18 Nisan 2008, Cuma
KONGREYE NASIL HAZIRLANDIK...
Uzun ve yorucu, bir o kadar zevkli ve heyecanlý bir maraton nihayet sizlerle burada bir araya gelmekle sonuçlandý.
Bu maraton aslýnda yaklaþýk 20 yýl önce Sayýn Refik Ç a p a n o ð l u H o c a m ý z önderliðinde 1988de Ege Üniversitesi Tüp Bebek merkezinin kurulmasý ile baþlamýþtý. Uzun çalýþma günleri ve geceleri meyvelerini verdikçe ekibimiz çalýþtý, çalýþtýkça büyüdü ve halen yaklaþýk 60 kiþilik kadrosu ile öncelikle Ege bölgesi olmak üzere tüm Türkiyeye hizmet vermektedir. Týptaki ülkemiz ve dünyadaki geliþmelere ulaþmak, bunlarý siz deðerli meslektaþlarýmýzla paylaþmak üzere ilki 5 yýl önce Sayýn Erol Tavmergen Hocamýz önderliðinde düzenlenen 1. Güncel Üreme Endokrinolojisi ve Yardýmcý Üreme Teknikleri kongremizin gördüðü ilgi ve paylaþýmlar bizi çok mutlu etmiþti. Aradan geçen 5 yýlda son sürat geliþen týp teknolojisi ve YÜTteki yeni uygulamalar ve IVFin ülkemizdeki 20. yýlý oluþu bizi 2.
kongremizi düzenlemeye yönlendirdi.
Yaklaþýk 18 ay önce büyük bir heyecan ve istekle hazýrlýklara baþladýðýmýzda bunun uzun ve yorucu bir süreç olacaðýný biliyor, ama sonucunda burada sizlerle birlikte olmanýn ve YÜTteki geliþmeleri hep birlikte konuþmak, tartýþmanýn ve paylaþmanýn vereceði mutluluðunda her þeye deðeceðini düþünüyorduk.
Bilimselliðin paylaþmak olduðunu düþünerek bizimle bilgilerini ve deneyimlerini paylaþmak üzere 10 farklý ülkeden 22 yabancý, 40 Türk konuþmacýyý davet ettik ve burada birlikte onlarý dinleyeceðiz.
Kongre hazýrlýk sürecinde destek veren Middle East Fertility Society (MEFS), Mediterranean Society of Reproductive Medicine (MSRM), Türk Androloji Dernekleri yetkililerine þimdiden teþekkürü bir borç biliriz. International Society of Invitro Fertilization (ISIVF) kongremizi 1. Bölgesel Toplantýlarý ilan ederek kongremizi uluslararasý düzeye taþýmýþtýr. Türk-Alman Jinekoloji Eðitim Vakfý da kongremizi destekleyen kuruluþlar arasýnda yer almýþtýr
Oturumlarýn yanýnda pratik uygulamalarýnda önemli olduðunu düþünerek endokrinoloji, laparoskopi, histeroskopi, embryoloji, androloji, YÜT hemþireliði gibi kurslar da hazýrladýk.
Hazýrlýk sürecinde deðerli hocalarýmýz ve meslektaþlarýmýzdan gelen olumlu geri bildirimler ve desteklere teþekkür ederiz
Kongre internet sitemizde kongre programýný sizlerle paylaþýrken online ziyaretçi sayýmýz ve online poster sayfamýzýn gördüðü yoðun ilgi bize pozitif enerji verdi.
Bizler tüm ekip olarak sizlere hoþ geldiniz diyor ve verimli bir kongre geçireceðinizi umuyoruz.
Saygýlarýmla
Uzm. Dr. Ayþin AKDOÐAN Kongre Bilimsel Sekreteri
TÝROÝD HASTALIKLARI VE ÝNFERTÝLÝTE TÝROÝD HASTALIKLARI VE ÝNFERTÝLÝTE
Son yýllarda endokrin patolojiler ile infertilite arasýndaki baðlantýlarýn daha derin araþtýrmalarý sonucunda tiroid hormon patolojilerinin de önemli bir yeri olduðu ortaya konmuþtur. Özellikle östrojen hormonu ile tiroid hormonlarý arasýndaki iliþkinin ortaya konmasý bu konuda daha dikkatli olunmasý gereðini açýkça göstermektedir. Bilindiði gibi normalde TT4ün %0.03ü ve TT3ün
%0.3ü serbest formda bulunmaktadýr.
Östrojenin ovulasyon indüksiyonu veya OHSSde olduðu gibi yüksek deðerlere ulaþmasý serum tiroxin baðlayýcý globulin ( T B G ) d e y ü k s e l m e y e , transthyretinde(TTR)de azalmaya yol açar. Gebelikte ise TBG düzeyleri katlanýr. Ayrýca renal kan akýmý ve glomerüler filtrasyonda artýþ ortaya çýkar.
Gebelikte ayrýca ortan çýkan bir baþka deðiþiklik de serum HCG deðerlerinin tireotropik etkisine baðlý olarak tiroid hormonlardaki artýþtýr.
Bu deðiþikliklerin ýþýðý altýnda ART uygulamalarý sýrasýnda ve sonrasýnda
tiroid hormonlarýnda deðiþikliklerin ortaya çýkmasý aþikardýr.
Reprodüktif dönemde kadýnlar arasýnda hipotiroidi insidansý %2-4 arasýndadýr.
Bu yaþ grubunda otoimmun tiroid hastalýklarý da hipotiroidinin en önemli nedenlerinden birisini oluþturmaktadýr.
H i p o t i r o i d i m e n s t r u a s y o n düzensizliklerinden infertiliteye yol açan bir spektrum oluþturmaktadýr. Ayný zamanda artmýþ TRHya baðlý olarak hiperprolaktinemide tabloya eþlik edebilmektedir. Buna baðlý olarak pulsatil GnRH salgýsý etkilenmekte, gecikmiþ LH cevabý ve luteal yetmezlik bulgularý ortaya çýkabilmektedir. Tiroid hormon reseptörlerinin oositler, granulosa hücreleri ve kumulus hücrelerinde de tesbit edilmesi konunun infertilite ile baðlantýsýnýn daha iyi anlaþýlabilmesine neden olmaktadýr. TSHnýn fertilizasyon olmamasýnda da etkili olabildiði bildirilmektedir. Ancak yapýlan tetkiklerde TSH deðerinin ne olmasý gerektiði konusunda bir konsensusa varýlamamýþtýr. Çoðu bilim adamý bu sýnýrýn 2.5mU/l olduðu konusunda hemfikirdir.
Son yýllarda ortaya çýkan bir baþka saptama da tekrarlayan ART baþarýsýzlýklarýnda ve tekrarlayan gebelik kayýplarýnda tiroid antikorlarýnýn yüksek olduðunun ortaya çýkmasýdýr. Bilindiði gibi kadýnlarda tiroid antikorlarý erkeklere göre 5-10 kat daha yüksek saptanmaktadýr. Bu da genetik faktörler ve muhtemel östrojen etkisi ile açýklanmaktadýr. Bu olgularda yapýlan çalýþmalarda antikoru olan olgularýn
medikal tedavileri sonrasýnda yapýlan kontrollü çalýþmalarda gebelik kayýplarýnýn oranlarýnda düþmeler olduðu saptanmýþtýr. Kendi merkezimizde yaptýðýmýz çalýþmada infertil grupta hipotiroidi oranlarýný %5.6, tiroid antikorlarý pozitifliðine de %12.6 olarak saptadýk. Endometriosis ve PCOS olgularýndada antikorlarýn daha yüksek olduðu deðiþik araþtýrmacýlar tarafýndan saptanmýþtýr. COH uygulanan olgularda da özellikle otoantikor pozitifliði var ise bu tiroide extra bir yük oluþturmaktadýr.
Bu durumlarda L-thyroxine tedavisi gerek prolaktin düzeylerini gerekse LH düzeylerini normalize etmektedir. Sadece otoantikor pozitifliðinin tedavi gerektirip gerektirmediði konusu bazý araþtýrmacýlar tarafýndan hipotiroidiye gidiþi önlemek veya yavaþlatmak açýsýndan da önerilmektedir.
Hipotiroidi kadar yüksek oranda olmasa bile hipertiroidide reprodüktif çað kadýnlarýnda sýk görülmektedir. Özellikle menstürel siklus bozukluklarýna neden olabilmektedir. Buna raðmen yapýlan endometrial biopsilerden de görüldüðü üzere olgularýn çoðunda ovulasyon mevcuttur.
Bu bilgilerin ýþýðý altýnda tiroid tetkiklerinin infetilite araþtýrmasýnda tarama tetkikleri içerisine alýnmasýnýn ne kadar önemli olduðu ortaya çýkmaktadýr.. Patolojik bulgularýn saptanmasý halinde mutlak tedavi edilmelidir.
Prof. Dr. Ege Nazan TAVMERGEN GÖKER
ÝLERÝ YAÞ ÝNFERTÝL HASTAYA YAKLAÞIM
Reprodüktif týbbýn en önemli limiti olarak kabul edilen yaþ, infertilite güncel yaklaþýmýnda halen en ciddi prognostik faktördür. olarak kabul edilmektedir(1).
Ýleri yaþ baþlý baþýna baðýmsýz bir faktör olmasýnýn yanýnda bir çok yaþ-baðýmlý faktör ile de prognozu etkilemektedir.
Ayrýca uzamýþ infertilite süresi, ovaryen rezervin kaybý, gamet hücrelerinde anöploidi gibi sayýsal ve yapýsal DNA hasarlarýnýn insidansýnýn artýþý ve diðer ek yapýsal infertilite faktörlerinin artýþ sýklýðý gibi faktörleri de beraberinde getirmektedir (1). Ýlerleyen yaþ ile overyan havuzda oosit kaybý özellikle 38 yaþ sonrasý hýzlanmakta 42 yaþ sonrasýnda ise keskin bir artýþ ile tepe noktasýna ulaþmaktadýr (1) Halen ilerleyen yaþ limiti olarak kabul edilecek net bir yaþ sýnýrý çizilmemekte hatta çeþitli infertilite sebeplerine yaklaþýmlarda da deðiþik yaþ limitleri ortaya atýlmaktadýr. Güncel reprodüktif týpta female yaþ limitinin bir benzeri olarak 40 yaþ, male partnerde de
limit olarak tanýmlanmaktadýr. (2) Bu sebeplerle standart infertilite popülasyonuna yaklaþým algoritmasý, ileri yaþtaki çiftlerde ortaya çýkan hem etik hem de medikal problemler sebebi ile deðiþmektedir.
Ülkemizde ve dünyada reprodüktif týpta kabul edilen ve infertil çiftlerin önüne çýkan yaþ limitleri saðlýk sigorta kuruluþlarýnýn dayattýðý ödeme politikalarý nedeniyle bu çiftlerin üreme haklarýný direkt olarak etkilemektedir.
Modern yaþam sonucu daha ileri dönemlere býrakýlan reprodüktif haklar b u n e d e n l e r i l e b a z e n karþýlanamamaktadýr. Güncel infertilite yaklaþýmý bu süreçteki hasta popülasyonuda ovülasyon indüksiyonu, sperm perfüzyon teknikleri, IVF ve ICSI gibi standart yöntemlerin haricinde PGD, asiste hatcing, ko-kültür gibi ek laboratuar yöntemleri ile ülkemizde yasal olmayan gamet hücre donasyonunu da gerektirebilmektedir. Hatta gelecekte ümit vaad eden sitoplazmik ya da nükleer transfer ve kök hücre yöntemleri gibi deneysel metodlarýn da bu ileri yaþ infertil hastalarýn tedavi yaklaþýmýnda yeri olduðu iddia edilmektedir.
Ovülasyon indüksiyonu gibi kýsmen daha basit YÜT methodlarýnýn özellikle artan ovaryen cevapsýzlýk durumlarýnda çeþitlendirilmesi hasta dostu veya aksine yüksek doz gonadotropin uygulamalarý gibi daha ciddi protokollerin kullanýlmasý mümkündür. Zayýf cevap veren hasta gruplarý üzerinde yapýlan güncel çalýþmalar bile hala tam olarak optimal bir protokol tanýmlayamamýþtýr. Aktüel olan mikrodoz flare protokoller gibi, son
zamanlarda aromataz inhibitörlerinin eklendiði þemalar ümit vaad etse de uygulanan gonadotropin dozunu düþürmek haricinde henüz net bir baþarýlarý da tanýmlanmamýþtýr.
Özellikle 42 yaþ ve üstünde intrauterin inseminasyonun hiçbir baþarýsý ispatlanmamýþtýr (3). KOH þemalarýnda ise bu yöntemin ya da sperm perfüzyonu gibi daha yüksek sperm volümü içeren uygulamalarýn da baþarýlarý sýnýrlýdýr.
Benzer olarak IVF ve ICSI yöntemlerinin bile bu yaþ grubunda baþarý þansý düþmekte, düþük oosit sayýsý ve düþük kaliteli embryo geliþimi, blastokist uygulama þansýnýda düþürmektedir.
Blastokist transferleri ile artan baþarýda bu noktada zaten iyi prognozlu hastalarda görülmesi sebebi ile eleþtirilmektedir.
Ýleri yaþ infertil çifte yaklaþýmda en önemli basamak olan danýþmanlýk bu grupta hem doktor hem de çiftler için bir rehber olmalýdýr. Baþlangýçta ileri yaþtaki çiftlere tüm bilgiler ýþýðýnda tedavi basamaklarý anlatýlmalý ve yüksek tedaviyi býrakma oranlarý böylece geriye çekilmelidir.
Yeterli laboratuar uygulama imkanlarý ve deneyimin olmadýðý durumlarda ise çiftler için çok yýkýcý olacak bir zaman kaybýna sebep olunmamalýdýr. Bu çiftler YÜT merkezlerine yönlendirilmelidir.
Referanslar:
1. Tatone C. Oocyte senescence: A firm link to age-related female subfertility. Gynecol Endocrinol. 2008 Feb;24(2):59-63.
2. Vagnini L, Baruffi RL, Mauri AL, Petersen CG, Massaro FC, Pontes A et al. The effects of male age on sperm DNA damage in an infertile population. Reprod Biomed Online. 2007 Nov;15(5):514-9.
3. Dovey S, Sneeringer RM, Penzias AS. Clomiphene citrate and intrauterine insemination: analysis of more than 4100 cycles. Fertil Steril. 2008 Jan 11; [Epub ahead of print].
Prof. Dr. Cihat ÜNLÜ
Türk-Alman Jinekoloji Eðitim Vakfý Baþkaný
ÝKÝZ GEBELÝKLERÝN ULTRASONOGRAFÝ
ÝLE DEÐERLENDÝRÝLMESÝ
Obstetrik ultrasonografinin doðum hekimliðindeki önemli uygulama alanlarýndan biri de çoðul gebeliklerdir.
Ultrasonografi döneminden önce ikizlerin yarýsýnýn tanýsýnýn doðum sýrasýnda koyulabilmekte olduðunu hatýrlamak bu teknolojinin önemini vurgulamaktadýr.
Ýkizlerde ultrasonografi ile pekçok bilgi elde edilebilmektedir. Bunlardan en önemlisi gebeliðin ikiz olduðunun saptanmasýdýr. Ýkiz gebelik ultrasonografisinde kimi kez gözardý edilen temel hedeflerden biri de koriyonisite ve amniyonisitenin belirlenmesidir. Ýlk üç ay incelemesi ile koriyonisite %100e yakýn güvenilirlikle saptanabilmektedir. Bu dönemde kullanýlan yöntemler koriyonlarýn ayrý ayrý görülmesi, altýncý haftadan itibaren yolk keselerinin ve sekizinci haftadan itibaren amniyotik keselerin belirlenmesidir. Ýkinci üç ayda ise fetal cinsiyet tayini, plasenta lokalizasyonlarý, lambda bulgusu, zar kalýnlýðý ve ara zardaki membran sayýsý gibi yöntemlerle koriyonisite ve amniyonisite deðerlendirilmekte ise de, bu yöntemlerin güvenilirliði ilk üç aydakine oranla daha azdýr. Üçüncü üç ayda ise ayýrým daha da zorlaþmaktadýr.
Bazen erken gebelikte ilk incelemede tek embryo görülebilmekte, takiben ikinci embryo ortaya çýkabilmektedir. %14 sýklýkla görülen bu durumda gebeliðin akýbeti daha da olumsuz deðildir. Tersi durum ise kaybolan ikiz eþi olarak adlandýrýlmakta olup, %20ye varan oranlarda görülmektedir. Ýkiz gebeliklerde anöploidi taramasý, tekillere göre daha sorunludur. Üçlü tarama testinin güvenilirliði çok düþüktür. 11-14 hafta tarama testi ve genetik ultrasonografi gibi yöntemler daha mantýklý durmaktadýr.
Ýkiz gebeliklerde ultrasonografi ile plasenta lokalizasyon ve yapý anomalileri, kordon damar sayý ve insersiyon anomalileri, vasa previa gibi görülme þansý artmýþ durumlarýn tanýsý koyulabilmektedir. 23. haftada kollum uzunluðu ölçülerek preterm doðum riski açýsýndan durum deðerlendirmesi yapýlabilmektedir. Ýkiz gebeliklerde büyüme geriliði daha sýktýr ve kabaca %20lere varan oranlarda izlenir. Tek bebeklerle ikizlerin büyüme eðrileri 30-32. haftaya kadar ayný ise de, bu haftadan sonra ikizler daha çok persantil kaybederler. Ýkizlerde büyüme geriliði tanýsýnda seri biyometrik ölçümler kullanýlmalýdýr. Ýkiz gebelikler duruma göre 2-4 hafta aralarla ultrasonografi ile biyometrik kontroldan geçirilmelidirler. Ýkizlerde büyüme ile ilgili bir diðer durum ise fetuslar arasýnda diskordansdýr.
Ýkiz gebeliklerdeki bir diðer sorun ise konjenital anomali sýklýðýndaki artýþtýr. Bu durum özellikle monozigotik olanlarda belirgin olup, monozigotiklerin %15 kadarý anomali açýsýndan uyum gösterirler. Bu oran dizigotiklerde bekleneceði üzere çok daha azdýr. Akardius, fetus in fetu ve yapýþýk ikizler monozigotik ikizliðe spesifik anomalilerse de, diðer bazýlarý da (anensefali, hidrosefali, kardiyak, genitoüriner sistem anomalileri, anorektal atreziler, özofagus atrezisi gibi) ikizlerde yoðunlaþýrlar. Bu nedenlerle özellikle monozigotik ikizlerde detaylý fetal ultrason incelemesi ve fetal kardiyak deðerlendirme yapýlmalýdýr.
Monokoryonik diamniyotik ikizlere has bir diðer ciddi durum ise ikizden ikize transfüzyon sendromudur.
Monokoryonik diamniyotik ikizlerin %15 kadarýnda geliþen bu durumda perinatal sað kalým oraný çok düþüktür. Laser ile anastomoz damarlarýnýn koagule edilmesi ile önemli ölçüde çözülen bu sorunda taný sadece ultrason incelemesi ile koyulabilmektedir. Monokoriyonik ikizlerdeki nadir ve ciddi bir diðer durum ise akardiyusdur. Burada saðlý görülen fetus, amorf görünümlü kalbi olmayan monster fetusun perfüzyonunu plasenta aracýlýðý ile üstlenmektedir.
Bu ise, pompa fetusta kalp yetmezliði ve ölüme neden olabilmektedir.
Bir diðer sýkýntýlý durum ise, nadir olan monokoriyonik monoamniyotik ikiz gebelikerdir. Bunlarda perinatal mortalile oraný %50lere varmaktadýr. Taný bazen zorsa da, ultrason kriterleri belirlenmiþtir. Esas sorun taný sonrasý yaklaþým modellerinin çok bireyselleþmiþ olmasýdýr.
Nihayet ikizlerde doðumhane þartlarýnda, fetal prezentasyonlarýn belirlenmesi, kilo tahmini, plasenta lokalizasyonunun belirlenmesi, versiyonda ayaklarýn yakalanmasý aþamalarýnda ultrasonografiden yararlanýlabilinir.
Prof. Dr. Atýl YÜKSEL
Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi Kadýn Hast. ve Doðum ABD
Should Day 2, 3 or 5 Embryo Transfer be performed in first time IVF patients, repeat failure patients and low responders? When should we transfer embryos?
Over the years in ART/IVF the day of embryo transfer has moved from Day 2, to Day3 and then Day 5 and is now in debate. During this time the media used for embryo development improved, and embryologists developed a better understanding of the human fertilized oocyte and day 2 and 3 embryo, and how their morphology affected development. The increased pregnancy rates with each additional day of culture were met with the overall assumption that later transfers give better results, which they did initially. However, over time it has become clear that Day 5 transfers generally only benefit high prognosis patients. The concept of differential in vitro development of human embryos is real and seen on a regular basis in ART laboratories and the question Would a human embryo that did not develop beyond the 4-cell stage in vitro, on day 2, with the new improved culture systems, also arrested in vivo? Would the patient whos embryos always slow down and/or arrest in vitro between day 2 and day 3 or 3 and 5 also have suffered this fate if the embryos were developing in vivo? Would the patient who has repeated IVF failure do better if the embryos were not subjected to many days of in vitro-culture conditions and have an old-fashioned early transfer benefit pregnancy rates?
At the Fertility Centers of New England we approached the problem of which day to transfer embryos from a laboratory or embryo perspective and not a clinical/literature based approach: Using our empiric data we allowed the embryos to dictate the Day of ET, based on certain key morphological criteria (Scott et al., 2007) and not the published (supposed) literature. In order to bring this concept into the clinical practice we first needed to test the concept in a controlled randomized trial, asking:
which is the appropriate day to transfer embryos in repeat failure patients. If this could be answered, using key embryological morphologic criteria, we would be able to answer the larger question, When should an embryo transfer be performed?
A study was set up using repeat failure patients who were randomly assigned to a day 2 or day 3 ET if they met inclusion criteria for the study. The study was prospective and under IRB with informed consent. Inclusion criteria included, no major female pathology, no severe male factor, no previous conception and at least 2 previous failed ART attempts. The protocol indicated an increase of 10% FHB rate and >5% IR. The results of this study indicated that a day 2 transfer resulted in a 2-fold increase in pregnancy rates than when a day 3 transfer was used.
Another group of patients that have benfited from this approach are those with known arrest in in vitro development. In these patients a Day 2 ET should be considered as a means of reducing detrimental in vitro effects (Scott, 2000). Day 2 embryo morphology has been shown to be very effective for embryo selection, even when performing single embryo transfer. In fact when day 2 morphology is used in conjunction with Day1 and day 3 scoring systems for sequential embryo selection (SES), implantation and pregnancy rates are increased (Scott et al 2007).
It is therefore more important to select the day of embryo transfer by the characteristics of the embryos rather than a protocol or unit plan, since not all embryos are the same and clearly some will benefit from an early removal from culture. In first time patients, it is most beneficial to grow to at least the 8-cell stage unless there are very few of them, but a Day transfer should only be considered when embryos are all growing well, from day 1 to day 2 to day 3 and meet all the morphological criteria on each day.
Repeat failure patients may benefit from early transfer, as will patients with poor embryo quality.
Lynette SCOTT, PHD
Fertility Centers of New England, Reading, MA, USA
ÞÝDDETLÝ ERKEK ÝNFERTÝLÝTESÝNDE
GÜNCEL YAKLAÞIMLAR
Ýnfertilite üreme çaðýndaki çiftlerin yaklaþýk %15inde görülmekte ve olgularýn %50sine erkek faktörü katkýda bulunmaktadýr. Erkek infertilitesine neden olabilecek bir çok faktör mevcuttur. Bu faktörler arasýnda kanýtlanmýþ genetik kökenli nedenler, þiddetli sperm morfolojik defektleri, sperm DNA fragmantasyonu, sperm sentrozen disfonksiyonlarý sayýlabilir. Paternal kökenli bozukluklar gen expresyonundan sonra yani embriyonik geliþimin 4
8 hücreli olduðu dönemde etkilerini gösterirler.
Sperm geliþimini negatif yönde etkileyen faktörler embriyo geliþimini sadece genomik aktivasyonun görüldüðü 4 8 hücreli dönemde deðil blastosist formasyonun oluþtuðu süreçte de rekrozis ve sitolize yol açarak etkilerler. Örneðin sentrozom defektleri erken embriyogeneziste sitoplazmik fragman oluþumuna ve mayozda anormal kromozom ayrýlmasýna neden olurlar.
Total ejekülatta 5 milyonun altýnda sperm bulunmasý þiddetli erkek faktörü olarak bilinmektedir. Bu olgular günümüzde yardýmcý üreme tekniklerinden büyük fayda görmektedirler. Ýstanbul Memorial Hastanesi IVF ve Üreme Genetiði Merkezinde 1935 þiddetli male faktör olgusunda yapýlan genetik incelemeler bu olgularda %12,5 oranýnda karyotip anormalliklerinin, %7,7 oranýnda ise Y kromozomu mikrodelasyonlarýnýn bulunduðunu göstermektedir. Erkek kýsýrlýðýnýn en þiddetli formu olarak bilinen non-obstrüktif azospermilerde bu deðerler daha dramatik seyretmektedir (Karyotip anomali oraný %16,4, Y kromozom mikrodelesyonu ise %9,5). 22 olguda ise hem karyotip anomalisi ve hem de Y delesyonlarý birlikte saptanmýþtýr(%1,1).
Þiddetli morfolojik defekt gösteren aðýrlýklý makrosefal ve/veya globozoospermik olgularda ileri embriyo geliþimi kötü yönde etkilenmekte ve blastosist evresine ulaþma oraný dramatik olarak azalmaktadýr. Sentrozom ve mitokondrial defektlerin sýklýkla eþlik ettiði þiddetli morfolojik bozukluk gösteren olgularda anöploidi oraný artmaktadýr.
Günümüzde makrosefal, pinhead, globozoospermi anomalilerinin yüksek oranda birlikte bulunduðu olgularda bu bozukluða yol açan etkenin gerçekte bir gen mutasyonundan kaynaklandýðý saptanmýþtýr.
Preimplantasyon genetik taný (PGT) gerçekleþtirdiðimiz 1000 siklusluk bir serimizde endikasyonlarýn %13,2sini þiddetli erkek faktörü oluþturmaktaydý.
Bu olgularda yapýlan PGT sonucu kromozomal anomali oraný 9 kromozom için(13, 15, 16, 17, 18, 21, 22, XY)
%60 olarak bulundu. Günümüzde PGT endikasyonlarýna ilerlemiþ kadýn yaþý, tekrarlayan implantasyon baþarýsýzlýðý veya tekrarlayan erken gebelik kayýplarý yanýnda þiddetli erkek faktörünü ilave etmek anlamlý görünmektedir. Bu gruplarda ileri kadýn yaþý ve þiddetli erkek faktörü olgularýnda en yüksek kromozomal anomali oranlarý izlenmektedir.
Artmýþ sperm DNA fragmantasyonu ICSI yapýlan olgularda embriyo viabilitesini etkileyerek implantasyon sonrasý geliþimini bozduðu ve erken gebelik kayýplarýna yol açtýðý birçok çalýþmacý tarafýndan gösterilmiþtir. Bu amaçla þiddetli male faktör olgularýnda DNA fragmantasyonu belirlemek amacýyla gerçekleþtirdiðimiz TUNNEL test sonuçlarý kontrol grubuna göre anlamlý fragmantasyon artýþý olduðunu göstermiþtir.
Günümüzde bu uygulamalar ancak spermi mevcut olan erkekler için yapýlabilmekte, gamet hücresi olmayan mutlak infertil olgular içinse artitisyel gamet geliþtirme çabalarý devam etmektedir. Somatik hücre haploidizasyonu ve nükleer transfer sonucu sperm benzeri hücreler elde edilmiþ ve farelerde tümünün anormal geliþim gösterdiði ve kaybedildiði canlý doðumlar gerçekleþtirilmiþtir. Bu çalýþmalarýn günümüze uygulanmasý mümkün olmamakla birlikte ileriye yönelik umut vermektedir.
Prof. Dr. Semra KAHRAMAN
Ýstanbul Memorial Hastanesi Tüp Bebek, ve Genetik Mer.
HUMAN EMBRYONÝC STEM CELL:
NEW TÝMES, NEW OPPORTUNÝTÝES
Regenerative Medicine is a new Medical discipline that involves all the classical medical areas, and aims to provide a more integral and physiological approach to all chronic and degenerative diseases.
Regenerative Medicine uses cells for treatment, where drugs are unable to reach.
Instead of repairing or substituting the tissues, Regenerative Medicine attempts to renew them with cells. These cells will be obtained from human stem cells.
Stem cells are those that have high capability of proliferation and undifferentiation, and are able to derive into multiple differentiated cell types.
There are three possible origins of stem cells:
a) Adult stem cells (ASC): They are obtained from the bone marrow. Their limitations are that they are difficult to obtain, they are not very frequent (1/4000), and that their capability of auto-renovation, proliferation and differentiation are lower than other kind of stem cells.
b) Fetal or primordial stem cells: They are obtained from the genital ridges. They have good auto-renovation, proliferation and differentiation capability, but the main problem is that they can only be obtained from early fetuses.
c) Human embryonic stem cells (hESC): They have unlimited auto-renovation, proliferation and differentiation capability.
hESC are obtained from the inner cellular mass, which is a group of 35-40 cells that is the origin of the fetus. The two main difficulties that the employment of hESC has, are to avoid embryo destruction, and their immunocompetence. To avoid embryo destruction, the first alternative is to work from just one blastomere, obtained through embryo biopsy.
Two hESC lines have already been obtained from this procedure.
In the last years, great advances in cellular differentiation have been reached, increasing the potential use of these cells. Thus, hepatic and neural cells have been obtained, as well as cardiac, endothelial, haematopoyetic and pancreatic cells. Focussing on reproductive medicine, obtaining oocytes and spermatozoa from stem cells is a promising line of research that could revolution the management of patients with ovarian failure or secretory azoozpermia.
Ernesto BOSCH M.D
FERTÝLÝTEYÝ ETKÝLEYEN FAKTÖRLER:
HASTALARIMIZI NASIL YÖNLENDÝRELÝM?
1. 35 yaþ üzerindeki kadýnlarda ovarian rezervin azalmasýna baðlý olumsuz etkiler fertilitenin azalmasýna yol açmaktadýr.
Ýleri yaþ faktörü erkeðin semen kalitesini de etkilemektedir. Günümüzde yardýmcý üreme tekniklerindeki geliþmeler, halen yaþýný kaybettirdiklerini tam olarak telafi edememektedir. Çiftler hayatlarýný planlarken bu gerçeklerden haberdar olmalýdýrlar.
2. Obesite fertilite ile baðlantýlýdýr. Kadýnda ideal kiloya dönmek ovulasyonu destekler.
Obesite erkekte semen kalitesini etkileyebilir. Erektil fonksiyonlar üzerine olumsuz etki yapar.
3. Koitusun 2-3 günde bir olmasý sperm motilitesini en avantajlý konuma getirerek doðal konsepsiyon þansýný arttýrýr.
4. Sigara ile kadýn fertilitesinin azalmasý arasýnda iliþki vardýr, pasif içicilerde bundan etkilenir. Sigara semen kalitesini bozar. Reprodüktif çaðda sigara içen çiftler tütünün fertilite üzerine negatif etkisi yönünde uyarýlmalýdýrlar
5.Alkolün kadýn fertilitesine etkisi yönünde kesin kanýt yoktur. Kronik hale gelmemiþ alkol alýmý ile kötü semen kalitesi arasýnda da anlamlý ilþki bulunmamýþtýr. Çocuk sahibi olmayý bekleyen çiftlere alkol tüketiminin azaltýlmasý önerilmelidir
6. Kafein tüketimi ile fertilite arasýnda kesin bir iliþki gösterilmemiþtir. Ancak yüksek kafein tüketimi ile (>3 bardak kahve) sperm DNA hasarlarýnýn gösterildiði çalýþmalar mevcuttur.
7. Bazý meslek mensuplarýna iþleri ile ilgili olarak fertilite potansiyellerinde azalma olabileceði hususunda uyarýda bulunulmalýdýr.
8. Aþýrý hava kirliliði yol açtýðý diðer saðlýk sorunlarý ile birlikte erkek fertilitesini etkileyebilir.
Skrotal ýsý artýþý erkek fertilitesini etkiler. Bazý meslek gruplarý ve özellikle genç laptop kompüter kullanýcýlarý bu yönde uyarýlmalýdýr.
10. Uzun süreli ilaç kullanýmlarýnýn ve keyif verici maddelerin fertiliteyi etkileyebileceði gözden uzak tutulmamalýdýr.
11. Etki mekanizmalarý tam aydýnlatýlmýþ olmasa da stres fertiliteyi etkileyebilir. Çiftler bu yönde uyarýlmalýdýr.
Destek tedavisi:
1. Oral selenyum suplementasyonunun, sperm motilitesi ve gebelik oranlarý üzerine olumlu etkisi olduðunu öne süren çalýþmalar mevcuttur. Ancak bunun biolojik mekanizmasýný izah eden doyurucu açýklamalar mevcut deðildir.
2. Folik asid suplementasyonunun nöral tüp defekti insidansýný azalttýðý gösterilmiþtir.
Folik asid konsepsiyondan önce alýnmaya baþlanmalý ve gebeliðin 12. haftasýna dek devam edilmelidir. Doz 0,4 mg/gün olmalýdýr. Daha önce NTDli bebek doðuran veya antiepileptik ilaç kullananlarda bu doz 5 mg/güne çýkarýlmalýdýr.
3. Gebelikte rubella enfeksiyonu fetusta multipl konjenital anomalilerle sonuçlanabilecek riskler taþýr. Ýnfertil kadýnlarda rubella hassasiyeti %2-12 arasýndadýr. Rubella aþýsý canlý atenue virüs aþýsýdýr. Yapýldýktan sonra bir ay gebelikten korunmalýdýr.
4. Servikal smear taramasý önerilmelidir Doç. Dr. Rafael LEVÝ
Ege Üni. Aile Planlamasý, Ýnfertilite Araþtýrma, Uygulama Merkezi
ÝMPLANTASYON
Ýmplantasyon adezyondan-invazyona kadar uzanan ve immun sistemi de ilgilendirecek þekilde anne ve embriyoya ait birçok faktörü içeren karmaþýk bir olaydýr. Ýnsanda embriyo ovulasyon sonrasý yaklaþýk 6. günde blastokist haline geldikten sonra implantasyon sürecine girer. Ýmplantasyon gerçekleþmeden önce endokrin, otokrin ve parakrin mesajlarla endometrium ve embriyo implantasyon için hazýrlanýr ve uygun ortam saðlanýr.
Örneðin, korpus luteum progesteron hormon aracýlýðýyla endometriuma gönderdiði mesajlarla uterusu gebeliðe hazýrlamaktadýr. Bir diðer farklý örnek ise ejakülatta bulunan VEGFin de endometriumu uyararak implantasyon sürecine katkýda bulunmasýdýr. Dolayýsýyla anneye ait dokularýn, gametlerin ve embriyonun bu son derece kritik olayýn gerçekleþmesi için iletiþimde bulunmalarý ve bu iletiþimin de çok düzenli bir þekilde yönetilmesi koþuldur.
Ýmplantasyon ovulasyon sonrasý 7-10 günlerde, yaklaþýk 48 saat civarýnda süren belirli bir zaman aralýðý içerisinde gerçekleþir. Bu dönem implantasyon penceresi olarak tanýmlanýr. Endometrium reseptivitesini belirleyen biyokimyasal veya morfolojik belirteçler vardýr. Bu belirteçlerin bir kýsmý endometrium iþlevinin belirlenmesinde klinik test olarak kullanýlmaktadýr. Endometrial Fonksiyon Testi (EFT®) olarak klinikte kullanýlan bu test ne yazýk ki özgün bir test deðildir. Morfolojik belirteç olarak ortaya konulan en somut delil ise endometriumda reseptif dönemde ortaya çýkan pinopod adý verilen kübik hücrelerdir. Bu hücreler olmaksýzýn implantasyon gerçekleþmez. Pinopodlarýn endometrium reseptivitesinin saptanmasýnda oosit baðýþý programlarýnda belirteç olarak kullanýlabilecekleri öne sürülmüþtür. Günümüzde, yumurta baðýþý programlarý haricinde uterus reseptivitesini öngörmemize yarayan ve bu þekilde implantasyon oranlarýnýn artýrýlmasýný saðlayabilecek herhangi bir yöntem yoktur. Progesteron desteði haricinde kullanýlan çeþitli ilaçlarýn implantasyon üzerindeki yararlýlýðý ise tartýþmalýdýr.
ÝMPLANTASYON FÝZYOLOJÝSÝNÝN ANLAÞILMASINA VE RESEPTÝVÝTENÝN ARTIÞINA YÖNELÝK YENÝ MOLEKÜLER VE KLÝNÝK ÇALIÞMALAR GELECEÐE IÞIK TUTMAKTADIR.
Ýmplantasyon basamaklarýnýn anlaþýlmasý ve olasý patolojik durumlarýn açýklanmasý gelecekte infertilite tedavisinde ve erken gebelik kayýplarýnýn engellenmesinde sýnýrsýz olanaklar tanýyacaktýr.
Prof. Dr. Erkut ATTAR
Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi Kadýn Hastalýklarý ve Doðum Anabilim Dalý
EMBRYO TRANSFER TECHNIQUE AN EVIDENCE-BASED APPROACH
Despite numerous developments in the field of assisted reproduction, the implantation rate remains low. It has been estimated that 85% of the embryos replaced during in-vitro fertilization (IVF) or intracytoplasmic sperm injection (ICSI) fail to implant 1. The exact cause of this low implantation rate is unknown but may reside in the technique of embryo transfer (ET), in the efficiency of endometrial receptivity or in the ability of the embryo to invade the endometrium properly.
Various refinements of the technique of ET have been suggested in order to improve the pregnancy and implantation rates. However, many of these suggestions were based on retrospective and/or observational studies. The aim of this work was to evaluate the various factors affecting embryo transfer taking an evidence-based approach.
Randomized controlled trials and meta-analyses revealed that only three procedures can improve implantation rates: performing a trial (dummy) ET before the actual procedure2, performing the ET under ultrasound guidance3, and depositing the embryos 2 cm below the uterine fundus4. Randomized controlled trials have also suggested that flushing the cervical canal with culture medium5, leaving the catheter for 30 seconds6 and bed rest after ET, are of no value7, but more powerful studies need to be conducted. The value of routine administration of antibiotics after ET8 or of using a fibrin sealant9 has not yet been determined and no specific catheter has so far established its superiority over its competitors.10
References:
1. Edwards RG. Clinical approaches to increasing uterine receptivity during human implantation. Hum Reprod 10 (Suppl 2):60-66, 1995.
2. Mansour R, Aboulghar M, Serour G. Dummy embryo transfer: a technique that minimizes the problems of embryo transfer and improves the pregnancy rate in human in vitro fertilization. Fertil Steril 54:678-681, 1990.
3. Sallam HN, Sadek SS. Ultrasound-guided embryo transfer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 80:1042-1046, 2003.
4. Coroleu B, Barri PN, Carreras O, Martinez F, Parriego M, Hereter L, Parera N, Veiga A, Balasch J. The influence of the depth of embryo replacement into the uterine cavity on implantation rates after IVF: a controlled, ultrasound-guided study. Hum Reprod 17:341-346, 2002.
5. Sallam HN, Farrag F, Ezzeldin A, Agameya A, Sallam AN. The importance of flushing the cervical canal with culture medium prior to embryo transfer. Fertil Steril 3 (Suppl 1): 64-65, 2000.
6. Martinez F, Coroleu B, Parriego M et al. Ultrasound-guided embryo transfer: immediate withdrawal of the catheter versus a 30-second wait. Hum Reprod 16:871-874, 2001.
7.Botta G, Grudzinskas G. Is a prolonged bed rest following embryo transfer useful? Hum Reprod 12:2489-2492, 1997.
8. Egbase PE, Udo EE, Al-Sharhan M, Grudzinskas JG. Prophylactic antibiotics and endocervical microbial inoculation of the endometrium at embryo transfer. Lancet 354(9179):651-652, 1999.
9. Ben-Rafael Z, Ashkenazi J, Shelef M et al. The use of fibrin sealant in in vitro fertilization and embryo transfer. Int J Fertil Menopausal Stud 40:303-306, 1995
10. Embryo transfer: factors involved in optimizing the success. 17: 289-298, 2005.
Hassan N. SALLAM, MD, FRCOG, PhD (London)
Professor in Obstetrics and Gynaecology, The University of Alexandria
Director of the Suzanne Mubarak Regional Center for Womens health and Development, Alexandria, Egypt
