiz oldu¤unu saptam›fllard›r (beraberinde etkin dozda klopi-dogrel kullan›m›na ra¤men). Araflt›rmac›lar aspirin dirençli olarak tan›mlad›klar› bu grupta iflleme ba¤l› miyonekroz gelifliminin de anlaml› derecede daha yüksek oldu¤unu göstermifllerdir (11). Do-lay›s›yla literatürde profilaktik dozda kronik aspirin kullan›m›na ra¤men antiagregan etkinli¤in düflük olabilece¤i ve de bu düflük etkinli¤in iflleme ba¤l› iskemik komplikasyonlar› art›rabilece¤ine dair klinik veriler bulunmaktad›r. Di¤er yandan düflük doz aspirin kullananlarda daha yüksek dozlara ç›k›larak trombosit inhibisyo-nundaki azalman›n tekrar geri döndürülebilece¤ine ait çal›flmalar da mevcuttur (12-14). Bu görüfle destek veren bir çal›flmada elek-tif perkütan koroner anjiyoplastiden 1 gün önce mevcut aspirin dozuna ilave olarak verilen yüksek doz aspirinin ifllem öncesi ve sonras› dönemde trombosit inhibisyonunu anlaml› derecede art›r-d›¤› gösterilmifltir (15). Ancak yüksek doz aspirin ilavesiyle artan trombosit inhibisyonunun klinik faydaya dönüflüp dönüflmeyece¤i sorusu yan›ts›z kalm›flt›r. Bu soruya yan›t aramak amac›yla

klini¤i-S›n›f 1 (class I) endikasyonlar

- Halihaz›rda aspirin kullan›yor olan hastalara perkütan giriflim öncesi 75-325 mg dozunda aspirin verilmelidir (S›n›f 1, kan›t düzeyi A) - Aspirin kullanmayan hastalara ifllemden tercihen 24, en az ise 2 saat önce 300-325 mg dozunda aspirin verilmelidir (S›n›f 1, kan›t düzeyi C) - ‹fllemden sonra:

Ç›plak metal stent kullan›lm›flsa, 1 ay süreyle 325 mg/gün, devam›nda ömür boyu 75-162 mg/gün dozunda aspirin verilmelidir Sirolimus sal›n›ml› stent kullan›lm›flsa, 3 ay süreyle 325 mg/gün, devam›nda ömür boyu 75-162 mg/gün dozunda aspirin verilmelidir

Paklitaksel sal›n›ml› stent kullan›lm›flsa, 6 ay süreyle 325 mg/gün, devam›nda ömür boyu 75-162 mg/gün dozunda aspirin verilmelidir (S›n›f 1, kan›t düzeyi B)

(4. kaynaktan uyarlanm›flt›r)

T

Taabblloo 11.. AACCCC//AAHHAA ((AAmmeerriiccaann CCoolllleeggee ooff CCaarrddiioollooggyy//AAmmeerriiccaann HHeeaarrtt AAssssoocciiaattiioonn)) ppeerrkküüttaann kkoorroonneerr ggiirriiflfliimm kk››llaavvuuzzuunnddaa aassppiirriinn

Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda

- ‹fllem öncesi 75-325 mg (S›n›f 1, kan›t düzeyi A)

- ‹fllem sonras› yaflam boyu 75-162 mg/gün (S›n›f 1, kan›t düzeyi A)

- Klopidogrel veya Kumadin gibi antitrombotik kullananlarda 75-100 mg/gün (S›n›f 1, kan›t düzeyi C)

(5. kaynaktan uyarlanm›flt›r)

T

mizde yürütülen bir çal›flmada stent implantasyonu öncesi uygu-lanacak olan ek doz (500 mg) aspirin tedavisinin ifllem sonras› mi-yonekroz geliflimini azaltaca¤› hipotezi test edilmifltir (16). Elektif stent planlanan ve 100-300 mg/gün aspirin kullanmakta olan 200 hasta ifllemden 1 gün önce plasebo (n=100) ve ilave 500 mg aspi-rin (n=100) tedavileaspi-rine randomize edilmifltir. ‹fllem sonras› kreatin kinaz (CK)-MB de¤erinin normalin üst s›n›r›n› aflmas› iflleme ba¤l› miyonekroz olarak tan›mlanm›flt›r (ifllem öncesi CK-MB normalin üzerinde olanlar çal›flmaya al›nmam›flt›r). Çal›flma sonucunda hastalar›n %22’sinde miyonekroz geliflti¤i gözlenmifltir. Ancak hi-potezimizin aksine herhangi bir düzeyde CK-MB art›fl›, 3 kat›n üze-rinde CK-MB art›fl›, herhangi bir düzeyde troponin-I art›fl› ve 3 ka-t›n üzerinde troponin-I art›fl› gibi parametrelerin tamam› aspirin 500 gurubunda daha düflük de¤il, daha yüksek oranda gerçeklefl-mifltir (fiekil 1). Yap›lan çok de¤iflkenli analizde ifllem öncesi al›-nan aspirin dozu ifllem sonras› miyonekroz geliflimi için ba¤›ms›z bir risk faktörü olarak belirlenmifltir. Öyle ki ifllem öncesi al›nan aspirin dozundaki her 100 mg’l›k art›fl iflleme ba¤l› miyonekroz ge-liflimini 1,3 kat art›rm›flt›r (yafl, cinsiyet ve bazal koflullar eflitlen-dikten sonra) (OR -1.3; CI: 1.1 to 1.5; p=0.002). Daha da ilginci, kont-rol grubu (ilave doz aspirin verilmeyen hastalar) içinde yap›lan analizde ifllem öncesi 75-100 mg/gün aspirin alan hastalarda mi-yonekroz insidans› 150-325 mg/gün kullananlara göre anlaml›ya yak›n düzeyde daha düflük ç›km›flt›r (%11 ve %26, p=0.072). Çal›fl-mam›z ifllem öncesi ilave yüksek doz aspirin uygulamas›n›n stan-dart düflük doza devam etme yaklafl›mdan daha kötü ç›kt›¤› flek-linde sonuç verse de istatistiksel gücü bu flekilde yorum yapmak için yeterli de¤ildir. Ancak en az›ndan ifllem öncesi ek doz aspirin uygulamas›n›n miyonekroz geliflimi ve hastane içi kardiyovasküler olay geliflimi üzerine olumlu bir etkisinin bulunmad›¤› net bir flekil-de gösterilmifltir. Literatür incelendi¤inflekil-de artan aspirin dozuyla birlikte siklooksigenaz-1 inhibisyonundaki seçicili¤in kaybolarak siklooksigenaz-2 inhibisyonunun da gerçekleflebilece¤ine yönelik bir çok araflt›rmaya rastlamak mümkündür (17). Bu durum çok sa-y›da olumlu kardiyovasküler etkiye sahip olan prostasiklin sente-zinin inhibisyonuna neden olarak istenmeyen olaylar›n geliflimine yol açabilme potansiyeline sahiptir. Nitekim yüksek dozlarda kul-lan›ld›¤›nda aspirinin trombojenik olabilece¤ine dair çal›flmalar bulunmaktad›r (18). Çal›flmam›zda farkl› aspirin dozlar› aras›ndaki trombosit inhibisyon derecesi test edilmedi¤inden bu konuda ya-p›lacak olan tart›flma spekülatif olacakt›r.

Özetlemek gerekirse farkl› aspirin dozlar›n›n koroner stent uy-gulamas› sonras› iskemik komplikasyonlara etkisini araflt›ran tek

randomize klinik çal›flman›n sonucu k›lavuz önerilerinde yer alan 75-325 mg/gün uygulamas›n› destekler niteliktedir. Di¤er yandan alt grup verileri 75 mg ile 325 mg/gün aras›nda düflük doz lehine bir farkl›l›k bulunabilir mi sorusunu tart›flmaya açm›flt›r.

Stent, aspirin dozu ve antienflamatuvar etkinlik

‹nflamasyonun ateroskleroz ve aterotrombotik komplikasyon-lar›n geliflimindeki rolünün ayd›nlat›lmas›ndan sonra inflamatuvar göstergelerin (özellikle yüksek duyarl›l›kl› C-reaktif proteinin-hsCRP) perkütan koroner giriflim uygulanan hastalardaki prog-nostik rolünü belirlemeye yönelik çok say›da çal›flma yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalarda perkütan koroner giriflim s›ras›nda meydana gelen vasküler travman›n lokal sitokin ekspresyonuna ve sistemik inflamatuvar yan›ta neden oldu¤u gösterilmifltir (19). Stentlerin yol açt›¤› mekanik gerilim, lokal travma ve hipoksi interlökin-6 sentez ve sal›n›m›na neden olmakta, bu da karaci¤erde CRP ve baz› pro-koagulan akut faz reaktanlar›n›n üretimine yol açmaktad›r. Bu ne-denle ifllem sonras›nda CRP zamana ba¤›ml› olarak yükselir ve 48-72 saat içinde maksimum de¤erine ulafl›r (20). Yap›lan bir dizi arafl-t›rma stent implantasyonu sonras› artan CRP’nin ölüm, miyokard infarktüsü, rekürren angina ve restenoz geliflimiyle korele oldu¤u-nu göstermifltir (21). Bu bilgiler koroner stent uygulamas›a ikincil inflamatuvar yan›t›n bask›lamas›n›n iskemik komplikasyonlar› azal-tabilece¤ini düflündürtebilir. Nitekim ifllem öncesi uygulanan ab-siksimab, klopidogrel ve statinlerin ifllem sonras› prognoza olumlu katk›lar›nda sahip olduklar› antiinflamatvuar etkinli¤in de rolü oldu-¤u iddia edilmektedir (22, 23). O halde ifllem öncesi aspirin dozunun yüksek tutularak iflleme ba¤l› geliflmesi muhtemel inflamatuvar ya-n›t›n bask›lanmas› ve bu flekilde düflük doza k›yasla daha iyi sonuç elde edilmesi mümkün görünmektedir. Koroner arter hastalar›nda aspirin kullan›m›n›n CRP seviyesi üzerine etkileri hakk›nda yap›lan az say›da çal›flmadan elde edilen kan› profilaktik antiagregan doz-da kullan›lan aspirinin antiinflamatuvar etkisinin bulunmad›¤› flek-lindeyse de (24, 25). Uç yüz mg aspirinin inflamatuvar markerlar›n seviyesini düflürdü¤üne dair bir çal›flma da mevcuttur (26). Stent uygulanan hastalarda aspirin dozlar›n›n antiinflamatuvar etkileri-nin karfl›laflt›r›ld›¤› yay›mlanm›fl bir çal›flma bulunmasa da k›lavuz-da önerilen 75-325 mg doz aral›¤›nk›lavuz-da (en az›nk›lavuz-dan 300 mg’›n alt›n-daki dozlarda) aspirinin antiinflamatuvar etkinli¤i yetersiz görün-mektedir. Di¤er yandan iflleme ba¤l› inflamasyonu bask›laman›n iskemik komplikasyonlar› azalt›p azaltmayaca¤› konusu da aç›k de¤ildir. Klini¤imizde yap›lan bir çal›flmada elektif stent öncesi uy-gulanan naproksen sodyum tedavisinin ifllem sonras› CRP yüksel-mesini plaseboya k›yasla anlaml› derecede bask›lad›¤› gösteril-miflse de bu durum iflleme ba¤l› miyonekroz ve hastane içi olay gelifliminde herhangi bir azalmaya neden olmam›flt›r (27). Bu sonuç CRP’nin kötü prognozun nedeni olmaktan ziyade bir refakatç›s›/göstergesi oldu¤u görüflünü desteklemektedir.

Özetlemek gerekirse antiinflamatuvar etkinlik sayesinde ifllem sonras› komplikasyonlar› azaltabilir düflüncesiyle ifllem öncesi aspirin dozunu yüksek tutman›n faydal› olabilece¤ine dair klinik kan›t bulunmamaktad›r.

Koroner stent ifllemi sonras›nda aspirin

K›lavuz önerisi

‹laç sal›n›ml› olmayan stent tak›lanlarda 1 ay süreyle, sirolimus sal›n›ml› stent uygulananlarda 3 ay süreyle, paklitaksel sal›n›ml› stent uygulananlarda ise 6 ay süreyle aspirin 325 mg/gün dozun-da kullan›lmal›d›r. Daha sonra ömür boyu 75-162 mg/gün olarak devam edilmelidir.

fiekil 1. Yüksek ve standart doz aspirin gruplar›nda ifllem sonras› troponin-I (TnI) ve kreatin kinaz-MB (CKMB) düzeylerindeki de¤ifliklikler (16. kaynaktan uyarlanm›flt›r) Kontrol Aspirin 500 Hasta (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0

CKMB>1xULN CKMB>3xULN Tnl>1xULN Tnl>3xULN

Tart›flma

American College of Cardiology/American Heart Association imzal› son perkütan giriflim k›lavuzuna göre (2006 y›l› güncelle-mesi) (4) ifllem sonras› kullan›lacak aspirinin doz ve süresini belir-lerken kullan›lan stentin ilaç sal›n›ml› olup olmad›¤›; ilaç sal›n›m-l›ysa hangi ilac›n sal›nd›¤› sorular›n›n yan›tlar›n› bilmek gerekmek-tedir. Bu da do¤rusu uygulama alan›nda s›k›nt› yaratmaktad›r. Stentler aras›ndaki bu yaklafl›m farkl›l›¤›n›n nedeni kullan›lan stent türüne göre stent içi endotelizasyon süresinin de¤iflkenlik göstermesidir. Ayr›ca stentlerde kullan›lan maddelerin özellikleri-ne göre (en öözellikleri-nemlisi polimer) ortamda geliflen inflamatuvar akti-vite ve prokoagulan ortam da de¤iflkenlik gösterebilmektedir (28). ‹laç sal›n›ml› stentlerde 1-2 y›la kadar gecikebilen endotelizasyon ve enflamasyon trombosit aktivitesinin de artmas›na neden olur. ‹flte bu nedenler göz önünde bulundurularak ilaç sal›n›ml› stent çal›flmalar›nda aspirin 100 mg yerine, 300-325 mg/gün gibi göre-celi yüksek dozlarda tercih edilmifltir. Esas›nda aspirinin 100 mg/gün kullan›m› ile 325 mg/gün kullan›m› aras›ndaki fark› araflt›-ran ve 325 mg/gün dozunu daha üstün bulan bir çal›flma bulunma-maktad›r. ACC/AHA’n›n 325 mg dozunu önermesinin bafll›ca nede-ni ‹laç kapl› stentlerle yap›lan klinede-nik çal›flmalar›n protokolünde as-pirinin 325 mg dozunda tercih edilmifl olmas›d›r (mevcut kan›tlar sadece bu dozda kullan›m›na ait oldu¤undan daha düflük dozlar önerilememifltir). Kan›ta dayal› t›p perspektifinden bak›ld›¤›nda bu tutum geçerlidir. Ancak bu hastalar›n aspirinle birlikte klopidogrel kullanmalar›n›n da gerekli oldu¤u (ilaç sal›n›ml› stent uygulanan hastalarda klopidogrele 1 y›l devam edilmesi yönünde görüfl birli-¤i mevcuttur) ve bu iki antiagregan bir arada kullan›ld›¤›nda aspi-rin dozu ne kadar yüksekse kanama riskinin de o derece yüksek olaca¤› unutulmamal›d›r. Akut koroner sendrom hastalar›nda klo-pidogrel etkinli¤ini araflt›ran CURE çal›flmas›n›n (29) alt grup ana-lizinde ister klopidogrelle beraber, ister tek bafl›na kullan›ls›n, 100 mg’dan yüksek dozlarda kullan›lan aspirinin kardiyovasküler et-kinli¤i de¤iflmezken, kanama yan etkisinde belirgin art›fl oldu¤u vurgulanarak aspirin için önerilmesi gereken dozun 75-100 mg/gün olmas› gerekti¤i iddia edilmifltir. Bunu destekleyen bir meta-analizde (30), ABD’de hekimlerin %60’›n›n aspirini 81 mg, %35’inin ise 325 mg dozunda kulland›¤›na gönderme yap›ld›ktan sonra bugüne dek yap›lan klinik araflt›rmalar›n 325 mg’›n kardiyo-vasküler olay geliflimini azaltmada düflük dozlara herhangi bir üs-tünlük gösteremedi¤i, di¤er yandan özellikle gastrointestinal sis-tem kaynakl› kanamalar›n bu dozda anlaml› derecede daha yük-sek oranda gerçekleflti¤i bildirilmifltir. Buna benzer bilgileri refe-rans alan ACCP (American College of Chest Physicians) 2004 y›l› k›lavuzunda (5) stent uygulanan hastalarda ilaç sal›n›ml›, sal›n›m-s›z ay›r›m› yapmaksal›n›m-s›z›n ifllem sonras› aspirini ömür boyu 75-162 mg/gün doz aral›¤›nda önermifl, beraberinde klopidogrel kulland›-¤› dönemde ise dozun daha düflük (75-100 mg) tutulmas› gerekti-¤ini vurgulam›flt›r (Tablo 2). Aspirinin antiagregan etkinligerekti-¤inin 30 mg/gün dozunda bile gerçekleflti¤i bilgileri hat›rlan›nca neden as-pirini 1, 3 ya da 6 ay süreyle göreceli yüksek say›labilecek bir doz-da (hem de klopidogrelle birlikte) kullan›lmas›n›n önerildi¤i de sor-gulanabilir. Di¤er yandan stent hastalar›nda 75-100 mg/günlük dozlar›n 325 mg/gün dozlara denk oldu¤unu gösteren bir çal›flma bulunmad›kça bu hastalarda düflük dozu tercih edin demek de kli-nik kan›ta dayal› olmaktan ziyade uzman önerisi (kan›t düzeyi C) olman›n ötesine geçememektedir. Dolay›s›yla stent uygulanan hastalarda minimum etkin aspirin dozunun belirlenmesi ad›na

ya-p›lacak randomize, kontrol gruplu klinik çal›flmalara ihtiyaç oldu-¤u ortadad›r. Klopidogrel dozuyla ilgili sürekli yeni araflt›rmalar yap›l›rken en eski ve ucuz antiagregan olan aspirinin ideal dozu-nu bulmaya yönelik çal›flma bulunmamas›, endüstri ilgisinin düflük oldu¤u konularda veri yetersizli¤i bulundu¤unu gösteren tipik bir örnek olarak de¤erlendirilebilir.

Özet ve yorum

Aspirin koroner arter hastal›¤› bulunan ve bu ilaca kontrendi-kasyonu bulunmayan tüm hastalar için s›n›f 1 endikasyon olarak önerilmektedir. Bu hastalarda kronik tedavinin 75-162 mg/gün dozlar›nda yap›lmas›n›n yeterli olaca¤›, daha yüksek dozlar›n sa-dece kanama riskini art›raca¤› genel kabul gören düflüncedir. Di-¤er yandan koroner giriflim uygulanacak hastalarda olas› aspirin direncini k›rarak daha etkin trombosit inhibisyonu yapaca¤› ve antienflamatuvar etki gösterece¤i hipoteziyle ifllem öncesi yüksek doz aspirin takviyesi yapman›n fayda sa¤lamayaca¤› randomize klinik çal›flmalarda gösterilmifltir. Bugün için tart›flmaya aç›k olan görüfl ne kadar düflük, o kadar iyi yaklafl›m›n›n koroner stent plan-lanan hastalarda aspirin dozu için geçerli olup olmad›¤›d›r. ACCP tüm koroner arter hastalar› gibi bu grupta da 75-162 mg uygulama-n›n yeterli oldu¤unu düflünürken (5) , ACC/AHA gibi perkütan ko-roner giriflim ilflleminin uygulay›c›lar›n› temsil eden kurumun 2006 y›l›nda güncellenen k›lavuzunda ilaç kapl› olmayan stent uygulan-m›flsa 1 ay, sirolimus sal›n›ml› stent uygulanuygulan-m›flsa 3 ay, paklitaksel sal›n›ml› stent uygulanm›flsa 6 ay süreyle aspirin dozunun 325 mg/gün tercih edilmesinin uygun olaca¤› belirtilmifltir (4). Bu k›la-vuz kendi yorumunda halen koroner stent hastalar›nda minimum etkin aspirin dozunun bilinmedi¤inin de alt›n› çizme ihtiyac› duy-mufltur. Aspirinin antiagregan etkinli¤inin 30 mg gibi dozlarda bafl-lad›¤› ve sekonder koruma çal›flmalar›nda 75-100 mg dozlar›n›n yeterli bulundu¤u göz önüne al›nd›¤›nda, 325 mg/gün dozu yüksek gelebilirse de düflük doz aspirinin stent uygulanan hastalarda ay-n› baflar›y› gösterdi¤i klinik çal›flmalarla ispatlanmad›kça bu öne-rinin de¤iflmesi çok da mümkün görünmemektedir.

Kaynaklar

1. Mak K-H, Belli G, Ellis SG, Moliterno DJ. Subacute stent thrombosis: evolving issues and current concepts. J Am Coll Cardiol 1996;27:494-503. 2. Colombo A, Hall P, Nakamura S, Almagor Y, Maiello L, Martini G, et al. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995;91:1676-88. 3. Lablanche JM, McFadden EP, Bonnet JL, Grollier G, Danchin N,

Be-dossa M, et al. Combined antiplatelet therapy with ticlopidine and aspirin. A simplified approach to intracoronary stent management. Eur Heart J 1996; 17: 1373-80.

4. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention A Report of the American College of Cardiology/Ameri-can Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) Circulation 2006;113;166-286. 5. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, Harrington RA, Grines C, Weitz JI.

Antithrombotic therapy during percutaneous coronary intervention. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 576S-599S.

7. Finn AV, Kolodgie FD, Harnek J, Guerrero LJ, Acampado E, Tefera K, et al. Differential response of delayed healing and persistent inflam-mation at sites of overlapping sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation 2005; 112: 270-8.

8. Jaffe R, Strauss BH. Late and very late thrombosis of drug-eluting stents: evolving concepts and perspectives. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 119-27.

9. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982; 69: 1366-72.

10. Pulcinelli P, Pignatelli P, Celestini A, Riondino S, Gazzaniga PP, Violi F. Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 979-84.

11. Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance is as-sociated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent per-cutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1122 - 6.

12. Abaci A, Yilmaz TY, Caliskan M, Bayram F, Cetin M, Unal A, Cetin S. Effect of increasing doses of aspirin on platelet function as mea-sured by PFA-100 in patients with diabetes. Thrombosis Res 2005;116: 465-70.

13. Tohgi H, Konno S, Tamura K, Kimura B, Kawano K. Effects of low-to-high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin. Stroke 1992; 23:1400-3.

14. Lee PY, Chen WH, Ng W, Cheng X, Kwok JY, Tse HF, Lau CP. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am J Med 2005; 118: 723-7.

15. ten Berg JM, Gerritsen WBM, Haas FJ, Kelder HC, Verheugt FW, Plokker HW. High-dose aspirin in addition to daily low-dose aspirin decreases platelet activation in patients before and after per-cutaneous coronary intervention Thrombosis Res 2002; 105: 385-90. 16. Gulec S, Ozdol C, Vurgun K, Selcuk T, Turhan S, Duzen V, et al. The effect of high-dose aspirin pre-treatment on the incidence of myonecrosis following elective coronary stenting. Atherosclerosis 2007 Apr 12; [Epub ahead of print]

17. Fitzgerald GA, Oates JA, Hawiger J, Maas RL, Roberts LJ 2nd, Law-son JA, et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and throm-boxane and platelet function during chronic administration of as-pirin in man. J Clin Invest 1983; 71: 678-88.

18. Kelton JG, Hirsh J, Carter CJ and Buchanan MR. Thrombogenic ef-fect of high-dose aspirin in rabbits: relationship to inhibition of ves-sel wall synthesis of prostaglandin I2-like activity. J Clin Invest 1978;62:892-5.

19. Inoue T, Kato T, Uchida T, Sakuma M, Nakajima A, Shibazaki M, et al. Local release of C-reactive protein from vulnerable plaque or coronary arterial wall injured by stenting. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 239-45.

20. Gottsauner-Wolf M, Zasmeta G, Hornykewycz S, Nikfardjam M, Stepan E, Wexberg P, et al. Plasma levels of C-reactive protein af-ter coronary stent implantation. Eur Heart J 2000; 21: 1152-8. 21. Ellis SG, Chew D, Chan A, Whitlow PL, Schneider JP, Topol EJ.

Death following creatine kinase-MB elevation after coronary inter-vention. Circulation 2002; 106: 1205-10.

22. The EPISTENT Investigators. Randomised, placebo-controlled and balloon angioplastycontrolled trial to assess safety of coronary stenting with the use of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade. Lan-cet 1998; 352: 87-92.

23. Herrmann J, Lerman A, Baumgart D, Volbracht L, Schulz R, von Bir-gelen C, et al. Pre-procedural statin medication reduces the extent of periprocedural non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 2002; 106: 2180-3.

24. Feng D, Tracy RP, Lipinska I, Murillo J, McKenna C, Tofler GH. Effect of short-term aspirin use on C-reactive protein. J Thromb Thrombol 2000; 9: 37-41.

25. Feldman M, Jialal I, Devaraj S, Cryer B. Effects of low-dose aspirin on serum C-reactive protein and thromboxane B2 concentrations: a placebo controlled study using a highly sensitive C-reactive protein assay. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 2036-41.

26. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E, Stefanadis C, Toutouzas P, Nihoyannopoulos P. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. Circulation. 1999; 100: 793-8.

27. Ozdol C, Gulec S, Rahimov U, Atmaca Y, Turhan S, Erol C. Naproxen treatment prevents periprocedural inflammatory response but not myocardial injury after percutaneous coronary intervention.Thromb Res 2007; 119: 453-9.

28. Farb, A, Burke AP, Kolodgie FD, Virmani R. Pathological mec-hanisms of fatal late coronary stent thrombosis in humans. Cir-culation 2003; 108: 1701-6.

29. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syn-dromes. Circulation. 2003;108: 1682-7.