T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
5. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
TEZ DANIŞMANI:UZM.DR.M.FUNDA TÜRKMEN
TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA MİKROALBUMİNÜRİ VE SERUM ÜRİK ASİT
SEVİYELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ
(İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ)
Dr. Nazire BAŞKURT ALADAĞ
İSTANBUL 2008
ÖNSÖZ
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi' ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerinin artması için katkılarını esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli hocam Uzm.Dr.Arslan DAĞAR' a sevgi ve saygılarımı sunarım.
Klinik şefimizin emekliliğe ayrılmasından sonra şef vekilimiz olarak O'nun yokluğunu aratmayan ve sonradan kendiside emekli olan Uzm.Dr.Yıldız BARUT'a , Şef Muavinimiz
Uzm.Dr.M..Funda TÜRKMEN'E ve dahiliye koordinatörümüz Uzm.Dr..Refik DEMİRTUNÇ'a saygı ve şükranlarımı sunarım.
Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerimi esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Doç.Dr.Paşa GÖKTAŞ'a; Hastanemiz Biyokimya Kliniği Şef Vekili Uzm.Dr.Sacide ATALAY'a; Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Kliniği Şefi. Doç.Dr.Tülin Yılmaz Kuyucu; Koşuyolu Kalp ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç.Dr.
Cevat KIRMA'ya sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım.
İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis uzmanlarım Uzm. Dr. Sabri Şahin'e, Uzm. Dr. Neslihan Aydın'a, Uzm. Celal Duman'a, Uzm. Dr. Müzeyyen Karasakal'a; tezime vaka bulmamda yardımcı olan Uzm.Dr. Akın Dayan 'a ve tezimin istatistiksel çalışmalarını yapan Bnb.Kubilay Ecerkale 'ye teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 5. İç Hastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım.
Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim Op.Dr.Hakan Aladağ'a, oğlum ve tüm aileme, tüm kalbimle teşekkür ederim.
Dr. Nazire Başkurt Aladağ
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ 2
GİRİŞ 4
AMAÇ 6 GENEL BİLGİLER DİYABETES MELLİTUS 7 DİYABETİK NEFROPATİ Tarihsel Gelişim 24
İnsidans ve Prevalans 25
Patogenez 26
Fizyopatogenez 28
DİYABETİK NEFROPATİ OLUŞUMUNA ETKİLİ FAKTÖRLER Renin-Anjiotensin Sistem(Ras) Ve Diyabetik Nefropati 30 Ace İnhibitörleri ve Diyabetik Nefropati 31
Anjiyotensin Reseptör Blokerleri Ve Diyabetik Nefropati 32
Kan Basıncı Kontrolü Ve Diyabetik Nefropati 32
Glisemik Kontrol Ve Diyabetik Nefropati 33
Dislipidemi Ve Diyabetik Nefropati 33
Cinsiyet Yaş Ve Diyabetik Nefropati 34
DİYABETİK NEFROPATİ SINIFLANDIRILMASI 34 DİYABETES MELLİTUS'DA MİKROALBUMİNÜRİ İLE KARDİYOVASKÜLER KOMPLİKASYONLARIN İLİŞKİSİ 35
DİYABETİK NEFROPATİDE TANISAL GİRİŞİMLER 35
DİYABETES MELLİTUSDABÖBREK BİYOPSİ ENDİKASYONU 37
DİYABETİK NEFROPATİDE TEDAVİ 38
ENDOTEL 39
Endotel regülasyonu 39
Diyabette endotel disfonksiyonu 41
a. Vazomotor fonksiyon 41
b. İnflamasyon 42
c. Tromboz 43
Diyabette endotel disfonksiyonu mekanizmaları 43
HİPERÜRİSEMİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU 44
ÜRİK ASİT 46 a) Ürik Asit Metabolizması 46 b) Serbest Radikaller
48
c) Lipid Peroksidasyonu 49
d) Antioksidan Savunma 50
e) Antioksidan Olarak Ürik Asit 51
MATEYAL ve METOD 53
BULGULAR 54
TARTIŞMA 66
SONUÇ 70
KAYNAKLAR 71
GİRİS
Diyabet ,kardivasküler hastalık ve ateroskleroz gibi makrovasküler ;retinopati ,nefropati ve nöropati gibi mikrovasküler komplikasyonlara yol açması yönüyle önemli metabolik bir hastalıktır(1,2).Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde %7,2 oranında diyabet saptanmıştır(3).Tüm dünyada diyabetli hastaların %65 'nin ölüm nedeni kardiyovasküler hastalık ve inmedir.Çünkü diyabetli kişilerde kalp hastalığı nedeniyle ölüm hızı normal kişilere gore 2-4 kat fazladır(4).Bu nedenle diyabet ve komplikasyonlarının patogenezi ile ilgili çalışmalar daha önem kazanmaktadır.Diyabette çeşitli antioksidan maddelerin azaldığı ve/veya oksidan maddelerin arttığı ,kısacası bir oksidatif stress durumu olduğu bilinmektedir(1,2).Son yıllarda yapılan çalışmalar ,artmış serbest oksijen radikallerinin ve ileri lipid peroksidasyonu ALE'ler,ileri glikasyon ürünleri AGE'ler,ileri okside protein ürünleri AOPP'ler bir çok hastalığın patogenezinde rol aldığını göstermektedir.Miyokard enfeksiyonu gibi kardiyolojik hastalıklar , nörolojik hastalıklar ,astım,diabetes mellitus ,romatoid artrit gibi romatolojik hastalıklar ,maligniteler ve yaşlanma dahil bir çok hastalığın oksidatif stress ile ilişkisi gösterilmiştir(1,2,3,4,5,6,7).Bilindiği gibi diabetes mellitus,günümüz insanının yaşam şartlarından dolayı tüm dünyada hızla yayılan , yüksek mortalite ve morbitide riski taşıyan bir hastalıktır.Yapılan çalışmalarda deneysel olarak diyabet oluşturan ratlarda ve diyabetik hastalarda serbest oksijen radikallerinin ve lipid peroksidasyonunun önemli derecede arttığı ve oksidatif stresin diyabet etiyolojisinde ve ilerlemesinde rolü olduğu bildirilmiştir(8).Bunlara ilave olarak ,uzamış oksidatif stresin ve antioksidan kapasitede görülen değisiklerin , diabetin kronik komplikasyonlarının ortaya çıkışı ile de ilişkili olabileceği araştırmacılar tarafından vurgulanmaktadır(9,10).Ürik asit insanlarda pürin katabolizmasının son ürünüdür ve Aynı zamanda oksidatif strese karşı koruyucu bir antioksidandır.Hiperüriseminin hipertansiyon ,koroner arter hastalığı ve renal hastalıklar için diagnostic bir parameter olduğu vurgulanmaktadır(7,9).
Antioksidanlar belirli durumlarda prooksidan olabilmektedir(11).Ürik asitin aterosklerotik proçesin erken safhalarında bir antioksidan gibi davrandıgı ve plazma antioksidan kapasitesinin en güçlü belirleyicisi oldugu bilinmektedir(12).Bununla birlikte aterosklerotik proçesin geç
dönemlerinde serum ürik asit seviyeleri kadınlarda 6 mg/dl, erkeklerde 6,5-7,0 mg/dl üstüne çıktığında bu antioksidan durum paradoksal bir şekilde prooksidan bir hale dönmektedir. Bu paradoksal durum hastalık sürecinin safhası, doku ve substrat lokalizasyonu, asidite, oksidan çevre, diger lokal antioksidanların azalması, oksidan madde ve enzimlerin ortama salınma ve ortamda bulunma durumu gibi birçok çevresel faktöre bağlı gözükmektedir(13).
Çalışmamızda mikroalbuminürik diyabetik hastalar ve kontrol grubu olarakda nonmikroalbuminürik hastalarda ürik asit seviyelerini karşılaştırdık.
Antioksidan /prooksidan olarak değerlendirilen ürik asit seviyesi ile kardiyovasküler hastalık ve renal hastalık için risk faktörü olan mikroalbuminüri ilişkisi araştırılmıştır ve elde edilen sonuçlar tartışılmıştır.
AMAÇ
Son yıllarda ürik asit endotel disfonksiyonu nedenlerinden biri olarak tanımlanmaktadır.Mikroalbuminüri diyabetde vasküler hasar göstergesi olup kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetes mellitusda artmış diyabetik nefropati riskini göstermektedir.Milroalbuminüri ; kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetes mellitusda artmış diyabetik nefropati riskinin erken tanısı için halen geçerli marker olup , başka belirteçler aranmaktadır.Ürik asit serum düzeylerinin vasküler hastalık ve hipertansiyon için bir risk faktörü olarak önemi onlarca yıldır şiddetli tartışmaların konusu olmuştur.Ürik asitin diğer risk faktörleriyle ,hastalık süreçleriyle ve tedavilerle olan karmaşık epidemiyolojik birlikteliğini ,ürik asidin damar sistemi üzerine bağımsız etkisinden ayırmanın çok zor olması ,bu tartışmaları büyük ölçüde artırmıştır.Bizde çalışmamızda ;Ürik asit de bir endotel disfonksiyonu göstergesi olup mikroalbuminüri ile ürik asit arasında ilişki varmı diye araştırmayı planladık.
GENEL BİLGİLER
A-DİYABETES MELLİTUS
Diyabetes mellitus; değişik sebeplere bağlı ve değişik komplikasyonlara yol açan , heterojen, bir grup karmaşık metabolik bozukluktur. İnsülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açar. Hiperglisemi yaygın bir özelliğidir ve bu yüzden şeker hastalığı olarak da tanımlamak alışkanlık haline gelmiştir. Klinik olarak polidipsi poliüri, polifaji, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa özel retinopati, nöropatİnefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir ve tanınabilir . Doğru ve mantıklı tanı kriterlerinin belirlenmesindeki problemler, son yarım asırda tanımlanan kriterlerdeki büyük çeşitlilikten anlaşılabilir. Hastalığın sağlıklı popülasyonlarda taranması başka bir tartışmalı alandır ve diyabet gelişm riski olan insanları erken dönemde tanıyıp komplikasyonların önlenmesi amacını taşır. Bununla birlikte tarama yapılmasının yararlarına ait kanıtlar ikinci derecede önem taşımaktadır ve henüz ideal bir yaklaşım belirlenmemiştir.
Diyabetes Mellitus Tarihi
Diyabetes mellitus' a tarih yapraklarında ilk kez M.Ö. 1500 yıllarında Mısır papirüslerinde rastlanmıştır. Bu papirüslerde bol su içme ve aşırı idrara çıkma ile seyreden bir hastalıktan bahsedilmektedir. M.Ö. 5. yüzyılda Hint uygarlığında “Medhumeh” adı verilen, aşırı susama ve ağız kokusu ile birlikte “ballı idrarla” seyreden bir hastalıktan bahsedilmiştir. Bu hastalığa sahip kişilerin genelde şişman insanlar olduğu ve hastaların kuruyarak ve ağızlarının kokarak öldükleri belirtilmektedir. Hastalığa ilk kez diyabet adını M.S. 130 – 200 yılları arasında yaşayan Kapadokyalı hekim Arataeus vermiştir. Dört ciltlik eserinde diyabeti “hastalık nemli vücut ve uzuvlardan oluşur. Salgılar böbrek ve mesane aracılığı ile dışarı atılır. Hastalardaki su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı bir bendin açılmış kapağı gibi sürer gider.
Bir süre sonra zayıflama, daha sonra da ölüm gelir.” diyerek tanımlarken diyabetle ilgili ilk önemli belgeyi hazırlamıştır . Büyük Türk-İslam alimi İbn-i Sina da şeker hastalığını M.S. 1000 yıllarında bugünkü tanıma yakın şekilde tarif etmiş, ve eserleri M.S. 1500 yıllarına kadar tıp okullarında ders kitabı olarak okutulmuştur. .
Thomas Willis 1600'lü yılların sonunda diyabetik hastaların idrarlarının tatlı olduğunu göstermiş ve hastalığa Diyabetes Mellitus adını vermiştir. Bundan bir yüzyıl sonra İngiliz Methew Dobson idrardaki tatlı tadı, kristalleştirerek tespit ettiği şekerin verdiğini göstermiştir. Aynı dönemde Pool ve Cawley kimyasal olarak idrarda şeker bulmuş ve idrardaki şekerin glukoz olduğunu kanıtlamışlardır. Fransa'da Claude Bernard diyabetik hastalardaki pankreasa ait muhtemel fonksiyonları, spekülasyonları ve bulguları değerlendirmiştir. Bernard, köpeklerde pankreatik kanalları bağlayarak veya kanallara yağ veya parafin enjekte ederek tüm salgıları engelleyebileceğini ve organın da atrofiye uğrayacağını göstermiştir. 1869 yılında “Pankreasın Mikroskopik Anatomisine Katkılar” isimli tezinde Paul Langerhans kendi adını taşıyacak olan pankreas hücrelerinden ilk kez bahsetmiştir. 1893 yılında Laguese, Langerhans tarafından tarif edilen adacıkların endokrin pankreas dokusu oluşturabileceğini düşünmüş ve bu dokulara Langerhans adacıkları ismini vermiştir.
1921 yılında Banting ve Best pankreas ekstrelerinin diyabetik köpeklerde yüksek glukoz düzeylerini
düşürdüğünü göstermişlerdir. 1922 yılında Leonard Thompson adında Kanadalı bir doktor ilk kez pankreas ekstresini bir insanda kullanarak tarihe geçmiştir. İnsülinin moleküler yapısı 1955'de Sanger tarafından gösterilmiş ve bu buluşu kendisine Nobel ödülünü kazandırmıştır. Profesör Collip, keşfedilen insülini ilk defa saflaştıran kişidir. Bu insülin kısa tesirli idi ve günde birkaç kez enjeksiyon gerekiyordu. 1936 yılında Hagedorn kristalize insüline protamin ilave ederek ilk defa uzun etkili insülinlerden birini buldu. 1972'de saf insülinler piyasaya sürüldü. İnsülin tedavisinde metabolik kontrol sağlayabilen yöntemin endojen insülinin fizyolojik salınımını en iyi taklit edebilen yöntem olduğunun 1993'de saptanması ile beraber intensif insülin tedavisinin diyabetik komplikasyonları önlemede ve geriletmede daha başarılı bir uygulama biçimi olduğu ortaya konmuştur.
1926'da Frank tarafından yapılan ilk çalışmalardan sonra Biguanidler konusundaki araştırmalar yoğunlaşmıştır.
1942'de sülfanamidlerin hipoglisemik etkisi bulunduktan sonra sülfanilüre türevleri tıp dünyasına girmiştir.
1980'li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay pankreasın bulunması, ve de diyabetin etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve immünsüpresif tedavilerin geliştirilmesi yeni bir çığır açtı. Çok kısa etkili rekombinan insülin olan Lys-pro'nun ve çok uzun etkili geralgine insülinin günlük kullanıma girmesinden sonra günümüzde halen çalışmaların ağırlık noktası oral insülin, immünoterapi ve pankreas transplantasyonu olarak görülmektedir.
Diyabetes Mellitus'un Tanısı
Dünyada yaygın olarak kullanılan diyabet tanı kriterleri Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından belirlenmiştir. Buna göre diyabetes mellitusun en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl' nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (14)(Tablo 1).
Tablo 1. Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri (ADA)
1. Diyabet semptomları ve ?200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi:
Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri; Poliüri; polidipsi;
Polifaji; Açıklanamayan ağırlık kaybı
1. Açlık plazma glukoz düzeyi ?126 mg/dl; en az 8 saatlik açlık sonrası
2. Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz düzeyi ?200 mg/dl
Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belirli aralıklarla oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır . Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterlerini karşılıyorsa OGTT'ye gerek yoktur. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı varsa OGTT gerekir. ADA, açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl ile 126 mg/dl arasındaki değerler için bozulmuş açlık glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama önermiştir (Tablo 2).
Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir
takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi açlık kan şekeri veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır.
Tablo 2. Glukoz toleransının sınıflaması Açlık Plazma Glukozu
Normal < 100 mg/dl
Bozulmuş açlık glukozu ? 100 mg/dl ve <126 mg/dl Diyabet ? 126 mg/dl
OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu
Normal < 140 mg/dl
Bozulmuş açlık glukozu ? 140 mg/dl ve <200 mg/dl Diyabet ? 200 mg/dl
Diyabetes Mellitus'un Sınıflaması
İlk kez 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından diyabetin geniş bir sınıflandırılması yapılmıştır . WHO' nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diyabeti terminolojik olarak insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak da adlandırmıştır. Her iki grup diyabet heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel uygulanabilirliği sınırlıdır. Örneğin, özellikle yetişkinlerde etiyolojik, fenotipik ve klinik kriterlerin karışımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık ve tam anlamıyla birbirinden bağımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememiştir. Buna karşı her iki sınıflama, epidemiyolojik çalışmalarda ve hastaların tedavisinde klinik araştırma ayırımı için önemli ve gerekli yönergeleri sağlamıştır. Daha sonra ADA tarafından 1998 yılında önerilen yeni sınıflama ise etiyolojik olup, insüline bağımlı olan ve insüline bağımlı olmayan diyabet yerine tip 1 ve tip 2 diyabet terminolojisini de önermektedir.
Tablo 3. Diyabetes mellitus' un etiyolojik sınıflaması (ADA)
I Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM) A- İmmünolojik
B- İdiyopatik
I Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM)
İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı nedendir.
I Diğer Spesifik Tipler
A- â Hücre fonksiyonunda genetik bozukluk
1- Kromozom 12, HNF-1 Alfa (MODY 3) 2- Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3- Kromozom 20, HNF-4 Alfa (MODY 1) 4- Mitokondriyal DNA
5- Diğerleri
B- İnsülin etkisinde genetik bozukluk 1- Tip A insülin rezistansı 2- Leprechaunizm
3- Rabson-Mendenhall sendromu 4- Lipoatrofik diyabet
5- Diğerleri
C- Egzokrin pankreas hastalıkları 1- Pankreatit
2- Travma/Pankreaktomi 3- Neoplazm
4- Kistik fibrozis 5- Hemakromatozis 6- Fibrokalkülöz pankreas 7- Diğerleri
D- Endokrinopati 1- Akromegali 2- Cushing sendromu 3- Glukagonoma 4- Feokromasitoma 5- Hipertiroidizm 6- Somatostatinoma 7- Aldesteronoma 8- Diğerleri
E- İlaç yada kimyasallara bağlı 1- Vacor
2- Pentadimin 3- Nikotinik asit 4- Glukokortikoidler 5- Tiroid hormonu 6- Diyazoksit
7- Beta-adrenerjik agonistler 8- Tiazidler
9- Dilantin
10- Alfa-interferon 11- Diğerleri F- Enfeksiyonlar
1- Konjenital Rubella 2- Sitomegalovirüs 3- Diğerleri
G- İmmün diyabetin bilinmeyen formları 1- Stiff-mann sendromu 2- Anti-insülin antikoru 3- Diğerleri
H- Diyabetle bazen birlikteliği olan genetik sendromlar 1- Down Sendromu
2- Klinefelter Sendromu 3- Turner Sendromu 4- Wolfram Sendromu 5- Friedreich Ataksisi 6- Huntington Koresi
7- Laurence-Moon-Biedl Sendromu 8- Miyotonik Distrofi
9- Porfiria
10- Prader-Willi Sendromu 11- Diğerleri
I Gestasyonel Diyabetes Mellitus Epidemiyoloji
Diyabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Literatürde Tip 2 diabet prevalansı gelismekte olan ülkelerde %3.3,endüstriyelize ülkelerde %5.6 olarak bildirilmektedir(151).
Tip 1 diyabet çocukluk çağında ortaya çıkan kronik hastalıklar içinde en sık görülenlerinden biridir. Dünyada her yıl 50 000 yeni vakaya tip 1 diyabet tanısı konmaktadır. Beyaz ırkta 20 yaş altı çocuk ve gençlerde tip 1 diyabet insidensi binde 1-3 civarındadır .
Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin bilinmeyenlere oranı 2/1' dir.
A.B.D.' de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplumda diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir.
Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM)
Tip 1 diyabet hastalarının insülin salgılama kapasiteleri azdır veya hiç yoktur; ve metabolik dekompanzasyon ve ölümü engellemek için dışarıdan insüline ihtiyaçları vardır. Genelde diyabet, daha önce sağlıklı, obez olmayan çocuklarda ve gençlerde günler içerisinde ortaya çıkar. Daha yaşlı gruplarda ise bu başlangıç daha yavaş olur. İlk incelemede tipik hasta genellikle hasta görünüşlüdür ve belirgin semptomları vardır (poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı). Hatta bunlarda ketoasidoz saptanabilir. Tip 1 diyabetin yıllar süren semptomsuz preklinik dönemi olduğuna inanılmaktadır. Bu dönemde pankreasta beta hücreleri HLA, genetik faktörler ve çevre tarafından etkilenen bir otoimmün saldırıyla yavaşça yok edilmektedirler. Bazı hastalarda ise herhangi bir akut hastalık, preklinikten klinik döneme geçişi hızlandırabilir. İlk olarak metabolizmayı normale çevirmek için insülin tedavisi şarttır. Tedavi başlangıcını takiben, haftalar veya aylar sürebilen balayı dönemi başlayabilir. Bu dönemde beta hücre fonksiyonunun kısmi düzelmesi ve akut hastalığın sebep olduğu insülin direncinin terse dönmesi, gerekli insülin dozlarında azalmaya yol açar. Bundan sonra insülin salgılama kapasitesi kademeli olarak yıllar içerisinde kaybolur. Tip 1 diyabetes mellitus bir otoimmün hastalıktır ve bu HLA birlikteliğiyle ve adacık hücrelerine karşı oluşmuş antikorlarla kanıtlanabilir. Bu hastalık diyabet popülasyonunun % 10 kadarını oluşturur (14, 15).
Tip 1 diyabet iki ana kategoriye ayrılabilir: immünolojik ve idiyopatik diyabetes mellitus. İmmünolojik tip 1 diyabetes mellitusa pankreatik beta hücrelerinin otoimmün hücresel yıkılması sebep olur. Hastaların % 90' ından fazlasında tanı esnasında adacık hücresi otoantikorları, insülin otoantikorları ve glutamik asit dekarboksilaza karşı oluşmuş otoantikorlar saptanır ve bunlar beta hücreleri tamamen yok olduğunda kaybolurlar. Tip 1 diyabetin gelişmesinde dokuz kromozomun üstündeki en az 12 ayrı genetik lokus saptanmıştır. Çevresel faktörlerin de tip 1 diyabetin gelişmesinde önemli bir yeri olduğu anlaşılmış fakat kesin rolü henüz tanımlanamamıştır. En sık başlangıç dönemi çocukluk ve gençlik çağları olarak ve özellikle 30 yaşın altı olarak tespit edilmiştir. Bugünlerde Avrupalı diyabetiklerde % 10 gibi bir grubun yavaş gelişen tip 1 diyabete sahip olduğu, ve bunların klinik olarak sanki tip 2 diyabet hastasıymış gibi kliniklere başvurduğu ve gerçek tanıyı oral tedaviye cevap vermemeleriyle ve insülin ihtiyacına hızlı geçişle aldıkları anlaşılmıştır. İdiyopatik tip 1 diyabetes mellitus insülin eksikliği varlığı ile birlikte olan ve otoimmün beta hücresi yıkımının kanıtları olmadan saptanan tiptir. İnsülin sensitivitesi ölçüldüğünde normal saptanır. Bu diyabet formu daha sıklıkla Afrikalı Amerikalılarda gözlenmekle beraber genel görülme sıklığı bu popülasyonda dahi azdır.
Diğer Spesifik Tipler
Bu kategori, birçok spesifik hastalığın, ilacın ve durumun sebep olduğu bir seri diyabetik sendromu kapsar (bkz. Tablo 3). Genetik araştırmalar, daha önce tip 2 diyabetin bir formu olarak gözüken MODY (maturity-onset
diabetes of young) patogenezine yeni bakış açıları kazandırmıştır. MODY, değişik kromozomlardaki birçok genetik lokusun mutasyonlarıyla tariflenen beta hücre fonksiyonlardaki genetik bozukluklarla tanımlanır. En sık görülen formu olan MODY Tip 3, 12. kromozomda bulunan hepatosit nükleer faktör 1- alfa (HNF- 1á) adındaki transkripsiyon faktöründe oluşan mutasyonla ilgilidir. MODY Tip 2 ise 7. kromozom üzerinde bulunan glukokinaz genindeki mutasyonla ilişkilidir. Bütün bu durumlar, baskın otozomal bir şekilde geçerler.
İnsülin etkisindeki genetik bozukluklara bağlı olarak oluşan ve sık görülmeyen diyabet tipleri de vardır. İnsülin reseptör mutasyonları ile birlikte görülen metabolik bozukluklar hiperinsülinemi ve hafif hiperglisemiden ağır diyabete kadar değişebilir (15).
Birçok ilaç insülin salgılanmasını bozar. Bu ilaçlar diyabete neden olmazlar, sadece insülin direnci olan bireylerde diyabetin oluşmasını hızlandırırlar (16). Vacor ve intravenöz pentadimine gibi toksik maddeler ise beta hücrelerini kalıcı olarak tahrip ederler (17).
Bazı virüs enfeksiyonları diyabet ile ilişkili bulunmuştur. Konjenital rubella olan hastalarda HLA ve immün belirteçler bakımından tip 1 diyabet özelliği gösteren diyabet oluşmuştur. Ayrıca coxackievirüs B, cytomegalovirüs, adenovirüs ve kabakulak virüsünün diyabet oluşmasına yol açtığı ileri sürülmüştür Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu gibi kromozom anomalilerinin olduğu birçok genetik sendrom diyabetinin artmış sıklığı ile birlikte olabilir.
Gestasyonel Diyabetes Mellitus
Gestasyonel diyabet terimi ilk kez gebelik sırasında oluşan veya saptanan bozulmuş glukoz toleransını tanımlamaktadır. Gebelikten önce bilinen diyabeti olan kadınlar gestasyonel diyabet olarak tanımlanamaz. Gestasyonel diyabet genellikle gebelikle ilgili insülin antagonistik hormonlarının tepe yaptığı ikinci veya üçüncü trimesterde ortaya çıkar. Doğumdan sonra her zaman olmamakla beraber, genellikle glukoz toleransı normale döner. Buna rağmen bu hastaların % 30 ila % 40' ında tip 2 diyabet 5 ila 10 yıl arasında gelişebilir. Nadiren hamilelik tip 1 diyabeti başlatabilir.
Gestasyonel diyabet gebe kadınların hemen hemen % 2' sinde gelişmektedir. Hastalar genellikle hafif ve asemptomatik hiperglisemi ile seyretmelerine rağmen hiperglisemiye bağlı fetal morbidite ve mortaliteden korunmak için genellikle insülin ile sıkı bir tedavi gerekir .
WHO gebelerde OGTT yorumunun gebe olmayan erişkinlerdeki gibi yapılmasını önermekte, NDDG ise 100 gr glukoz ile 3 saatlik OGTT önermektedir. WHO ayrıca her gestasyonel diyabet olgusunda postpartum 3. ayda 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasını önermektedir . ADA' ya göre gebeliğin sonlanmasından en az 6 hafta sonra glukoz toleransının; diyabet, bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı veya normoglisemi olarak sınıflandırılması ve hastaların uzun dönem takibi gereklidir .
Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Bozulmuş Açlık Glukozu
Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) tanısı, 2 saat sonundaki glukoz konsantrasyonu 140 mg/dl ila 200 mg/dl olan sınırdaki hastalar için tanımlanmıştır. Bu hastalar tipik olarak normal veya hafif yükselmiş açlık plazma glukoz seviyesine sahip olmakla beraber sadece oral glukoz yüklemesi ile karşılaştıklarında belirgin hiperglisemi gösterirler. Yaklaşık
olarak bozulmuş glukoz toleransına sahip kişilerin üçte biri 10 yıl içerisinde tip 2 diyabetes mellitus geliştirirler.
Bozulmuş glukoz toleransı aynı zamanda metabolik sendrom X' in de bir parçasıdır ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür. Normal popülasyonun açlık glukoz değerlerinin 100 mg/dl' nin üstünde olması pek sık görülmemektedir. Buna ek olarak 100 mg/dl' yi aşan açlık glukoz seviyeleri 1. faz insülin salınımının bozulması ve mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon gelişme riskinde artmayla ilişkilidir. Bu yüzden normal glukoz dengesi ve diyabet arasında kalan, bozulmuş açlık glukozu (IFG) adı verilen yeni bir tanısal kategori yaratılmıştır. Bozulmuş açlık glukozu olan kişiler 100 mg/dl ile 126 mg/dl arasında açlık kan şekerine sahiptirler. 1970' li yıllarda hafif derecede glukoz intoleransı olan hastalar, diyabetik olarak değerlendiriliyordu. Fakat yukarıda tanımlanan iki bozukluğun normal glukoz toleransı ile diyabet arasındaki ara metabolik bozukluklar olduğu gösterilmiştir. Her iki durumda da normal veya normalin üst sınırında glikolize hemoglobin düzeylerine rastlanır. Bunlar metabolik sendrom X ile ilişkili olduklarından tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için risk oluştururlar (18,19).
Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM)
Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarında genellikle asemptomatik olduğundan bilinen diyabetlilerin bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1 dır (24). Dünya Sağlık Örgütü ve epidemiyeloji otoritelerinin 1993 ve1995 yıllarında yapmış olduğu tahminlere dayanarak gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere dünyanın hemen her yerinde tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Tahminlere göre 100 milyon civarındaki diyabet hasta sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşması beklenmektedir (20). A.B.D.' de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplulukta diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde ise 1997-98 yıllarında yapılan “Türkiye Diyabet Epidemiyeloji Çalışması(TÜDEP)” e göre 20-80 yaş grubu diyabet sıklığı % 7,2 bozulmuş glukoz toleransı ise % 6,7 bulunmuştur (21,22).
Tip 2 diyabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır. Bununla beraber bazı etnik gruplarda genç erişkin ve adolesan gruplarda da sıklığı artmaktadır. Ancak, bu son bahsedilen grubun erişkin yaşlarda görülen yavaş seyirli tip 1 diyabet olgularından ayrımının iyi yapılması gerekir .
Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90' a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir. Amerika' da Pima yerlilerindeki diyabet sıklığının bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Yine bir ailede birinci derece akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 misli arttırır.
Ailedeki diyabetli birey sayısı arttıkça diyabet riski yükselir. Çeşitli etnik gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca Tablo 3' den de görüleceği üzere, bazı ailevi özel diyabet formlarında spesifik gen mutasyonları gösterilmiştir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden kitle
indeksi (BKİ) < 20 kg/m2 ile BKİ > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında her bin kişi için yıllık diyabet insidensinin 0,8' den 72' ye yükseldiği saptanmıştır. Toplumsal araştırmalar diyabet gelişme riskinin BKİ' den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. A.B.D. ve Çin' de yapılan çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit edilmiştir (22,23,24).
Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diyabetin patogenezinden, beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretim artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretim artışının primer bozukluk olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl nedeni oluşturur. Fakat NIDDM' in ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden beta hücre fonksiyon bozukluğundan veya insülin direncinden hangisinin primer olarak sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun yanında beta hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol aldığı da ileri sürülmektedir (25). NIDDM' deki primer patolojinin beta hücre fonksiyon bozukluğu veya insülin direnci olmasında karşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diyabetin heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir .
Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda NIDDM' in oluşmasında dördüncü bir görüş, primer bozukluğun hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır.
Bu hipoteze göre merkezi sinir sisteminde ventromedial hipotalamus, median eminans ve henüz tanımlanamayan bazı alanlardaki değişiklikler gıda alımı, termogenez ve sempatik sinir sistem aktivitesinin düzenlenmesinde rol alan nöropeptid Y ve/veya diğer nöro-regulatuar peptidlerin üretimini arttırarak vagus sinirini uyarmakta ve bu da insülin salgısını uyarmaktadır. Ayrıca sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. Hiperinsülineminin hasta nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı NIDDM' de olduğu gibi insülin direncine yol açabileceği ileri sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın NIDDM' in oluşmasında en önemli iki patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir .
Tip 2 diyabetin patogenezine bakıldığında ilk bozukluk beta hücre fonksiyon bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa NIDDM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler Tablo 4' de sıralanmıştır.
Tablo 4. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler
1- İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar
a- İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar b- Birinci faz insülin salgısının bozulması 1 Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması 2 Proinsülin salgılanmasında anomaliler
3 Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) 4 Glikoz toksisitesi
5 Amilin (Adacık amiloid polipeptid) 6 Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP)
7 İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin) 8 Lipotoksisite
9 İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler
NIDDM' in patogenezinden birinci derecede sorumlu olan bozukluk insülin direncidir. İnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması, başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci primer olabileceği gibi başlangıçta azalmış insülin salgılanmasına sekonder olarak gelişen bir hiperinsülinemiye bağlı olabilir. İnsülin direnci NIDDM ve kardiyovasküler hastalıkları önemli bir klinik göstergesi sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen olarak depolanmasını yada enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Bu hiperinsülinemik kompansasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı veya tip 2 diyabetin geliştiğini göstermektedir.
İnsülin direnci tip 2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT' si olan sağlıklı bireylerin % 25' inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25' inde insülin direnci saptanmıştır (26,27).
1988' de Reaven şişmanlık, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının tesadüften öte bir sıklıkta aynı hastada bulunmalarını gözlemleyip bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürerek insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner hastalıktan oluşan insülin direnci sendromunu tarif etmiştir. Bunlar arasından özellikle insüline bağımlı olmayan diyabet, esansiyel hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı, önemi giderek artan morbidite ve mortaliteden sorumlu olmakla beraber yine de insülin direnci ile bunlar arasındaki bağa ilişkin bir çok konu henüz açıklığa kavuşmamıştır .
İnsülin direncinin iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını sınırlamaktadır. İnsüline karşı duyarlılık, normal glukoz toleranslı ve görünürde sağlıklı olan insanlarda bile çok geniş bir aralıkta (üç kat ile dört kat arasında) dalgalanmaktadır. Ayrıca insülin duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağ oranı, olguların sadece üçte birinde insülin direnci ile ilişkili bulunurken intra abdominal yağ dokusu olguların büyük bir çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör insülin duyarlılığını etkileyebilir. Bunlardan bazıları, örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de bölgesel adipozite, iskelet kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağlantılı bazı faktörler potansiyel olarak değiştirilebilecek özelliklerdir. Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü trimesterler) ile ilgili hormonal
değişmeler insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara neden olurlar. Yaşlanmanın insülin duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır.
Tip 2 diyabette insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir. İlk dönem preklinik diyabet dönemidir (normoglisemik hiperinsülinemik dönem). Tip 2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sırlar içerisinde tutulur. Açlık ve tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme NIDDM' lerin birinci derece normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem adı da verilmektedir. Bu nedenle preklinik evre diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı bireylerinde araştırılabilir. Amerika'daki Pima yerlilerinde ve Meksikalı Amerikalılarda bu dönemdeki insülin direnci belirgin şekilde gösterilmiştir.
İkinci dönem glukoz intoleransı olarak adlandırılır (postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem).
Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyal glisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir hayli azalmıştır.
Daha sonraki dönem erken klinik diyabet dönemidir (hiperglisemik hiperinsülinemik dönem). Normal glukoz toleransı saptanan preklinik birinci dönem ve postprandiyal glukoz intoleransı saptanan ikinci dönemde açlık hiperglisemisi gelişmediğinden bu iki dönemi kompanse periferik insülin direnci dönemi olarak adlandırmak uygun olacaktır. İnsülin direncinin giderek artması ile kompansasyon bozulmaya başlar ve bu esnada karaciğerde glukoz yapımı artarak açlık plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. Postprandiyal hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin salgısı daha fazla artmamaktadır.
Son dönem ise klinik diyabet dönemidir (hiperglisemik hipoinsülinemik dönem). Açlık plazma glisemisi 140 mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin direnci devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeni ile beta hücreleri insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki insülin direncinin ağırlaşmasında serbest yağ asitleri artışının da yani lipotoksisitenin de payı vardır (28).
İnsüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus' lu hastaların çoğunda hem insülin eksikliği hem de insülin direnci bulunmaktadır. Bununla birlikte bu bozukluklardan hangisinin hastalığın primer nedeni olduğu son derece tartışmalıdır.
Bu karışıklığa yol açan en büyük nedenler obezitenin varlığı ve tip 2 diyabetin heterojenitesidir. Gerçekten de obezitenin kendisi, oluşturduğu insülin direnci ve hiperinsülinemi ile beta hücre fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Yine insülin eksikliği veya insülin direncinin ön planda olduğu bir takım alt tiplerin tanımlanmasından dolayı diyabetin heterojen bir hastalık olduğunun gösterilmesi de bu karışıklığı büsbütün arttırmaktadır. Bu yüzden tip 2 diyabetin oluşmasında insülin direnci ve genetik olarak programlanmış pankreatik beta hücresi disfonksiyonunun birlikte rol aldığı ve böylelikle aralarındaki karşılıklı etkileşimin daha önemli olduğu bir çok araştırıcı tarafından yoğun olarak araştırılmıştır. Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin salgısında kalitatif anomaliler, insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikliği altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir. İnsülin direnci de insülin eksikliğine yol açabilmektedir. Uzun süreli
belirgin hiperglisemi sonrası oluşan glukoz toksisitesinin beta hücre fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi sonucu insülin salgısı azalmaktadır. Plazma glukoz düzeylerindeki ilerleyici artışın, hiperglisemi sırasında kolayca gösterilen beta hücre fonksiyonundaki ilerleyici bozulmanın sonucu olduğu düşünülmektedir. Yoğun insülin tedavisi ile in vivo olarak insülin duyarlılığının belirgin şekilde düzeltilmesi bunu kanıtlamaktadır (29,30).
Tip 2 diyabetin patogenezindeki üçüncü ana metabolik bozukluk artmış hepatik glukoz üretimidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin artmasına yol açar. Hatta açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Artmış hepatik glukoz üretimi açlık glukoz düzeyi ile pozitif ilişkilidir. Karaciğerden glukoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yoluyladır. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber insülin eksikliği, hepatik insülin direnci, hiperglukogonemi, laktat, amin, gliserol gibi glukoneogenetik prekürsörlerin artışı glukoneogenezi arttırır.
Glukoneogenetik enzimleri kodlayan genlerin diyabet patogenezindeki rollerini araştırmak için yeni olarak birçok çalışma başlatılmıştır. Hepatik glukoz üretiminde glukoz-6-fosfataz da önemli rol oynar. Glukoz-6-fosfatazın aktivitesi çeşitli hormonlar tarafından düzenlenir. İnsülin glukoz-6-fosfatazın katalitik subünitesinin mRNA miktarını azaltarak aktivitesini baskılar. Yapılan genetik çalışmalarda glukoz-6-fosfataz gen promoterinde herhangi bir mutasyon/polimorfizme rastlanılmamıştır. Glukagon ve kortikosteroidler bu enzimin aktivitesini arttırırlar. Hepatik glukoneogenez artışının diyabetiklerde primer bozukluk olduğunu gösteren pek az bulgu vardır. Bu faktörün sekonder olay olduğu ancak glukoz toksisitesini daha da arttırdığı düşünülmektedir (31,32).
Diyabetes Mellitus' un Kronik Komplikasyonları
Diyabetes mellitusun akut metabolik komplikasyonları ve kronik komplikasyonları vardır. Akut metabolik komplikasyonları arasında; diyabetik ketoasidoz ve ketoasidoz koması, hiperozmolar nonketotik diyabet koma, laktik asidoz koması ve daha çok bir tedavi komplikasyonu olarak oluşan hipoglisemi koması sayılabilir. Diyabetes mellitus' un değişik organ ve sistemlerde oluşturduğu değişiklere ise diyabetin kronik komplikasyonları (nöropati, nefropati, retinopati) ve makrovasküler komplikasyonlar (ateroskleroz ve sekellleri, felç, myokard enfarktüsü, kangren) ana başlıkları altında toplanmaktadır. Patogenezinde hem mikro, hem de makrovasküler hastalığın bulunduğu diyabetik ayak da, her iki patolojiyi de bulundurduğundan, önemli bir morbidite nedenidir.
DİYABETİK NEFROPATİ
Tanım olarak Diyabetik Nefropati (DN); diğer böbrek hastalıkları olmadan, diyabetli bir hastada sürekli idrar albumin çubuğunun pozitif olması veya günde 300 mg'dan fazla albumin ekskresyonudur. DN; diyabetin geç bir bulgusu gibi görünmekle beraber, DN'den önce fizyolojik, patolojik ve klinik belirtiler olur. Bu durum bazı araştırmacıların DN'yi aşamalar şeklinde düşünmelerine neden olmuştur . Dünyada yaklaşık 151 milyon diabetes mellitus (DM) hastası vardır. Bunların yaklaşık %97'si Tip 2 DM'dir (33). DM'nin komplikasyonları mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar olarak ikiye ayrılır. Mikrovasküler komplikasyonları; retinopati, nefropati ve nöropatidir.
Makrovasküler komplikasyonları ise koroner kalp hastalığı, periferik damar hastalığı ve serebrovasküler hastalıklardır.
DN, artan sayıda hastanın son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) geliştirmesinden dolayı önemli bir sağlık sorunudur.
ABD'de yeni gelişen SDBY'nin %40'ını DN oluşturmaktadır (34). Tip 1 ve Tip 2 DM'de böbrek lezyonlarının patolojisi benzer olmakla birlikte Tip 1 DM'de nefropatinin gelişmesinde ve ilerlemesinde hipergliseminin payı büyüktür ve genellikle hipertansiyon (HT) ve kardiyovasküler hastalıklar (KVH), nefropati geliştikten sonra oluşur (35). Tip 1 DM'li hastalarda kan glikozu başarılı bir pancreas transplantasyonu sonrasında normal seviyeye getirildikten 10 -15 yıl sonra nefropatinin gerilediği görülmüştür . Tip 2 DM'de ise hipergliseminin yanında HT, hiperkolesterolemi, plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI)'nün artması önemlidir. Fioretto ve arkadaşları, mikroalbuminürisi bulunan Tip 2 DM'li hastalarda çoğunlukla normal veya normale yakın glomerüler yapı, Tip 1 DM'li hastalarda ise aynı aşamada glomerülopati tespit etmişlerdir (36).
Şekil 1: Diyabette nefropati gelişme aşamaları(14)
Tarihsel Gelişim
19. yüzyılın başında diabetik hastaların idrarında koagüle olabilen madde bulundu muhtemelen protein) (17).
1936'da Kimmelstiel ve Wilson glomerüler lezyonlar saptandı .1982'de microalbuminüri tespiti edildi .
1984 WHO (Word Health Organization) 160/90mmHg ve üstü hipertansiyon kabul edildi . 1985 Diyabette hiperkolesterolemi tedavisi önerildi .
1988 Tip 1 diyabette normotansif mikroalbuminürik hastalarda Angiotensin Converting Enzim (ACE) kullanıldı .
1993 Tip 1 diyabette intensif tedavi ile HbA1c%7.2 olarak hedeflendi (DCCT ).Tip 1 diyabette albuminüri olmaksızın ACE inhibitörü antihipetansif olarak kullanıldı
1993 -1998 Lipit düşürücü tedavinin tip 2 diyabette mikroalbuminüriyi azalttığı tespit edildi (37,38).
1994 Angiotensin Receptör Blokeri (AER) Glomerular filitrasyon hızındaki yavaşlamayı azalttığı tespit edildi . Joint National Committee (JNC) hipertansiyon 140/90mmHg kabul edildi.
1997 JNC ve WHO 130/85mmHg hipertansiyon olarak kabul edildi. 1998 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Tip 2 diyabette intensif tedavi ile HbA1c %7 olarak hedeflendi.
2000 National Kidney Foundation (NKF) Tip 2 diyabetli hastalarda tansiyonun 130/80mmHg altında olmasını hedefledi.
2001 Irbesantan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) ve Reduction in Endpoints in NIDDM with the angiotensin -II antagonist losartan (RENAAL) çalışmalarında ARB'lerin tip 2 diabette renal koruyuculuğu tespit edildi (39,40).
2003 National Kidney Disease Education Program, diyabet, beslenme ve böbrek hastalığı ilişkisi araştırıldı (40).
İnsidans ve Prevalans
Diyabetes mellitus genel popülasyonun % 3-6'sını etkileyen bir hastalıktır. Diyaliz tedavisi uygulanan son dönem böbrek yetmezlikli (SDBY) olguların yaklaşık % 15- 35'ini diyabetik hastalar oluşturmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde 1997 yılında son dönem böbrek yetmezliği tedavisine başlanan hastaların % 50-60'ınde neden diabetes mellitus iken ülkemizde 1995 -1999 yıllarında yeni saptanan kronik böbrek yetmezliği hastalarının % 14-18'inde diyabetik nefropati vardır. Türk Nefroloji Derneği 1991 -1993 yılları verilerine göre ise diyabetik nefropati sıklığı yaklaşık % 5'tir.(3) Tablo 5 Ülkemizde 1995 yılı ve 2004 yılı saptanan yeni kronik böbrek yetmezliği olgularının nedenleri (41).
ETİYOLOJİ 1995 % 2004 % Kronik glomerülonefrit 21 13.4 Diyabetik nefropati 16 25.3 Hipertansiyon, nefroskleroz 16 17.2 Ürolojik (Taş, obstrüksiyon, VUR...) 8 5.8 Kronik interstitiyel nefrit 7 4 Kistik böbrek hastalıkları 5 3.9 Diğerleri (nedeni belli) 6 6.8 Belirsiz 22 23.6
Tablo 5 : USRDS (United States Renal Data System)'e göre KBY'de prevans (13)
Patogenez
Diyabetik nefropati patogenezinde iki temel mekanizma vardır:
1. Hemodinamik mekanizma,
2. Glikotoksisite ve anormal lipid profili ile oluşan metabolik olaylar.
3.Renin anjiotensin aktivasyonu
İlkinde erken değişiklikler, glomerüler bazal membranda, tübüler bazal membranda ve Bowman kapsülünde kalınlaşmayı içerir. Mezankimal hücrelerde hipertrofi olur. Hipertrofik mezanşimal hücreler ekstraselüler matriks üretimini belirgin olarak arttırırlar. DN, geleneksel olarak primer glomerül hastalığı olarak kabul edilmişse de son dönemde fonksiyonun bozulma hızının tübülointerstisyel fibrozis ile daha çok ilişkili olduğu kabul edilmektedir. Ayrıca, afferent ve efferent arteriyollerde hızlıca hiyalinozis oluşur. Glomerülere düşen mezankimal hacmin artması sonucunda, glomerüler kapiller yüzey alanı azalır. Bu durum renal fonksiyondaki klinik azalma ile koreledir. Glomeruloskleroz noduler veya diffuz olabilir. Nodüler glomerüloskleroz diyabetik nefropatinin bir işaretidir ve ilk olarak Kimmelstiel ve Wilson tarafından tanımlanmıştır. Ancak DN'li hastaların %80'inde yoktur (42). Bu patolojik değişiklikler olurken, filtrasyon alanında ve nefron kitlesinde azalma, kalan nefronlarda daha yüksek kapiller akıma neden olur. Böylece intraglomerüler HT, hiperfiltrasyon ve bazal membrandaki selektif geçirgenlikteki değişiklikler ile hızlanan ilerleyici proteinüri oluşur. Bu süreç; sistemik HT, efferent arteriyollerde vazokonstrüksiyona neden olan anjiyotensin II (ATII) düzeyinin artması, renal vazodilatasyona ve glomerüler HT'nin artmasına neden olan proteinden zengin diyetle çabuklaşır. Ayrıca, renal fonksiyon bozuldukça sistemik ve glomerüler HT artar ve kısır döngü oluşur. Bu hastaların çoğunda primer olarak glomerüler değişiklikler sonucu proteinüri oluşsa da, uzun dönemli sonuçlarına renal interstisyumdaki olaylar ile karar verilir. Hayvan ve insan deneysel modellerinde; anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, HT kontrolü ve fazla proteinli diyetten kaçınarak yukarıdaki değişiklerde iyileşme sağlanması ve proteinüri miktarındaki azalma, DM'de böbrek hasarının hemodinamik teorisini destekler (42). İkinci mekanizmada ise glikotoksisite ve hemodinamik stress hücresel fonksiyonu değiştirerek poliol yolunda aldoz redüktaz yönünde artma oluşturur. Sinir, glomerül, lens ve retina gibi insüline bağlı olmayan dokularda hücre glikoz seviyesi hiperglisemiye bağlı olarak yükselir. Poliol yolunun en önemli enzimi olan ve bu yolun aktivitesini sınırlayan aldoz redüktaz enzimi glikozu sorbitole dönüştürürken, diğer bir enzim olan sorbitol dehidrogenaz, sorbitolü fruktoza çevirir. Sorbitol hücre zarını geçemediğinden hücre içinde birikir (40). Sorbitol birikimi, ozmotik etkilerle piridin nükleotidlerinin redoks durumunu değiştirerek (NADH/NAD+ oranında ve protein kinaz C'de artış) hücre içi miyoinositol seviyelerini azaltır. Bu durum doku hasarına neden olur. Yapılan birçok hayvan çalışmasında; miyoinositol seviyesinin azalması sonucu Na+/K+
ATP'nin inhibisyonu ve intraselüler Na+ artışına ikincil sinir iletim hızının yavaşladığı görülmüştür. Glikoz, proteinlerin amino gruplarına nonenzimatik olarak bağlanarak “schiffbase” ürünleri oluşturur. Saatler içerisinde bu ürünler kan glikoz konsantrasyonuna uygun olarak belirgin bir seviyeye ulaşır. Sonrasında daha stabil erken glikasyon ürünleri (AGE) oluşur. Hiperglisemiye uzun süreli maruz kalma kollajen, intraselüler proteinler ve nükleik asitler gibi stabil
makromoleküllerde kümülatif ve giderek artan tarzda irreversibl değişiklere neden olur. EGÜ, ileri glikasyon ürünleri (İGÜ)'ni oluşturmak üzere birleşirler. Makrofajlar, endotel hücreleri ve mezanşimal hücrelerde spesifik İGÜ reseptörleri saptanmıştır. İGÜ, reseptörüne bağlanması sonucunda serbest oksijen radikallerini ortaya çıkarırlar. Damar duvarında çapraz bağlanma yaparak yıkıma daha fazla direnç kazanırlar ve bazal membran kalınlaşmasına yol açarlar. NO'yu inhibe ederek damarların genişlemesini bozabilirler. Makrofajlardan tümör nekroz faktörü (TNF)-á, Insulin like growth factor 1 (IGF-1) ve interlökin (IL)-1 gibi birçok sitokin salgılattırarak endotel yüzeyinde koagülasyona ve tromboza zemin hazırlayabilirler. Protein ve enzimlerin biyolojik aktivitesini değiştirirler (43) . DN patogenezinde genetiğin de rolü vardır. “The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)” aynı aile içinde birden fazla kişide görülebileceğini belirtmiştir (43). Pima yerlilerinde yapılan bir çalışmada, Tip 2 DM'li iki kuşağın hiçbirinde, birinde veya her ikisinde proteinüri olan ailelerin çocuklarında sırasıyla %14.3, %22.9 ve %45.9 oranında proteinüri görülmüştür . DM'li hastaların ailelerinde HT, DM veya Kardiyovasküler hastalık varlığı nefropatiye yatkınlık oluşturur. Yapılan çalışmaların bir kısmında; düşük doğum ağırlığı, intrauterin büyüme geriliği, kısa boyluluk DN ile ilişkili bulunmuştur. Ancak Jacobsen ve arkadaşlarının, yakın zamanda yaptığı bir gözlem çalışmasında doğum ağırlığı ile DN'nin ilerlemesi arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Bugüne kadar aday genler ile yapılan çalışmaların büyük bölümünde, DN varlığını kesin olarak gösteren gen saptanmamıştır. Çevresel faktörleri de içeren multifaktöriyel kalıtım ve birden fazla gen, etyolojisinde düşünülmektedir.
.
Şekil 2: Diyabetik nefropati gelişimi moleküler mekanizması.
Fizyopatogenez
Diyabetik kişiler fizyopatolojik olarak 5 evreden geçer.
1-Glomerüler Hiperfitrasyon
Tip 1 diyabetiklerde başlangıçta bile %20 -40 oranında artmış bir GFR (Glomeruler Filitrasyon Hızı) bulunabilir. Tanı konulduğu zaman GFR>150 ml/dk ise nefropati riski yüksektir (44). İnsanlarda direkt ölçüm sonuçları olmasa da orta derecede hiperglisemik olan sıçanlarda yapılan mikroponksiyon çalışmalarında transglomeruler basınç farkının arttığı saptanmıştır Bazal membran kalınlığında artış ve mezengiumda genişleme
söz konusudur (44).
2-Normoalbuminüri Evresi
24 saatlik idrar örneklerinde albumin atılımı 30mg altında olması normoalbuminüri olarak adlandırılır. Bazı diyabetiklerin kötü metabolik kontrole karşın böbrek yetmezliğinden korunması genetik faktörlerle ilgili olmalıdır (44).
3-Yerleşmekte Olan Albuminuri
GFR normal veya yüksek olabilir. Mikroalbuminüri 24 saatlik örnekte idrardaki protein miktarının 30-300mg olmasıdır. Makroalbuminüri arttıkça GFR hızı azalır. Bu yüzden mikroalbuminüri nefropatinin ilerlemesini anlamak için önemli bir göstergedir.
Tablo 6:albümin atılımında değişikliker
24 saatlik örnek Kısa süreli örnek Spot Örnek
NORMAL <30mg <20mcg/dak <30mcg/mg kreatinin MİKROALBUMİNÜRİ 30-300mg 20-200mcg/dak 30-300mcg/mg kreatinin ALBUMİNÜRİ >300mg >200mcg/dak >300mcg/mg
4-Açık Nefropati
Proteinüri >300mg/gündür. Bu dönemde GFR ve kreatinin normal bulunabileceğinden hipertansiyon, retinopati gibi diğer anjiyopatik komplikasyonlar da birlikte değerlendirilmelidir.
5-Son Dönem Böbrek Yetmezliği
Üremi ile seyreder ve GFR 20ml/dak altına düşer. Bu dönemde tedavi diyaliz ve transplantasyondur.
Tablo 7:Diyabetik Nefropatinin Evreleri(Mogenson sınıflaması)
EVRE
UAE hızı
(mg/gùn)
Kan Basıncı
Glomeruler filtrasyon hızı (GFR)
Histolojik değişiklikler
1 Hiperfiltrasyon
0-30
Normal %20-50 artış
Glomerül boyutunda artış
2 Normoalbüminüri
0-30
Normal %20-50 artış
Bazal membran kalınlaşması(BM)
3
Mikroalbuminüri
30-300
Normal veya artmış
Halenartmış.proteinüri ile azalır
BMkalınlaşması mezangial genişleme
4 Proteinüri
ô300
Artmış ~10 ml/dk/yıl azalma
Belirgin anormallikler 5
Son dönem böbrekyetmezliği
ô300
Hipertansiyon
<10 ml/dk
İlerlemiş glomerulopati
DİYABETİK NEFROPATİ OLUŞUMUNA ETKİLİ FAKTÖRLER Renin-Anjiotensin Sistem(RAS) Ve Diyabetik Nefropati
Diabetik nefropati patogenezinde RAS önemli bir etkendir. RAS'in inhibe edilmesi diyabetik hastaların böbreklerindeki hasarı durdurduğu görülmüştür. Transgenik (mRen-2) gen reninin aşırı salınımına neden olur. Bu geni taşıyanlarda RAS daha çok salınır ve nefropatinin progresyonu hızlanır. Benzer şekilde angiotensin-converting enzim (ACE) geni plazma ACE aktivitesinin artmasına neden olur ve nefropatiye eğilimi arttırır (119). ACE aktivitesi ACE geninin polimorfizimi ile yakından ilişkilidir. ACE geninin varlığı insertion (I), yokluğu deletion (D) olarak adlandırılır.
DD genotipe sahip kişilerde ACE düzeyi en yüksektir (%126). II genotiplilerde ACE düzeyi %76 iken, heterozigot ID 'de %100'dür (120).
GENEDIAB çalışmasında tip 1 diyabetik D allele sahip hastalarda, glisemik kontrol ve hipertansiyondan bağımsız olarak ciddi diabetik nefropati insidansının arttığı saptanmıştır (1.9 kat) (121).JEFFERS çalışmasında ise DD genotipe sahip tip 2 diyabetiklerde diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak 2.8 kat daha fazla nefropati saptanmıştır (122).
ACE I/D polimorfizmde dolaşımdaki ACE aktivitesinin nefropatiyi etkileyip etkilemediği açık değildir (123). RAS'ı
etkileyen nefropati ile ilişkili çok sayıda genetik çeşitlilik vardır. M235T, T174M genetik varvasyonları bulunanlarda plazma anjiotensinojen konsantrasyonu yüksektir (124).
ACE İnhibitörleri Ve Diyabetik Nefropati
Diyabetli hastalarda yapılan bir çok çalışmada nefropati, kardiyovasküler olaylar ve mortaliteyi azalttığı gösterildiği için hipertansif diyabetlilerde tedaviye ACE inhibitörü 24 ile başlanması önerilir (125). Nefropati olsun veya olmasın ACE inhibitörleri diyabetik hipertansiflerde tercih edilen ilaçlardır. Diyabete bağlı böbrek hastalığının önlenmesinde sistemik antihipertansif etkilerininde ötesinde yararlı olduklarının gösterilmesi ACE inhibitörlerinin diyabetik hipertansiyon tedavisinde özel bir önem kazanmasını sağlarken nefroprotektif etki kavramına da dikkatleri çekmiştir (126). 1980'de Mogensen, Parving, Bjork ACE inhibitörlerinin diyabetik nefropatili hastalarda idrarda albumin atılımını düşürdüklerini gösterdiler (127). Aynı zamanda MICRO-HOPE çalışması ile diyabetik ve hipertansif hastalarda ACE inhibitörlerinin sol ventrikül hipertrofisine engel olduğu, tüm kardiovaskuler olayları azalttığı ve albuminüriyi gerilettiği kanıtlanmıştır. MİCRO-HOPE çalışmasında ACE inhibitörleri kullanıldı. Normotansif ve mikroalbuminürili, hastalarda 4.5 yıl sonunda idrarda albumin atılımında %25, kalp krizi riski %22, strok riskinde %33, kardiyovaskuler ölümler %37, toplam ölümler %24 azalma olduğu gösterilmiştir (128). ACE inhibitörlerinin aynı zamanda metabolik etkileri de vardır. CAPP çalışması ile Tip 2 diyabetik hastalarda HbA1c'yi %0.2-0.4 oranında azalttığı görülmüştür (129).
1993'te yapılan Collaborative Study Group(CSG) çalışmasında kaptopril ile tedavi edilen grupta son dönem böbrek yetmezliği ve serum kreatininin 2 katına çıkma oranının azaldığı tespit edildi (130). Lisinopril ile plasebo karşılaştırıldığı EUCLİD çalışmasında 24 ay sonra iki grup arasında arasında idrarda albumin atılımı açısından önemli derecede fark saptandı (131). ACE inhibitörlerinin serum lipit düzeyleri ve glisemi kontrolü üzerine olumsuz etkileri yoktur. Ancak diyabeti olan hastalarda aterosklerotik darlıkların sık olduğu, renal arter darlığı olasılığının da yüksek olduğu ve bilateral renal arter stenozunda ACE inhibitörlerinin kontrendike olduğu unutulmamalıdır. Hiporeninemik hipoaldesteronizm veya düşük glomeruler filtrasyon hızının kolaylaştırdığı hiperkalemi önemli bir sorun olarak gözükmektedir. Bu nedenle hastalarda serum kreatinin ve potasyum seviyeleri yakından izlenmelidir. İki aylık bir sürede, serum kreatinin seviyesinde tedavi öncesi değerlerine göre %30'dan fazla bir artış olması veya serum potasyumunun 5.6 mEq/dl'yi geçmesi halinde tedavinin kesilmesi önerilmektedir (132).
Anjiyotensin Reseptör Blokerleri Ve Diyabetik Nefropati
Anjiyotensin II'nin AT1 reseptörünü bloke eden ARB'ler, tüm antihipertansifler içinde en iyi tolere edilen ve hasta uyumu en fazla olan ilaçlardır. ACE inhibitörlerine benzer oranda kan basıncı düşmesi ve proteinüride azalma sağladıkları yönünde bulgular vardır (133). 1999 yılında yapılan ELITE 2 çalışmasında; losartanın enalaprilden üstünlüğü kanıtlanamadı ve diyabetik nefropatide ACE inhibitörleri ile benzer etkileri bulundu (134). 2001 yılında yapılan RENAAL çalışmasında ise tip 2 diyabetli, proteinürili ve hipertansif hastalar ele alındı. Losartan ve plasebo karşılaştırıldığı bu çalışmada losartan ile tedavi edilenlerde son dönem böbrek yetmezliğinde %28, birlikte olan
kardiovaskuler olaylarda %32 ve idrar albumin atımında %35 azalma saptandı (133) . 2001 yılında yapılan IDNT çalışmasında tip 2 diyabetli, proteinürili, hipertansif hastalarda irbesartan ile amlodipine karşılaştırdı. İrbesartan amlodipine göre, renal kötüleşme ve buna bağlı ölümü %28 azalttığı gözlendi (135). 2001 yılındaki IRMA-2 çalışmasında, irbesartanın yüksek dozlarda (150- 300mg/gün)daha etkili olduğu saptandı (136). 2000 yılında yapılan CALM çalışmasında tip 2 diyabetik mikroalbuminüri ve hipertansiyonu olan hastalarda ACE inhibitörleri ve ARB'lerin birlikte kullanımı değerlendirildi. Kombinasyon tedavisinin ilaçların tek kullanımından daha etkili olduğu saptandı (137).
Sonuç olarak; diyabetik nefropatili hastalarda ACE inhibitörü ve ARB kombinasyonunun maksimum dozda kullanılması en etkin tedavi şeklidir.
Kan Basıncı Kontrolù Ve Diyabetik Nefropati
Diyabetli ve mikroalbuminürili hastaların %80'ni idrardaki albumin çıkışı yılda %10 -30 arasında artmaktadır.
10 -15 yıl arasında ise aşikar nefropatiye geçiş olmaktadır. Bir çok çalışmada mikroalbuminüri başlaması ile kan basıncının yükselmeye başlaması arasında 26 yakın ilişki bulunmuştur. Mogensen, aşikar nefropatili hastaların hipertansiyon varlığında böbrek yetmezliği gelişmesini hızlandırdığını gösterdi ve ortalama arteriyel kan basıncının 90'nın üstünde olmasının GFR'deki düşüş oranını arttırdığı saptandı (138) . Framingham çalışmasında; makrovasküler olaylarda diyastolik kan basıncından çok sistolik kan basıncının nefropati gelişmesinde önemli olduğu vurgulanmıştır (139). Diyabetik nefropatide 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı ölçümü daha önemlidir. Aralıklı kan basıncı ölçümlerinde geceki kan basıncı yükselmeleri gözden kaçabilir. Korunmada önemli olan 24 saatlik kan basıncı stabilizasyonudur (140). Tip 2 diyabetik hastalarda ise kan basıncı ile diyabet ilişkisi daha farklıdır. Hipertansiyon, diyabet tanısından öncesinde olabilir. Bundan dolayıda mikroalbuminüri diyabet tanısından önce olabilir. Tedavi değişmez ancak nefropati ilerleyişi daha hızlı olabilir (141). Hasslacher, Ritz, Wahl tarafından Almanya'da yapılan bir çalışmada, kan basıncının mikroalbuminürili hastalarda yılda 3-4mmHg arttığı, aşikar nefropatili hastalarda yılda 6mmHg arttığı saptandı.(tip 1 ve tip 2 hastalarda benzer bulgular bulundu) (141) . Biesenbach, Janco ve Zazgornik tarafından yapılan çalışmada ise, albuminürisi bulunan, kreatin klirensi >70ml/dak/1.73m2, hipertansif hastalarda kreatin klirensi ayda 0.9ml/dak azaldı.Tip2 diyabetli hastalar yaklaşık 81 ay, tip 2 diyabetli hastalar yaklaşık 77 ay sonra diyalize başladı. Kan basıncı kontrolü sağlanamayan hastalarda daha hızlı progresyon bulundu (142). Diyabetik hastada ideal tansiyon 1969 yılında en fazla 160/95mmHg'iken , 2004 yılında JNC 7 raporunda 130/80mmHg altı hedeflenmiştir (143).
Glisemik Kontrol Ve Diyabetik Nefropati
Her iki diyabet tipindede glisemik kontrol, nefropatiden korunmak için ilk adımdır. HbA1c düzeyinin %8 'in üzerinde olması başlangıç nefropatisi ile yakından ilişkilidir. Çalışmalar, başlangıç nefropatisinde olduğu kadar aşikar nefropatide de glisemik 27 kontrolün GFR'nin düşüş oranıyla yakından ilişkili olduğunu göstermiştir (144). Tip 1 hastalarda The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), tip 2 hastalarda da UK Prospective Diabetes
