Laboratory BiR

ARA$TIRMALAR (Research Reports)

BiR HiPERAMMONEMi V AKASININ LABORATUV AR iNCELENMESi*

Laboratory investigation of a case with hyperammonemia

M Ferit G0RSU^1, Saadet AKARSU^2, Fikret KARATA$³

Ozet:

A mar: Elaztg 'da 7 ayllk bir siire ile pediatri polikliniklerine ba~vuran ve hiperammonemi tanlSI alan hastalarda hiperammoneminin metabolik nedenini

ara~/rrmak ama9lanm1~11r.

Gerer ve yontem: Hiperammonemi tespit edilen bir has/ada serum protein, amonyak, iire, ornilin, sitriilin , orotik asit ve ornitin transkarbamoilaz ile erilrosit arginaz ve idrar amonyak. iire, orotik asit diizeyleri

ol9iilmii~tiir.

Bulgular: Serum sonu9larr normallere gore ktyaslandtgmda, amonyak degerlerinde 2. 7 kat , sitriilin degerlerinde 5.5 kat ve protein diizeylerinde 1.8 kat arll~

, iire ve ornitin diizeylerinde ise dii~ii~ tespit edilmi~tir.

Eritrosit arginaz aktivitesi % 20 dolaylarznda dii~iik iken ornitin transkarbamoilaz aktivitesi serumda bulunamam1~t1r. idrar diizeyleri serum degerlerine paralel sonu9lar gostermektedir.

Sonu9: Elde edilen bu som19lar literatiir degerleriyle

kar~t!a~tmldrgmda bu hiperammonemi vakasznm bir iire dongiisii enzimi olan arginino siiksinat sentetaz yetersizligi olabilecegi kamsma varrlmr~lrr.

Anahtar Kelimeler: Enzim , Ore

Amino asitlerin katabolizmalan sonucu ortaya fi:tkan serbest amonyak merkezi sinir sistemi (MSS) dokusu iyin son derece zararh olup, tire dongilsO enzim dtizeylerinde azalmayla karakterize defektler ortaya fi:Ikar(l-3). Ore dongUsO defektli fi:Ocuklar agtr

*XV. Gevher Nesibe Ttp Giinleri, 27-30 May1s /997, Kayseri Firat Oniversilesi, Trp Fakii/tesi ELAZIG

Biyokimya. Doq.Dr-'.Pediatri. Y.Doq.Dr.²•

Firat Oniversitesi Fen Edebiyat Fakiiltesi ELAZIG Kimya. Y.Doq. Dr. J

Geli~ tarihi: 28 MayiS 1997

Summary:

Purpose: The authors aimed at determing the metabolic effects of hyperammonemia in patients referred to the pediatric outpatients department and diagnosed as having hyperammonemia during a period of7 months in Elaz1g.

Material and methods: fn a patient with hyperammonemia, serum levels of protein, ammonia, urea, ornithine, citrulline, orotic acid, ornithine carbamoyltransferase and urinary levels of erythroyte arginase, ammonia, urea, orotic acid of a hyperammonemic patient was measured.

Results: The levels of ammonia, citrulline and protein, compared with normal levels increased 2. 7, 5.5 and 1.8 times, respectively. However, the levels of urea and ornithine decreased. Arginase activity in erythrocytes reduced by approximately 20 % . No ornithine carbamoyltransferase activity in serum was determined.

The levels of the parameters determined in serum were parallel to those in the urine.

Conclusion: When our results are compared with those in the literature, the deficiency in the present case may be due to inadequate levels of arginino succinate synthetase which is an urea cycle enzyme.

Key Words: Enzyme, Urea

hiperammonemi nedenleri ile spastik problemler, konvulsiyon ve agtr mental gerilik tablolan gosterirler(2,4). Ataksi, koordinasyon bozukluklart,

~Yift gorme, motor bozukluklar, letarji, aggresivite, oriyantasyon bozuklugu ve depresyon gibi norolojik ve psi~ik belirti gosteren hastalarda tekrarlayan

ft~kmr tarzda kusmalar stkltkla gorU!Or(5).

Sonuylann fi:Ok degi~ken olmasma ragmen tedavide protein ktsttlamasmm uygun olacagt ileri sUrUIOr.

Oiyet tedavisinde esansiyel amino asitlerin alfa keto analoglan daha etkili gorOlmektedir. ~OnkU bu asitlerin ytktmtnda Ore ve amonyak yaptmt daha

Erciyes Trp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20(4) 277-282, /998 277

Elazzg 'da bir hiperammonemi vakaszmn laboratuvar incelenmesi

azalmaktadtr. Amino asitlerin anabolik ihtiyact da alfa keto asitlerin diger analoglara transaminasyonlan mlimklin oldugu is;in boylece

kar~tlanmaktadtr(6). Amonyak diizeyinin

dti~iirtilmesinde diger bir yontem sodyum benzoat (250 mg/kg/glin) verilmesidir. Sodyum benzoat, hippurik asit olu~turmak tizere endojen glisin ile

birle~erek amonyagm detoksifikasyonu ve atihmmda etkin rol oynar. Hippurik asit bobrekler yoluyla htzla dt~an attltr. Fenil asetat (250 mg/kg/giin) ta , fenilasetilglutamini olu~turmak lizere glutamin ile

birle~erek htzla , bobrekten attlan bir bile~iktir.

Arginin verilmesiyle de (300-700 mg/kg/glin) lire donglislinlin bir ara metaboliti olu~arak amonyak atthmt arttmhr. Katobolik durumu dlizeltmek is;in yeterli kalori ve ozellikle esansiyel amino asitleri is;eren az miktarda protein (0.25-0.5 g/kg/glin) intravenoz olarak veya nazogastrik tlip yoluyla verilmektedir( 5, 6).

Amonyagm karacigerde lireye donli~limli Krebs- Henseleit dongiisti ile gers;ekle~ir ($ekil 1 ). Bu dongii 5 enzim tarafmdan saglanmakta olu~an non toksik lire idrar ve ter ile dt~an attlmaktadtr.

Dongtintin ilk enzimi karbamoil fosfat sentetaz (CPS) yetmezligi otozomal resesif ges;i~lidir. Enzim normalde karaciger ve barsakta bulunur. Erken aylarda ozellikle proteinli beslenmeden sonra

agtrla~an hastalarda yiikselen kan amonyak seviyesi, protein kesildikten sonra normalle~ir. Norolojik bulgular geriler fakat glisinemi , notropeni ve asidoz

~ekillenir; sonus; oltimdtir(7).

Ornitin karbamoiltransferaz eksikligi (OTC) X'e bagh dominant ges;er. Erkek bebekler yenidogan doneminde oltirken, ktzlarda hastahk hafif seyirlidir.

Bu lire siklus bozukluklannm en stk tipidir. CPS ve OTC yetersizliginde aminoasitlerin kan dlizeyleri ve idrarla atthmlan normaldir. OTC yetersizliginde idrarda orotik asit atdtmt ytiksektir. Tam karaciger biyopsisi ile ahnan orneklerde OTC enzim aktivitesinin dli~tik bulunmast ile konulur (8).

Argininostiksinat sentetaz (AS) eksikliginde sitrullinin argininostiksinik aside donti~memesine

baglt bulgular geli~ir. Otozomal resesif ges;i~lidir.

Kesin tam karaciger dokusunda ve fibroblast kliltiirlerinde enzim aktivitesi ols;tilmesi ile konulur.

Zeka geriligi stkca gorliltir, amonyak ve sitrtilin

artt~t ve idrar orotat ytikselmesi gorlillir. Sitrlilin' in beyne toksik etkisi vardtr. Dli~tik protein diyeti ile hafif olgularda hasta ya~ammt slirdlirebilir(9).

Argininosliksinik asidemili hastalarda sas; kmlmast (trichorhexis nodosa) ve asidoz vardtr. Arginine stiksinaz defekti, otozomal resesif ges;er, eritrositlerde gosterilebilir. Ore dtizeyi kan ve idrarda normaldir. Hastaltgm iki formu vardtr:

1) Erken Form: Geli~me geriligi, kusma ilk aylarda goriillir .

2) Ger; Form: Geli~me geriligi, konvulsiyon, ataksi 1 ya~mdan sonra gorlillir. Bu vakalarda arahklt

geli~en kusmalar , konvlilsiyonlar , mikrosefali ve zeka geriligi vardtT(!O).

Argininostiksinat liyaz (AL) yetersizligi tire siklus bozukluklannm ikinci en stk tipidir. Bozukluk otozomal resesif ges;i~lidir. Prevalans 70000 canh dogumda bir olarak verilmektedir. Argininostiksinik asit , arginin ve fumarik aside pars;alanmaytp idrarla attltr. Ba~hca laboratuvar bulgulan olarak hiperammonemi, plazma glutamin ve alanin dtizeylerinde artmamn yamnda arginine stiksinik as it diizeylerinde de belirgin artma saptantr . Bu hastalarda BOS da arginine stiksinik asit dtizeyi kana gore daha ytiksektir . idrarla attltm da artmt~ttr.

Karaciger, eritrosit ve fibroblastlarda enzim dtizeyinin saptanmast ile tam konur(3,6).

Arginaz enzim yetersizligi otozomal resesif

ges;i~lidir. Hiperammonemi, spastik diplegia, konvulsiyon ve agtr mental gerilikle beraber eritrositlerde arginaz aktivitesi eksikligi gosterirler.

Plazmada arginin ve idrarda orotik asit belirgin olarak artar. Tam, eritrositlerde arginaz aktivitesinde

dli~tikliik saptanmast ile konur. Dti~tik protein diyetinde hiperammonemi, idrardaki dibazik amino asit artt~t (lizin, sistin gibi) geriler, argininemi devam eder(ll).

Bu s;ah~madaki amactmtz, Elaztg iii Devlet Hastanesi Pediatri Klinigine ba~vuran 6.5 ayltk bir

278 Erciyes Tzp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20(4) 277-282, 1998

bebegin klinik ve laboratuvar bulgulan dogrultusunda bir hiperammonyemi vakast olarak degerlendirilmesi sonucunda, bu hiperammonemik vakanm Iaboratuvarlanmtzda astl metabolik nedenini ara~ttrmakttr. <;ah~malanmtza

laboratuvarlanmtzda devam edilecek ve Elaztg'da hiperammoneminin insidanst da ara~tmlacakttr.

MATERYAL VE METOD

V.O. (6.5 ayhk- 5.2 kg) isimli erkek hasta kusma, ishal ve ate~ nedenleriyle pediatri klinigine

ba~vurmu~tur. Hastanm anamnezinde daha onceden 1-2 kez/gtin olan ft~kmr tarzda kusmanm son bir hafta iyinde I 0-15 kez/gtin oldugu ogrenilmi~tir.

Hastamtzda anne stittine ilaveten protein iyeren ek gtdalarm verilmesinden 3-4 gtin sonra kusmalar artmaya ba~lmm~ttr. ishal ve ate~in son iki gUn iyinde daha hafif dtizeyde tabloya eklenmi~ oldugu belirtilmi~tir. Ozgeymi~inde ailenin 5. fi:Ocugu oldugu , normal gebelik stiresinde dogdugu, prenatal donemde birkafi: kez annenin analjezik kullandtgt, bebegin postnatal donemde stk enfeksiyon geyirdigi ogrenildi. Soygeymi~inde anne ve babanm saghkh ve 2. dereceden akraba olduklan, 2 ktz fi:Ocuklan saghkh olup, 2 erkek c;:ocuklannm ise I ayhk olmadan eksitus olduklan ogrenildi. Fizik muayenede cilt altt yag dokusu incelmi~ olup ikinci dereceden dehidratasyonu mevcut bulunmu~tur.

Belirgin geli~me geriligi ve mikrosefali tespit

edilmi~tir. Karaciger 3 em olarak palpe edilmi~tir.

Hastanm kan ve idrar orneklerindeki tire T.D.M.U

Giirsu, Akarsu, Karata~

(12), amonyak Barthelot (13), protein Lowry (14), ornitin Chinard (15), Sitri.ilin Sahaki(16) orotik asit Brom baglama (13) ve hemoglobin dtizeyleri Cyanohemoglobin( 13) yontemi ile olc;:tilmti~tiir.

Eritrositlerde arginaz aktivitesi spektrofotometrik T.D.M.U. (12) ve omitin transkarbamoilaz aktivitesi ise karbamoil fosfat ve L-ornitinden olu~an

sitrtilin'in 2.3 -btitadien 2-oksim ile verdigi rengin spektrofotometrik olarak olfi:tilmesi ile yaptlmt~tlr(l6).0nite 1 mg protein ba~ma 1 saatte L- argininden arginazla olu~an tire miktan olarak

almmt~ttr.

ONiTE = 11mol tire I mg protein x saat BULGULAR

Hiperammonemi genellikle merkezi sinir sistemine (MSS) ait klinik bulgularla kendini gosterir.

Hastamtzda kusma nedeninin ara~tmlmast ic;:in tam kan saytmt , periferik yayma, eritrosit sedimantasyon htzt, elektrolitler, idrar ile gaita mikroskobi ve ktiltilrti, batm ultrasonografisi yapthp patoloj ik b ir sonufi: elde edilememi~tir. Santral kokenli bir kusmayt elirnine etrnek tfi:m yekilen beyin tomografisi normal bulunmu~tur. Tekrarlayan gtinltik l 0-15 kez kusma ve sulu ishal nedeniyle kusma nedeni olarak nadir gortilen hiperarnmonemi sebepleri dti~ilnillerek serum amonyak dtizeyine

baktlmt~ttr. Amonyak normal dtizeye gore 2-3 kat daha ytikse~ tespit edilmi~ ve vakanm bir tire dongtisti enzim defekti olabilecegi varsaytlarak incelemeye devam edilmi~tir. Ozgtil aminoasitlerden Sitrullin dtizeyi baktldtgmda belirgin olarak ytiksek tespit edilmi~tir.

Tablo I. Normal ve hasta kanma ait laboratuvar bulgulan

Normal degerler

ORE (mg/ dl) 15- 35

AMONY A.K (mM /1) 35 - 50

PROTEiN (g I dl) 4.6- 7.4

ORNiTiN (mM) 15 - 143

SiTROLiN (mM) 12 - 25

OROTiK ASiT ()lgr/ml) 15 - 25

HEMOGLOBiN (%g) 13 - 16

ERiTROSiT ARGiNAZ (U) 70 - 110

Erciyes Tzp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20(4) 277-282, 1998

Hastaya ait degerler 10

94.5 10.6 15.3 185

48 10.5 60

279

Elaztg 'da bir hiperammonemi vakasmm laboratuvar incelenmesi

Tablo II. Normal ve hasta idrarma ait laboratuvar bulgulan

ORE

AMONY AK (mg /24 saat) PROTEiN (mg I 24 saat) ORNiTiN (mM /24 saat) SiTROLiN (mM /24 saat) OROTiK AS iT (mM /24 saat)

Normal degerler 25- 45 500-1200

50-80

I-44 8-106 0-14.6

Tablo Ill. Ore dongiisli bozukluklarmda literatlir degerleri

Hastaya ait degerler 27 2480

Eser 5.9 150 25

Kan plazmas1 idrar

Amonyak Glutamin Amino asitler

Karbamojl fosfat sentez yetmezligi

n n

n n

n n nn

Argininosuksinat liyaz yetmezligi

n n n

Arginaz yetmezligi

n

t:O.•Wi,'

n

JfH,

U•<~-' f~•O

n

7MlJ Art• /'~~~.~~~I,Ul toll, ~ , U,O f

1^H'1,'

St.:llfE.l.\L \ ~J) -~ ^HU1

ll:,..._.,o~~ 0) (IIWI,-;o.---;;~ (:",~t~ll

'f'""n·•'; '·' i.:u: ~.{••·

:•MuO\l)l'•l', 1'11, (II,

u-~·t<tt,· u-L~~''•'

"·" t.,.f.~o~c:;: ^. .-~~.:.::.;;:;"',""" ' ^{, ...} cv r o~;·:·.:c·o·

0 --- ---. - · -

:{.)lt) .. IIY•~ tw,t.:ot I'~ .,.. ,.;'\Jird:.o :..u~ :u•

\ ~·· t',,,,: ::~;,

\ ', ,. ..: ... ,, c.., .. .

\;'lo ,II

\-' '• ~II, LV(..

(;til I~) ( .. II. l.ol~'d''•'•.,:l ~"'-''

!1-c',-NH,·'-..,. \oUoliii'I(J~lli('.JI,II':Io~IO~LIIIJ../, h-~ ·IHI, '

1~CJO ^... '>.·-._· ... _-__ ---- - : ; . . : / 1 (,.IJ(I

...

-- _'

\ fiA•I''t.. AMI-•M\.11' ...

C.: I~/

U.fl-(·11

l.u.

t.I•O lA.~,)II.tl

$ekil l. Krebs-Henseloit Ore dongtisU

Normal orotik asit

nn

n n nn n

n n n

Sitrtilin Orotik asit

Argininosuksinik asit Orotik asit

Arginino suksinik asit Arginin

Diabasik amino asitler

280 Erciyes Ttp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20(4) 277-282. 1998

TARTI1;iMA

Aminoasitlerin yikJmi sonucu serbest amonyak

olu~ur ve olu~an amonyak MSS i~in ~ok toksiktir.

Amonyak Krebs-Henseleit veya lire siklusu sonucu lireye ~evrilir. Ore sentezi i~in say1lan 5 enzimatik basamaktan herhangi birinde yetersizlik buna ait klinik ve laboratuvar bulgulannm ~1kmasma neden olur (5). Hastam1zm laboratuvar verileri 3. basamak yani arginino sliksinat sentetaz yetersizligine uymaktad1r.

Dogumda genellikle normal olan bebek, diyet ile protein almaya ba~land1ktan birka~ glin sonra besinleri almama, kusma, ta~ipne, letarji, dispne hali gosterir. Bulgular konvulziyon ve komaya ilerler.

Norolojik bulgular yanmda hepatomegali saptanabilir (4).

Karbamoil fosfat sentetaz ve/veya Ornitin transkarbamoilaz yetersizliklerinde hiperammonyemi ve buna bagh olarak plazma glutamin, aspartik asit ve alanin dtizeylerinde art1~

dt~mda plazma aminoasitlerinde anomali saptanmaz.

Ornitin transkarbamoilaz yetersizligi, Karbamoil fosfat sentetaz yetersizliginden idrarda orotik asidin belirgin art1~1 ile aylrt edilir. Arginino sliksinat sentetaz yetersizliginde plazmada sitrullin belirgin artar (5). Hastam1zdaki kan sitrullin dtizeyj normal degerlerinin 5-5.5 kat tizerinde olmas1 tanJmJZJ desteklemektedir. Arginino sliksinat liyaz yetersizliginde argininosiiksinik asit, arginaz yetersizliginde arginin dtizeylerinde belirgin artma saptantr (5).

Tablo I'de gortildtigti gibi kan amonyak dtizeyi normalin 2-3 katl tizerindedir. Bu hiperammonemik bir durum olup hastanm kan sitrtilin dtizeyi de normal degerlerin yakla~1k 5 misli lizerindedir.

Protein miktan 1.8 kat daha yliksek bulunmu~tur.

Eritrositlerde arginaz aktivitesi %20 dolaylannda

dti~tik iken kanda ornitin transkarbamoilaz enzim aktivitesi serumda bulunamamJ~tJr. Ornitin transkarbamoilaz intra mitokondrial bir enzim oldugundan , serum dtizeyi Sahaki metodunun da

ol~tim limitlerinin altmdadtr. Bu neden ile Ornitin

Cursu, Akarsu, Karala$

transkarbamoilaz ancak karacigerde ~alt~tlmast

halinde sonu~ almabilecek hale gelmektedir.

Literattirlerde Ornitin transkarbamoilazm serum dtizeyleri ile ilgili herhangi bir veriye bu ~alt~ma ba~langJcmdan itibaren rastlanmamt~ttr. Eritrosit arginaz aktiviteleri ise normal degerlere oranla % 20 lik bir dti~me gostermektedir. Bu dti~li~ istatiksel olarak anlamlt olmadJgt gibi bebeklerde ortalama degerlerin kayda deger tarzda degi~mesi bu dti~li~li

daha da onemsiz hale getirmektedir. Bir karaciger enzimi olan arginazm ~e~itli non hepatik doku ve canhlarda bulunmast ve bunlardaki diizeyleri henliz cevab1 tam olarak bulunamamt~ konular arasmdadtr.

Ore ve ornitin dtizeylerinde ise %I 0 dolaylannda

dti~li~ bu metabolitleri sentezleyen enzimlerden birinin defekt olmast savmt daha da destekler nitel iktedir.

Tablo II'de gortildtigli gibi idrarda yilksek diizeyde amonyak ve orotik asit bulunmaktad1r. Aynca onemli miktarda sitrtilin'in varhgt ve artt~t da gorillmti~ttir. Ore ve ornitin miktannm normal sm1rlarda oldugu ve eser miktarda protein mevcudiyeti tespit edilmi~tir. Tablo II bu hiperarnmonemik defekt ile ilgili savtmtzt daha da desteklemektedir.

Tablo I ve II ile Tablo Ill'tin kar~tla~tmlmast

neticesinde V .O.'nlin bir tire donglisti defekti olan argininostiksinat sentetaz yetmezligi oldugu

anla~Ilmaktadtr. Bu hastaltkta kanda ve idrarda amonyak ve sitrlilin'in artt~t ve idrar orotik asit ylikselmesinin gortilmesi karakteristik 6zelliklerdendir (9). Hastanm gene! durumu biraz

iyile~tikten sonra, yeterli kalori i~eren IYI hidrasyonlu dti~lik protein diyeti onerilerek daha ileri bir hastaneye tetkit ve tedavi amaciyla sevk

edilmi~tir. Hastanm ileri bir merkeze gotlirtilme silreci aile tarafmdan uzattlmca hastanm yolda eksitus oldugu ogrenilmi~tir. Post mortem olarak hasta ile temas olmadJgmdan karaciger biyopsi 6rnekleri altnamamJ~tJr.

Ore siklus enzimlerinin genetik yetersizligi d1~mda bazt dogumsal aminoasit metabolizma bozukluklan da (izovalerik asidemi, Metilmalonik asidemi,

Erciyes T!p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 20(4) 277-282, 1998 281

Bir hiperammonemi vakaszmn /aboratuvar incelenmesi

Propionik asidemi gibi) yi.iksek plazma amonyak dtizeyi yapabilir (5). Bizim hastamtzda plazma ozgtil aminoasitlerinden Sitrullinde belirgin artt~ dt~mda

bir ikincisi saptanmamt~ttr. Bu da AS yetersizliginin yani Sitrullinemi'nin kantttdtr.

Bu ttir bir defekte Elaztg'da yapttgtmtz 7 ayhk bir

9ah~mada ba~ka bir vakada daha raslanmamt~ttr.

Literattir bilgisi olarak 30.000 canh dogumda bir rastlanmast da bunu desteklemektedir (3).

Hiperammonemi ~tipheli hastalardan sadece biri boyle bir sonuy gostermesi ve prevalans1 boylesine

dti~tik bir vakamn ilk kez taraftmtzdan saptanmast

ara~ttrmamtzt daha orjinal hale getirmektedir.

Pediatri kliniklerine ba~vuran hastalarda 9alt~ma

takibimiz devam etmektedir.

KAYNAKLAR

f. Mathews CK , Van Holde KE. Biochemistry.

Metabolism of Nitrogenous Compounds:

Principles of Biosynthesis, Utilization, Turnover and Excretion (2 nd ed) . The Ben} Pub Camp.

1990, pp 670-702. .

2. Barnett, R.N. R. Lab Medica . De Silva V.

Mrcpath MB(eds). The Diagnosis of Urea Cycle Disorders. Pub Lab Medica. lnt Vol X No : 3, 1993, pp 13-23.

3. Yal9mdag S. C::ocukta Metabolizma Hastahklan. istanbul Oniversitesi Cerrahpa~·a

Ttp Fakultesi Yaymlan 1983, ss 87-93.

4. Brusilow S. Treatment of episodic hyperammonemia in children with inborn errors of urea synthesis. N Eng J Med 1984; 310:

1630-1634.

5. Syndrerman SE. Clinical aspects of disorders of urea cycle. Pediatrics 68,1981, pp 284-289.

6. Christensen, E.Dietary and hormonal regulation of urea cycle enzymes in rat liver . Enzyme 1981: 26; 113-121.

7. Sewell AC. Neurological deterioration in patients with urea cycle disorders under valproate therapy -a cause for concern . Eur J Pediatr 1985;154 :593-594.

8. Felig DM. Hyperammonemic coma and parenteral nutrition in a woman with heterozygous ornithine transcarbamoylase deficiency. Gastroenterology 1995 ; 109: 282- 284.

9. Beaudet AL. The human argininosuccinate synthetase locus and citrullinemia . Adv Hum Genet 1986;15:161-169.

10. Igarashi M. Anesthetic Management for a patient with citrullinemia and liver cirrhosis.

Masui 1995;44 :96-99.

11. Terheggen, H.G. Familial Hyperargininemia. J Genet Hum 1972;21: 69-84.

12. Geyer JW, Dabich D. Rapid method for determination of arginase activity in tissue homogenates . Analy Biochem 1986;39:412- 417.

13. Bauer MD. Clinical Laboratory Methods. The CV Mosby, StLouis 1974, pp 472-487.

14. Lowry OH. Protein measurements with thefolin fenol reagen1. J Bioi Chem. 1951; 193: 265.

15. Bergmayer HU. Methods of Enzymatic Analysis. Ed~: Bergmayer J, Grab/ M. Enzymes 2: Esterases , Glycosidases , Lyases, Ligases.

Verlag Chemie, Weinheim 1984, pp 284-294.

I 6. Sahaki T. Effect of ornithine concentration on citrulline synthesis in mouse liver mitochondria.

Biochem Med and Met Bioi. 1990 ;43 :193- 200.

17. Fenickel GM. Clinical Pediatric Neurology : A Signs and Symptoms Approach. Third ed , WB Saunders Philadelphia 1987, pp 10-11.

18. Saunders WB. Nelson Textbook of Pediatrics.

Fourteenth Ed. W B Saunders, Philadelphia 1992, pp 1801-1802.

19. Kii(:iikodiik $. Yenidogan ve Hastalzklan.

Ferya/ Matbaast, Ankara 1994, ss 510-514.

282 Erciyes Tzp Dergtsi (Erciyes Medical Journal) 20(4) 277-282, /998