Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma homosistein düzeyleri aras›ndaki iliﬂkinin de¤erlendirilmesi

(1)

Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma homosistein düzeyleri aras›ndaki iliflkinin

de¤erlendirilmesi

Atalay SURARDAMAR (*), M. Fatih AKDO⁄AN (*), Figen NOYAN (*), Göksel SOMAY (**), Hanife ERKAL (**), Nurcan HATIRNAZ (***), Bülent ERDO⁄AN (***)

ÖZET

Daha önce tip 2 diyabetik hastalarda yap›lan çal›flmalarda, nöropati ile plazma homosistein düzeyi aras›ndaki iliflki konusunda çeliflkili yay›nlar yap›lm›flt›r ve bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktad›r. Bu çal›flman›n amac›, tip 2 diyabetik hastalarda diyabetin kronik komplikasyonlar›ndan baflta nöro- pati olmak üzere, iskemik kalp hastal›¤› (IKH), hipertansiyon ve homosistein düzeyi aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirilmesi- dir.

Çal›flmaya Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hasta- nesi diyabet poliklini¤ine baflvuran ve ADA (American Diabe- tes Association) kriterlerine göre tip 2 diyabet tan›s› konulan, 53’ü kad›n, yafl ortalamas› 56.9±9.2 olan 73 hasta al›nd›.

Hastalar›n açl›k plazma homosistein düzeyleri ölçülerek diyabetin makro ve mikrovasküler komplikasyonlar›ndan iskemik kalp hastal›¤› ve nöropati, geliflen ve geliflmeyen gruplar bir- birleriyle karfl›laflt›r›ld›. Çal›flman›n sonucunda diyabetin makro ve mikrovasküler komlikasyonlar›ndan, iskemik kalp hastal›¤› ve nöropati geliflen hasta grubunda plazma homosistein düzeylerinin yüksek oldu¤u saptand› (s›ras›yla; 15.4±3.5 µmol/L'e karfl› 11.3±2.7 µmol/L, p=0.001; 13.4±3.5 µmol/L'e karfl› 11±2.7 µmol/L, p=0.001). Ayr›ca arteriyal hipertansiyon saptanan hasta grubununda da plazma homosistein düze- yi yüksek idi (14.3±3.1 µmol/L'e karfl› 10.1±2.1 µmol/L, p=0.001). Yap›lan çal›flma, Tip 2 diyabetik hastalarda yüksek plazma homosistein düzeyinin nöropati, iskemik kalp hastal›¤›

yada arteriyal hipertansiyon geliflmesinde risk faktörü olabi- lece¤ini desteklemektedir. Yüksek homosistein düzeyinin tedavi ile düflürülmesinin veya normalizasyonun sa¤lanmas›yla diyabetin kronik komplikasyonlar›n›n (IKH, nöropati) azalt›- l›p, azalt›lmad›¤›n›n gösterilmesi için multipl prospektif çal›flmaya gereksinim vard›r.

Anahtar kelimeler:Diabetes mellitus, homosistein, iskemik kalp hastal›¤›, nöropati, hipertansiyon

SUMMARY

Evaluation of relationship between neuropathy with fasting homocysteine level on type 2 diabetic patients There is different results in studies made with type 2 diabetic patients to evaluate relationship between neuropathy with fasting plasma homocysteine levels, and also there is not enough knowledge on this subject. The purpose of this study is to evaluate relationship between chronic diabetic complications neuropathy, ischemic hearth disease and hypertension with fasting plasma homocysteine levels on type 2 diabetic patients.

We evaluated 73 type 2 diabetic patients ( 53 women, 20 men mean age 56.9±9.2 ) whose diagnosis established according to ADA criteria at Haydarpafla Numune Hospital Diabetes Mellitus Outpatientclinic. Plasma fasting homocysteine levels are determined. Patients are grouped according to presence and absence of ischemic hearth disease and neuropathy and then they compared with each other. As a result patients ha- ving ischemic hearth disease, neuropathy have high fasting plasma homocysteine levels (In order; 15.4±3.5 µmol/L to 11.3±2.7 µmol/L, p=0.001; 13.4±3.5 µmol/L to 11±2.7 µmol/L, p=0.00001). In addition patients who have arterial hypertension have higher fasting plasma homocysteine levels then patients who do not have arterial hypertension (14.3±3.1 µmol/L to 10.1±2.1 µmol/L, p=0.0001)

High plasma homocysteine level may be an important risk factor for ischemic hearth disease and diabetic neuropathy in type 2 diabetes mellitus. New researches are needed to prove the effects of lowering high plasma homocysteine levels with treatment on diabetic complications.

Key words:Diabetes mellitus, homocystein, ischemic hearth disease, neuropathy, hypertension

Haydarpafla Numune, E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dahiliye Klini¤i Uz. Dr.*; Asist. Dr.***; Nöroloji Klini¤i Uz. Dr.**

Diabetes mellitus insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azl›¤› sonucu karbonhidrat, protein ve ya¤ metabolizmas›nda bozuk-

luklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabo- lizma hastal›¤›d›r. Tip 2 diabetes mellitus, tüm diyabet olgular›n›n % 80-90'›n› oluflturur ⁽¹⁾.

KL‹N‹K ARAfiTIRMA ‹ç Hastal›klar›

Göztepe T›p Dergisi 19: 152-155, 2004

152

ISSN 1300-526X

(2)

Diyabetin makrovasküler komplikasyonlar› koroner kalp hastal›¤›, periferik damar hastal›¤› ve serebrovas- küler hastal›k olarak s›n›fland›r›l›rken, mikrovasküler komplikasyonlar› diyabetik nefropati, diyabetik retino- pati ve diyabetik nöropatidir ⁽²⁾.

Homosistein, metionin metabolizmas› esnas›nda oluflan, yap›s›nda sülfür bulunduran bir aminoasittir ⁽³⁾. Yüksek homosistein konsantrasyonlar› altta yatan sebepten ba-

¤›ms›z olarak vasküler yap›ya ve fonksiyonuna bir çok mekanizma ile zarar vermektedir. Bu mekanizmalardan baz›lar›; endotelyal disfonksiyonu, trombosit aktivasyonu ve trombüs formasyonu, sitotoksik reaktif oksijen radikalleri oluflumu, lipid peroksidasyonu, LDL-koles- terolün oksidasyonu ve vasküler düz kas proliferasyonudur ^(4-8). Çal›flmalar plazma homosistein seviyesin- deki % 5 civar›ndaki bir art›fl›n dahi koroner, periferik ve serebral damar hastal›¤›nda art›fla neden oldu¤unu göstermifltir ^(9-11).

Tip 2 diyabette artm›fl kardiyovasküler hastal›k riski, hipertansiyon, hiperlipidemi ve obezite gibi kan›tlanm›fl risk faktörleri ile k›smen aç›klanabilir. Buna ek bir risk faktörünün de diyabette kan›tlanmam›fl olmas›na ra¤- men hiperhomosisteinemi oldu¤u bildirilmektedir ^(2,12). Diyabetik nöropati farkl› klinik tablolar ile karfl›m›za ç›kmakta olup bunlar içinde en s›k gözlenen distal si- metrik sensoriomotor polinöropatidir. Bu tip nöropati s›kl›kla sinsi bafllang›çl› ve progresif olabilen klinik tablo olup, diyabete ba¤l› geliflen komplikasyonlar›n önemli sorumlusudur. Daha önce yap›lan çal›flmalarda tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ile plazma homosistein düzeyi aras›ndaki iliflki konusunda çeliflkili yay›n- lar yap›lm›flt›r. Biz bu çal›flmam›zda tip 2 diyabetik hastalarda açl›k plazma homosistein düzeyleriyle diyabetin kronik komplikasyonlar› aras›ndaki iliflkiyi araflt›rd›k.

MATERYAL ve METOD

Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi diyabet poliklini¤ine Nisan 2002-May›s 2002 aylar› aras›nda baflvuran ADA kriterlerine göre tip 2 diyabet tan›s› konan (53’ü ka- d›n, yafl ortalamas› 56.9±9.2) 73 hasta baflvuru s›ras›na göre seçilerek dahil edildi. Metabolik kontrolü kötü, kontrolsüz arteriyal hipertansiyon, konjestif kalp yetersizli¤i, kronik böb- rek yetersizli¤i, serebrovasküler ve periferik arter hastal›¤› ge- çirmifl olan, karaci¤er fonksiyon testleri bozuk olan, metfor- min kullanan, vitamin B12 ve folik asit düzeyi düflük olan ve 70 yafl üzeri hastalar çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›.

Her hastan›n yafl›, diyabet süresi, hipertansiyon tan›s› olup ol- mad›¤› sorularak kaydedildi. Vücut kitle indeksleri (BMI)

kg/boy(m²) cinsinden hesapland›.

Nöropati; klinik nöropati öyküsü, nöropati muayene bulgular›

ve elektrofizyolojik çal›flma ile tespit edildi. Elektrofizyolojik de¤erlendirmede Medelec-MS 92 cihaz› ile polinöropati tan›s›

için üst ekstremitelerde medyan ve ulnar sinirlerde, alt ekstremitelerde fibular, posterior tibial ve sural sinirlerde motor sinir iletim h›z› (MNCV), bileflik kas aksiyon potansiyeli (CM AP), motor sinir distal latans› (MNDL), motor sinir F dalgas›

(MNFW); duysal sinir aksiyon potansiyeli (SNAP), duysal sinir iletim h›z› (SNCV), duysal sinir distal latans› (SNDL) öl- çüldü. Bununla birlikte i¤ne elektromiyografisi ekstremitelere uyguland›. ‹ncelenen sinirlerde motor ve duysal sinirlerde distal latanslarda uzama, iletim h›zlar›nda yavafllama, aksiyon potansiyellerin amplütüdünde düflme ve F dalgas› yan›tlar›nda uzama veya elde edilememe patolojik olarak de¤erlendirildi.

Elektrokardiyografilerinde (EKG) patolojik Q dalgas› saptanan, miyokard infarktüsü öyküsü olan, koroner anjiografide % 50'den fazla koroner darl›¤› tespit edilen, koroner revaskülari- zasyon uygulanan ya da miyokard stres testi (eforlu stres EKG testi veya miyokard perfüzyon sintigrafisi) pozitif olarak saptanan hastalar iskemik kalp hastas› olarak tan›mland›.

Hastalar›n kanlar› 12 saatlik açl›¤› takiben saat 09:00’da Bec- ton Dickinson vacutainer jelli tüplere al›nd›. Kanlar 5000 rpm h›z›nda santrifüj edilerek serumlar›na ayr›ld›. Glukoz, BUN, kreatinin, total kolesterol, trigliserid, LDL-kol, HDL-kol, ürik asit, ferritin, vit B₁₂, folik asit çal›fl›ld›. Homosistein için ayr›- lan serumlar Eppendorf tüplerine al›narak -20ºC’de dondurul- du ve 6. ay›n sonunda derin dondurucuda saklanan serumlar al›narak homosistein düzeyi çal›fl›ld›. Yöntem olarak "fluores- cence polarization immunoassay (FPIA) (Imx System-Abbott) kullan›ld›. Bu yöntem total homosisteini tiol, disülfit, mikst disülfit ve proteine ba¤l› homosisteinin toplam› olarak vermektedir. Hiperhomosisteinemi açl›k plazma homosisteininin 15 µmol/L'in üzerinde olmas› olarak tan›mlanm›flt›r ⁽³⁾. Çal›flmada elde edilen bulgular de¤erlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 program› kullan›ld›. Çal›flma verileri de¤erlendirilirken tan›mlay›c› istatistiksel metodlar›n (ortalama, standart sapma) yan›s›ra niceliksel verilerin karfl›laflt›r›lmas›n- da student t testi, Mann Whitney U test kullan›ld›. Hipertansi- yon, nöropati ve iskemik kalp hastal›¤›na di¤er parametrelerin etkisi lojistik regresyon analizi ile yap›ld›. Sonuçlar % 95'lik gü- ven aral›¤›nda, anlaml›l›k p<0.05 düzeyinde de¤erlendirildi.

BULGULAR

Çal›flmaya 53’ü kad›n, yafl ortalamas› 56.9±9.2 y›l olan toplam 73 tip 2 diyabetik hasta (minumum 40-maksi- mum 70) dahil edildi. Diyabet süresi ortalama 75.3±

34.8 ay olarak belirlendi. Çal›flmay› oluflturan tip 2 diyabetik hasta grubu IKH, nöropati, arteriyal hipertansiyonu olan ve olmayan hastalar olarak alt gruplara ayr›l- d›. Bu alt gruplar, homosistein düzeylerine göre birbi- riyle karfl›laflt›r›ld›. Toplam 73 hastan›n 45’inde nöropa- ti, 42’sinde hipertansiyon, 20’sinde iskemik kalp hasta- l›¤› tespit edildi.

A. Surardamar ve ark., Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma homosistein düzeyleri aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirilmesi

153

(3)

S.E.

0.006 0.101 0.001 1.577

Nöropati saptanan hastalarda diyabet süresi daha uzun (p=0.001), homosistein düzeyi (p=0.001) ve trigliserid düzeyi daha yüksek (p=0.001), B12 vitamin düzeyiise daha düflük (p=0.03) olarak belirlendi. Diyabetin süresi, trigliserid, homosistein, T.kol/HDL oran›, B12 vitamini ve HDL kolesterol düzeyleri ile nöropati aras›ndaki iliflkiyi de¤erlendirmek için lojistik regresyon analizi uyguland› (Tablo 1). Nöropati üzerinde öncelikle homosistein düzeyinin etkisi çok önemli bulundu, daha son- ra da önemli bir etken olarak trigliserid görüldü. B₁₂vi- taminin etkisi istatistiksel olarak anlaml›l›¤a yak›n olarak saptand›.

Hastalardan 20’sinde iskemik kalp hastal›¤› vard›. ‹ske- mik kalp hastal›¤› olanlarda yafl ortalamas› (p=0.02) ve diyabet süresinin daha uzun (p=0.005), homosistein dü- zeyi (p=0.001) ve ürik asit düzeyinin (p=0.001) daha yüksek oldu¤u belirlendi.

Hastalardan 42’sinde arteriyal hipertansiyon vard›. Ar- teriyal hipertansiyonu olan hastalarda yafl ortalamas›n›n daha yüksek (p=0.002) ve diyabet süresinin daha uzun (p=0.001), homosistein (p=0.001), ürik asit (p=0.001) ve BUN düzeyinin (p=0.01) daha yüksek oldu¤u belirlendi. Tablo 2’de komplikasyonu olan ve olmayan hastalarda homosistein düzeylerinin karfl›laflt›r›ld›.

TARTIfiMA

Tip 2 DM’lu hastalarda, mortalite ve morbiditenin en önemli nedenini kardiyovasküler hastal›klar oluflturmaktad›r ⁽¹³⁾. Tip 2 diyabetik hastalarda kardiyovaskü- ler hastal›k s›kl›¤›n›n fazla görülme nedeni arteriyal hi-

pertansiyon, dislipidemi, obesite, sigara içimi gibi kla- sik risk faktörleriyle kesin olarak aç›klanamam›flt›r ⁽¹³⁾. Bu durum araflt›rmac›lar› diyabete ba¤l› geliflen komplikasyonlar›n oluflumunu engellemek için homosistein gibi yeni risk faktörlerini saptamaya yönelik, prospektif ve olgu kontrol çal›flmalar› yapmaya zorlam›flt›r. Diabe- tes mellitus prematür vasküler hastal›¤a yol açarak kar- diyovasküler morbidide ve mortaliteyi art›r›r ⁽¹³⁾. Son y›llarda plazma homosistein yüksekli¤inin kardiyovas- küler risk faktörü oldu¤u yönünde önemli raporlar ya- y›nlanm›flt›r. Yüksek homosistein düzeyinin altta yatan sebepten ba¤›ms›z olarak vasküler yap›ya ve fonksiyonuna bir çok mekanizma yoluyla zarar verdi¤i bildirilmifltir. Bu mekanizmalardan baz›lar›; endotel disfonksiyonu, trombosit aktivasyonu ve trombüs formasyonu, sitotoksik reaktif oksijen radikalleri oluflumu, lipid peroksidasyonu, LDL-kolesterolün oksidasyonu ve vaskü- ler düz kas proliferasyonudur ^(4-8).

1995'de Robinson’un yay›nlad›¤› çal›flma bulgular›na göre, artan homosistein serum düzeyleri ile ‹KH risk ar- t›fl› aras›nda pozitif bir korelasyon saptanm›flt›r ⁽¹⁴⁾. Bu pozitif korelasyon homosistein ve ateroskleroz/‹KH aras›nda doz-etki iliflkisinin kan›t›n› oluflturmaktad›r.

Araflt›rmac› grup, söz konusu doz-etki iliflkisinin ‹KH ile kolesterol düzeyleri aras›ndaki basit iliflkiden daha anlaml› oldu¤unu saptam›fllard›r. Bulgulara göre homosistein konsantrasyonundaki her 5 µmol/L’lik kademeli art›fl ‹KH oluflum riskini % 240 oran›nda art›r›r ⁽¹⁴⁾. Boushey ve ark.’n›n yapt›¤› bir meta analizde, homosis- teindeki her 5 µmol/L art›fl›n ‹KH riskini erkeklerde 1.6, kad›nlarda ise 1.8 kat art›rd›¤› bildirilmifltir ⁽¹⁵⁾. Ubbink ve ark., ateroskleroz ve homosistein düzeyleri aras›ndaki iliflkiyi araflt›rmak üzere yapt›klar› çal›flmada, ‹KH olan 163 erkek olgunun total serum homosistein ve kolesterol düzeyleri ölçülerek koroner anjiyografi- 1eri yap›lm›flt›r ⁽¹⁶⁾. Olgular›n % 41.9'unda hiperhomosisteinemi saptanm›fl, iki veya üç koroner arteri t›kal›

olgularda ise homosistein düzeylerinin anlaml› biçimde yüksek oldu¤u görülmüfltür. Elde edilen bulgular, serum homosistein düzeylerindeki yükselme ile t›kal› koroner damar say›s› aras›nda do¤ru orant›l› bir iliflki oldu¤unu da göstermektedir ⁽¹⁶⁾.

Von Eckardstein ve ark., yafllar› 36-65 aras›nda de¤iflen

‹KH olan 199 erkek olguyu incelemifller ve Ubbink grubu bulgular›n› do¤rulam›fllard›r ⁽¹⁷⁾. Homosisteini kardiyovasküler hastal›k risk faktörü olarak de¤erlendi-

Sig.(p)

0.025 0.019 0.117 0.052 Tablo 1. Lojistik regresyon analiz tablosu.

Trigliserit Homosistein B12 Constant

Exp(B) (ODSS) oran›

1.013 1.267 0.998 0.047 B

0.013 0.237 -0.002 -3.062

Var 13.45±3.49 15.38±3.53 14.29±3.14

Yok 10.80±2.72 11.32±2.71 10.06±2.14

Tablo 2. Komplikasyonu olan ve olmayan hastalarda homosistein düzeyinin karfl›laflt›r›lmas›.

Nöropati

‹KHHipertansiyon

p 0.001 0.001 0.001 Homosistein (Ort.±SD)

Göztepe T›p Dergisi 19: 152-155, 2004

154

(4)

ren araflt›r›c›lar ‹KH olan olgular›n homosistein düzey- lerinin kontrollere k›yasla % 20 daha yüksek oldu¤unu saptam›fllad›r. Ayn› zamanda homosistein düzeylerinin daralan veya t›kanan koroner damar say›s›yla orant›l›

oldu¤unu, ancak serum kolesterol düzeyleriyle t›kal›

damar say›s› aras›nda orant›sal bir iliflki bulunmad›¤›n›

saptam›fllard›r ⁽¹⁷⁾.

Yvo ve ark., 85 tip 2 DM’lu hasta üzerinde yapm›fl ol- duklar› çal›flmada, açl›k homosistein düzeyi ile ‹KH ve arteriyal hipertansiyon aras›nda iliflki oldu¤unu sapta- m›fllard›r. Fakat ayn› çalflmada, nöropati ile homosistein aras›nda iliflki saptanmam›flt›r ⁽¹⁸⁾. Biz de çal›flmam›zda

‹KH ve arterial hipertansiyonu olan hastalarda homosistein düzeyini, ‹KH ve arterial hipertansiyonu olmayan hastalara göre daha yüksek bulduk. Smulders ve ark.’- n›n yapt›¤› çal›flmada, tip 2 diyabetli hastalarda, açl›k total homosistein konsantrasyonu ile ‹KH aras›nda iliflki saptan›rken nöröpati ile iliflki bulunmam›flt›r ⁽¹⁹⁾. Homosisteinin vasküler endotel hücreler üzerinde tok- sik etkisi saptand›¤›ndan beri homosistein ve tip 2 diyabetik hastalarda görülen nöropati prevalans› aras›ndaki iliflki araflt›r›lmaktad›r. Günümüze kadar az say›da ya- p›lm›fl klinik çal›flmada farkl› sonuçlar elde edilmifltir.

Tip 2 diyabetik hastalarda görülen diyabetik sensoriomotor periferik nöropati prevalans›n›n homosistein seviyesi ile anlaml› iliflkisi oldu¤unu saptayan çal›flmalar oldu¤u gibi, diyabetik sensoriomotor periferik nöropati ile homosistein seviyesi aras›nda anlaml› iliflki saptan- may›p, sadece diyabetik otonom nöropati ile homosistein seviyesini iliflkili bulan çal›flmalar da vard›r ^(20-23). Bundan dolay›d›r ki, tip 2 diyabetli hastalarda hiperhomosisteinemi riskinin erkenden fark›nda olunmal›d›r, çünkü bu durum tedavi edilebilir bir özelliktir. Sonuç olarak, tip 2 diyabetik hastalarda homosistein seviyesini düflürmeye yönelik tedaviler nöropatiyi geriletebilece¤i bilinmemekle beraber, koroner kalp hastal›¤› üzerinde olumlu etkileri olabilir. Bu tedavinin sonucu olarak da kardiyovasküler mortalitenin azalabilece¤i sonucuna var›labilir ⁽²⁵⁾. Bu sorulara yan›t bulabilmek için daha fazla prospektif çal›flmalara ihtiyaç vard›r.

KAYNAKLAR

1. Altuntafl Y: Diabetes mellitusun tan›m›, tan›s› ve s›n›flamas›. Her Yönüyle Diabetes Mellitus, edt. Yenigün M. 2’inci bask›. Nobel T›p, ‹s- tanbul 51-62, 2001.

2. Kolo¤lu S: Diabetes mellitus. Temel ve Klinik Endokrinoloji, edt.

Kolo¤lu S. 1’nci bask›, Medical network, Ankara 367-386, 1996.

3. Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, et al: Total homocysteine in plasma or serum methods and clinical applications. Clin Chem 39:1764- 1779, 1993.

4. Lentz SR, Sobey CG, Piegors DJ, et al: Vascular dysfunction in monkeys with diet induced hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 98:24-29, 1996.

5. Celermajer DS, Sorensen K, Ryalls M, et al: Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in their heterozygous parents. J Am Coll Cardiol 22:854-858, 1993.

6. Van den Berg M, Boers GH, Franken DG, et al: Hyperhomocys- teinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur J Clin Invest 25: 176-181, 1995.

7. Rowley DA, Halliwell B: Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals in the presence of thiol compounds. FEBS Lett 138:33-36, 1982.

8. Heinecke JW, Kawamura M, Suzuki L, et al: Oxidation of low density lipoprotein by thiols: superoxide-dependent and -independent mechanisms. J Lipid Res 34:2051-2061, 1993.

9. Ueland PM, Refsum H: Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease plasma levels in health, disease, and drug therapy. J Lab Clin Med 114:473-501, 1989.

10. Mc Cully KS: Homocysteine and vascular disease. Nat Med 2:386- 389, 1996.

11. Kang SS, Wong PW, Malinow MR: Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease. Ann Rev Nutr 12:279-298, 1992.

12. Labovitz HE: Diagnosis and classification of diabetes mellitus.

Therapy for diabetes mellitus and related disorders. In: American Diabetes Association Clinical Education Series. Edt. Labovitz HE. 3 st edition. Virginia 4-7, 1998.

13. O¤uz A: Diabetes mellitus ve ateroskleroz. Her Yönüyle Diabetes Mellitus, edt Yenigün M. 2’inci bask›. Nobel T›p, ‹stanbul 697-711, 2001.

14. Nygard O, Vollset SE, Refsum H, et al: Total plasma homocysteine and cardiovasculer risk profile. The Hordoland Homocysteine Study. JAMA 274:1526-1533, 1995.

15. Boushey Cl, Beresford SAA, Omen GS, et al: A quantitative assess- ment of p1asma homocyst(e)ine as a risk factor for vascular disease.

Probable benefits of increasing folate intakes. JAMA 274:1049-1057, 1995.

16. Ubink JB, Van der Merwe A, Vermack WJH, et al: Homocys- teinemia and response to vitamin supplements. Clin Investig 71:993- 998, 1993.

17. Graham I M, Daly LE, Refsum HM, et al: Plasma homocysteine as a risk factor for vasculer disease: the European concorded action pro- ject. JAMA 277(22):1775-1781, 1997.

18. Smulders YM, Rakic M, Salaats EH, et al: Fasting and post-met- hionine homocysteine levels in NIDDM. Determinants and correlations with retinopaty, albuminuria, and cardiovasküler disease. Diabetes Care 22(1):125-132, 1999.

19. Smulders Y M, Brower CB, Silberbusch J: Is plasma homocysteine related to albumin excretion rate in patients with diabetes mellitus.

Diabetologia 42:382-383, 1999.

20. Ambrosch A, Dierkes J, Lobmann R, et al: Relation between homocysteinemia and diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 18(3):185-192, 2001.

21. Sally R, Raymond E: Total homocysteinemia. Metabolism 48:1049-1101, 1999.

22. Cohen A, Effer BW, Stabler S, et al: Increasing homocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy. Auton Neurosci 87(2-3):268- 273, 2001.

23. Hyperhomocysteinaemia is not related to risk of distal somatic poly- neuropathy. The Hoorn Study. J Intern Med 246(6):561-566, 1999.

24. Hoogeven EK, Kostense PJ, Jakobs C, et al: Hyperhomocys- teinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year fol- low up of the Hoorn study. Circulation 101(13):1506-1511, 2000.

25. Buysschaert M, Dramis AS, Wallemacq PE, et al: Hyper- homocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopaty, nephropaty and insulin resistance. Diabetes Care 23:1816-1822, 2000.

A. Surardamar ve ark., Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma homosistein düzeyleri aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirilmesi

155